HU205010B - Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity Download PDF

Info

Publication number
HU205010B
HU205010B HU884518A HU451888A HU205010B HU 205010 B HU205010 B HU 205010B HU 884518 A HU884518 A HU 884518A HU 451888 A HU451888 A HU 451888A HU 205010 B HU205010 B HU 205010B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
component
water
monoester
september
priority
Prior art date
Application number
HU884518A
Other languages
Hungarian (hu)
Other versions
HUT49494A (en
Inventor
Lorenz Hahn
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HUT49494A publication Critical patent/HUT49494A/en
Publication of HU205010B publication Critical patent/HU205010B/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Description

A találmány tárgya eljárás legfeljebb 1%-ban oldódó, gyógyászati hatású vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, előnyösen szilárd vagy folyékony oldat alakjában. Közelebbről a készítmény aktív komponensében a gyógyászati hatású vegyület mellett 6-18 szénatomos zsírsavaknak valamilyen poliollal, előnyösen valamilyen szachariddal alkotott, vízben oldódó monoészterét alkalmazzuk, amely szolubilizálőszerként használható gyógyászati hatású anyagok intravénás oldatainak az előállítására vizes közegekben vagy vízzel elegyedő oldószerekben, például polietilénglikolban, etanolban, glicerinben vagy 1,2-propiIénglikolban.The present invention relates to a process for the preparation of pharmaceutical compositions containing up to 1% soluble pharmaceutical active compound, preferably in the form of a solid or liquid solution. In particular, the active ingredient of the composition comprises, in addition to the pharmaceutically active compound, a water soluble monoester of C 6 -C 18 fatty acids with a polyol, preferably a saccharide, which can be used as a solubilizer for preparing intravenous solutions of pharmaceutically active glycerol or 1,2-propylene glycol.

„Vízben oldható” megjelölésen az alábbiakban azt értjük, hogy egy anyag vízben, szobahőmérsékleten legalább 3,3% koncentrációban oldódik. Az alábbiakban definiált, vízben oldható monoészterek legalább 1 g-ja szobahőmérsékleten 30 ml vízben oldódik.By "water soluble" is meant below that a substance is soluble in water at room temperature at a concentration of at least 3.3%. At least 1 g of the water-soluble monoesters defined below are soluble in 30 ml of water at room temperature.

„Vizes közegen” az alábbiakban olyan rendszereket értünk, amelyek teljesen vagy túlnyomó részben vizet tartalmazó folyadékfázisból állnak; továbbá olyan rendszereket értünk, amelyek folyadékfázisa ezenkívül az alábbiakban felsorolt, vízzel elegyedő oldószereket tartalmaz, vagy ezekből az oldószerekből áll. Előnyösen olyan vizes közegeket alkalmazunk, amelyek folyadékfázisa legalább 75 tömeg%, előnyösen legalább 90 tömeg%, legelőnyösebben 95 tömeg% vizet tartalmaz.By "aqueous medium" is meant below systems that consist wholly or predominantly of a liquid phase containing water; and systems comprising the liquid phase further comprising or consisting of water-miscible solvents as listed below. Aqueous media containing at least 75% by weight of water, preferably at least 90% by weight, most preferably 95% by weight of water are preferably used.

A találmány különösen olyan gyógyászati készítmények aktív komponensének előállítására vonatkozik, amelyek egyik komponense egy fentebb említett monoészter, másik komponense egy vízben lényegében oldhatatlan, győgyászatilag hatásos polipeptid, különösen valamilyen ciklopeptid, előnyösen valamilyen ciklosporin.In particular, the present invention relates to the preparation of an active component of a pharmaceutical composition, one component of which is a monoester mentioned above and the other component is a water insoluble, pharmaceutically active polypeptide, in particular a cyclopeptide, preferably a cyclosporin.

A „vízben lényegében oldhatatlan” megjelölésen azt értjük, hogy egy anyag oldékonysága szobahőmérsékleten vízben legfeljebb 1%. Az alábbiakban definiált, vízben oldható polipeptidek 1 g mennyiségének feloldásához szobahőmérsékleten legalább 100 ml víz szükséges. Afenti megjelölést előnyösen olyan anyagokkal, például polipeptidekkel kapcsolatban használjuk, amelyek oldhatósága vízben legfeljebb 0,1%, túlnyomó részben legfeljebb 0,01%, például szobahőmérsékleten legfeljebb körülbelül 0,004%.By "substantially water-insoluble" is meant that a substance has a solubility in water at room temperature of not more than 1%. At least 100 ml of water are required to dissolve 1 g of the water-soluble polypeptides defined below at room temperature. The term above is preferably used for substances such as polypeptides having a solubility in water of up to 0.1%, predominantly up to 0.01%, for example up to about 0.004% at room temperature.

A fentebb említett monoészterek közismertek. Az 1 134878 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésből az is ismert, hogy vízben oldható raffinóz-monoészterek szolubilizálószerként alkalmazva arra is használhatók, hogy a 4-hidroxi-3-metoxi-fahéjsav triterpén-alkoholokkal alkotott észtereit orális adagolásra vagy befecskendezésre alkalmas készítményekben stabilizálják. Azonban - és ez lényeges szempont - nagy mennyiségű egyéb vivőanyagok (társas-szolubilizálőszerek) szükségesek a kielégítő stabilitású oldat biztonságos előállításához (lásd az idézett szabadalmi leírás 5. oldalán a 2-18. sorokat). Ebből az következik, hogy az alkalmazott hatóanyag esetében a szolubilizálőszerként használt monoészterek a szolubilizálás feladatát önmagukban nem látják el kielégítően. Úgy látszik továbbá, hogy a szacharóz-monoészterek szolubilizálószerekként a fenti hatóanyag esetében egyáltalán nem alkalmazhatók (lásd az idézett szabadalmi leírás 2. oldalán a 70-73. sorokat). A leírás szerint előállított termékek felhasználhatók például bőrbe történő befecskendezésre, de intravénás injekció céljára alkalmatlanok (lásd az idézett szabadalmi leírás 8. oldalán aThe monoesters mentioned above are well known. It is also known from British Patent Application 1 134878 that water soluble raffinose monoesters, when used as solubilizers, can also be used to stabilize 4-hydroxy-3-methoxycinnamic acid esters with triterpene alcohols in compositions suitable for oral administration or injection. However, and this is an important aspect, large amounts of other carriers (co-solubilizers) are required for the safe preparation of a solution with sufficient stability (see lines 2-18 on page 5 of the cited patent). It follows that the monoesters used as solubilizers for the active ingredient employed do not perform the task of solubilization alone. In addition, sucrose monoesters do not appear to be useful as solubilizers at all for the above active ingredient (see lines 70-73 on page 2 of the cited patent). The products of this disclosure may be used, for example, for injection into the skin, but are not suitable for intravenous injection (see page 8 of the cited

2. hasáb 3^4. sorait). Ehhez képest meglepő módon a jelen találmány szerinti folyékony készítmények intravénás befecskendezés céljra alkalmazhatók.Column 2 3 ^ 4. lines). Surprisingly, the liquid compositions of the present invention can be used for intravenous injection purposes.

A 2 126 588 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti például daganatnekrózis-faktort tartalmazó, befecskendezhető folyadékok stabilizálását, aminek útján a hatóanyag bomlása megakadályozható. Ennek során sokféle, nemionos szolubilizálószert (észtereket és étereket) alkalmaznak. E leírás példáiban számos polí(oxí-etilén)-származékot közölnek, többek között a szorbitán-monopalmitátot és a szorbitán-oleátot is. A legtöbb szolubilizálószer önmagában vízben nem oldható, és ennek következtében intravénásán nem adagolható; különösen a leírásban ismertetett szorbitán-észterek vízben oldhatatlanok. Ennek következtében ismét társ-szolubilizálőszereket kell alkalmazni (lásd az idézett szabadalmi leírás 3. oldalán lévő 1622. sorokat). A jelen találmány szerint ilyen vivőanyagokra nincs szükség.British Patent No. 2,126,588 discloses, for example, the stabilization of injectable fluids containing tumor necrosis factor to prevent degradation of the active ingredient. A variety of nonionic solubilizers (esters and ethers) are used. Many polyoxyethylene derivatives are disclosed in the examples herein, including sorbitan monopalmitate and sorbitan oleate. Most solubilizers are insoluble in water and therefore cannot be administered intravenously; in particular the sorbitan esters described herein are insoluble in water. Consequently, co-solubilizing agents must be used again (see lines 1622 on page 3 of the cited patent). According to the present invention, such carriers are not required.

A fentebb idézett szabadalmi leírásban alkalmailag említik a szacharóz zsírsav-észtereit (a példákban ezeket nem írják le), konkrétan azonban csak a szacharózmonopalmitátot és -monosztearátot közlik (lásd a 4. oldalon a II. sort). E vegyületek sem elégítik ki azonban a vízoldhatóság lényeges követelményét. Az idézett szabadalmi leírásban nem javasolják vízben oldható monoészterek alkalmazását győgyászatilag hatásos polipeptidek vízoldhatóságának a javítására.The patent cited above mentions fatty acid esters of sucrose (not described in the examples), but specifically only sucrose monopalmitate and monostearate (see page 4, line II). However, these compounds also do not fulfill the essential requirement of water solubility. The use of water soluble monoesters to improve the water solubility of pharmaceutically active polypeptides is not suggested in the cited patent.

Az 1 601 613 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás nemionos szolubilizálószerek, többek között szachróz-monoészterek keverékeit általánosságban ismerteti (lásd a 2. oldalon az 53. sort), és konkrétan közli a szacharóz-monopalmitátot (2. oldal 53. sor); hatóanyagokként például fehérjéket és az inzulint közli (2. oldal 24. sor). Ezeket a szolubilizálószereket (amelyek közül a szacharóz-monopalmitát vízben nem oldódik) felhasználják olyan hatóanyagok felszívódásának a javítására, amelyek orális adagolás után kedvezőtlenül szívódnak fel. E leírás azonban nem tartalmaz kitanítást az észterek alkalmazására szolubilizálószerekként vizes oldatok előállítása céljából, mivel az alkalmazott hatóanyagok vízben önmagukban is viszonylag jól oldódnak (lásd az 1. oldal 17-21. és a 2. oldal 19-20. sorát). A kapott vizes keverékek nem oldatok (1. oldal 33-39. sor), hanem diszperziók (2. oldal 3. sor és 2. oldal 63. sortól 3. oldal 4. soráig), s ezért nem intravénás, hanem rektális alkalmazásra javasolják őket.United Kingdom Patent No. 1,601,613 discloses in general mixtures of nonionic solubilizers, including sucrose monoesters (see page 53, line 53), and specifically discloses sucrose monopalmitate (page 2, line 53); it provides proteins and insulin as active ingredients (page 2, line 24). These solubilizers (of which sucrose monopalmitate is insoluble in water) are used to improve the absorption of active substances which are poorly absorbed after oral administration. However, this disclosure does not teach the use of esters as solubilizing agents for the preparation of aqueous solutions, since the active ingredients used are relatively soluble in water per se (see lines 17-21 on page 1 and lines 19-20 on page 2). The resulting aqueous mixtures are not solutions (page 1, lines 33-39) but dispersions (page 2, line 3 and page 2, line 63 to page 3, line 4) and are therefore recommended for rectal rather than intravenous use. them.

A 86 280 435 számú japán szabadalmi bejelentés orális adagolás céljára szolgáló vizes ciklosporin-diszperziő előállítására vonatkozik. Az ennek során alkalmazott monoészterek legtöbbnyire vízben nem oldható szolubilizálószerek, például a szacharóz-monopalmi2Japanese Patent Application No. 86,280,435 relates to the preparation of an aqueous dispersion of cyclosporin for oral administration. The monoesters used in this process are mostly water-insoluble solubilizers such as sucrose monopalm2

HU 205 010 Β tát, szacharóz-monosztearát vagy szorbitánnak valamilyen zsírsavval alkotott észtere. Leírják szacharózmonooleát alkalmazását is; úgy találták, hogy ezzel az észterrel tiszta oldatot kapnak. A példák egyikében szacharóz zsírsavval alkotott monoészterének és ciklosporinnak a diszperzióját ultrahanggal kezelik, és így orálisan alkalmazható, folyékony készítményhez jutnak. Nem említik az így kapott diszperzió alkalmazását intravénás adagolás céljára. 0,35%-os vizes ciklosporin-diszperzió (3,5 mg/ml) előállításához 0,2% monoésztert alkalmaznak. A jelen szabadalmi bejelentés szerint 0,35 tömeg% ciklosporint tartalmazó vizes oldatok állíthatók elő vízben oldható szacharóz-monolaurát 2,3%-os oldatának az alkalmazásával.EN 205 010 Β, sucrose monostearate or an ester of sorbitan with a fatty acid. The use of sucrose monooleate is also described; it was found that a clear solution was obtained with this ester. In one of the examples, a dispersion of the monoester of sucrose with fatty acid and cyclosporin is sonicated to provide a liquid formulation for oral use. The use of the dispersion thus obtained for intravenous administration is not mentioned. 0.2% monoester is used to prepare 0.35% aqueous dispersion of cyclosporin (3.5 mg / ml). According to the present application, aqueous solutions containing 0.35% by weight of cyclosporin can be prepared using 2.3% solution of water-soluble sucrose monolaurate.

A találmány továbbá gyógyászati készítmények, különösen olyan gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik, amelyek szacharóz-monolaurátnak polipeptidekkel alkotott kombinációit tartalmazzák. Ezek a készítmények adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható, vízben lényegében oldható vivőanyagokat is tartalmazhatnak; ilyenek például egyes benzolszármazékok, például a 4-hidroxi-benzoesav-metil-észter.The invention also relates to the manufacture of pharmaceutical compositions, in particular pharmaceutical compositions comprising combinations of sucrose monolaurate with polypeptides. These compositions may also contain pharmaceutically acceptable, substantially water-soluble vehicles; such as some benzene derivatives such as methyl 4-hydroxybenzoic acid.

A találmány továbbá olyan szilárd oldatok előállítására is vonatkozik, amelyek gyógyászatílag hatásos, különösen vízben oldhatatlan gyógyászatílag hatásos hatóanyagokat a fentebb említett, vízben oldható monoészterekben oldva tartalmaznak.The present invention also relates to the preparation of solid solutions containing pharmaceutically active, in particular water insoluble, pharmaceutically active compounds dissolved in the above water soluble monoesters.

A gyógyászatílag hatásos, főként vízben oldhatatlan anyagok biológiai hasznosulása orális adagolás esetében gyakran csökken. Ennek az az oka, hogy a gyomor-bél rendszer vizes közegében nem kielégítő sebességgel oldódnak, és lényegileg oldatlan formában ürülnek ki a szervezetből.The bioavailability of pharmaceutically active, mainly water-insoluble, substances is often reduced by oral administration. This is because they dissolve at an unsatisfactory rate in the aqueous medium of the gastrointestinal tract and are excreted in a substantially insoluble form.

Nehéz feladat vízben oldható olyan vivőanyagokat találni, amelyek vizes közegekben a gyógyászatílag hatásos vegyületeket szolubilizálják, és így olyan oldatokat eredményeznek, amelyek bármilyen hígítás során stabilisak, csapadékot nem adnak, és gyógyászati szempontból elfogadhatók. Hosszú ideje folyik olyan galenikus formák kutatása, amelyek, gyógyszerészeti és orvosi szempontból egyaránt kielégítők, s amelyek főként vízben lényegében oldhatatlan polipeptideket különösen ciklopeptideket, például ciklosporinokat tartalmaznak. A kereskedelmi forgalomban lévő gyógyszerformákban alkalmazott vivőanyagok íze nem kellemes, és esetleg anafilaxiás sokk veszélyével járnak. Az etilén-oxid-egységeket tartalmazó nedvesítőszerek, vagy amin- vagy amidszerkezetű felületaktív szerek gyógyszerészeti vagy orvosi szempontból már nem fogadhatók el.It is a difficult task to find water-soluble carriers that solubilize pharmaceutically active compounds in aqueous media, resulting in solutions that are stable at any dilution, do not precipitate, and are pharmaceutically acceptable. Research on galenic forms, which are both pharmaceutically and medically satisfactory, and which contain essentially water-insoluble polypeptides, especially cyclopeptides such as cyclosporins, has long been under investigation. Excipients used in commercially available formulations have an unpleasant taste and may present a risk of anaphylactic shock. Wetting agents containing ethylene oxide units or surfactants having an amine or amide structure are no longer acceptable from a pharmaceutical or medical point of view.

Meglepő módon azt találtuk, hogy 6-18 szénatomos, telített vagy telítetlen zsírsavak poliolokkal, különösen szacharidokkal képzett, vízoldható - ebből a szempontból kifogásolhatatlan - észterei, különösen szacharidokkal képzett észterei rendkívül kedvező szolubilizálószerek különösen gyógyászatílag hatásos, vízben lényegileg oldhatatlan vegyületek számára. Megfigyeltük továbbá, hogy ezek a monoészterek a gyógyászatílag hatásos vegyületekkel szilárd oldatokat képeznek. E monoészterek kielégítő mennyiségben oldják az aktív vegyületet.. Víz vagy egyéb víztartalmú közeg hozzáadására micelláris szerkezetű vizes oldatokat kapunk, amelyek adagolása során az aktív vegyület biológiai hasznosulása könnyen végbemegy. Az aktív vegyület a kolloidális oldatban teljesen szolubilizált formában van jelen.Surprisingly, it has been found that the water-soluble esters of polyunsaturated, particularly saccharides, saturated or unsaturated fatty acids of 6 to 18 carbon atoms, in particular saccharides, are extremely beneficial solubilizers, especially pharmaceutically active, essentially water insoluble compounds. Further, these monoesters have been observed to form solid solutions with pharmaceutically active compounds. These monoesters dissolve the active compound in sufficient amounts. Addition of water or other aqueous medium provides aqueous solutions of micellar structure which are readily bioavailable. The active compound is completely solubilized in the colloidal solution.

A fentiek alapján a talmány legfeljebb 1 %-ban oldódó, gyógyászati hatású vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik, előnyösen szilárd vagy folyékony oldat alakjában. A találmány értelmében úgy járunk el, hogyAccordingly, the invention also relates to the preparation of pharmaceutical compositions containing up to 1% soluble pharmaceutical active compound, preferably in the form of a solid or liquid solution. According to the invention, the process is carried out by:

a) egy vízben szobahőmérsékleten legfeljebb 1%ban oldódó, gyógyászati hatású vegyületet („A” komponens) és egy 6-18 szénatomos, telített vagy telítetlen zsírsavnak valamilyen políollal alkotott, vízben oldható monoészterét („B”) komponens) illékony oldószerben oldjuk, és az oldószert elpárologtatjuk; vagy(a) dissolving a therapeutically effective compound (component A) in water up to 1% at room temperature and a water-soluble monoester (component B) of a C 6 -C 18 saturated or unsaturated fatty acid in a volatile solvent, and evaporating the solvent; obsession

b) a „B” komponenst olvasztással cseppfolyósítjuk, az így kapott olvadékban oldjuk az „A” komponenst, majd az így kapott oldatot hűtéssel szilárd állapotba hozzuk, és az így kapott- szilárd oldatot adott esetben vizes közegben vagy vízzel elegyedő oldószerben oldjuk, majd a kapott szilárd vagy folyékony oldatot a gyógyszerkészítésben szokásos szilárd és /vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.b) liquefying Component B, melting Component A in the resulting melt, cooling the resulting solution to a solid and optionally dissolving the resulting solid solution in an aqueous medium or a water miscible solvent and the resulting solid or liquid solution is formulated in a pharmaceutical composition by admixing with solid and / or liquid carriers conventional in pharmaceutical preparation.

A találmány révén különösen olyan szilárd oldatok előállítására nyílik mód, amelyek a vízben rosszul oldódó anyagokat, különösen a vízben lényegében oldhatatlan polipeptid-hatóanyagokat 6-18 szénatomos telített vagy telítetlen zsírsavak poliolokkal - különösen szacharidokkal - alkotott, vízben oldható monoésztereiben tartalmazzák. Ezekben az észterekben a zsírsavegység például hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet.In particular, the present invention provides solid solutions containing water-insoluble substances, in particular water-insoluble polypeptide active substances, in water-soluble monoesters of C 6 -C 18 saturated or unsaturated fatty acids with polyols, in particular saccharides. In these esters, for example, the fatty acid moiety may be substituted by a hydroxy group.

A találmány szerinti eljárással előállított (a továbbiakban: találmány szerinti) szilárd oldatokban hidrotróp anyagok vagy társ-szolubilizálószerek alkalmazása nem lényeges. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott szolubilizálószerek gyógyszerészeti vagy orvosi szempontból kifogásolható, etilén-oxid-, amin- vagy amidtípusu szerkezeti egységet nem tartalmaznak.The use of hydrotropic substances or co-solubilizers in the solid solutions of the present invention (hereinafter "the invention") is not essential. The solubilizing agents used in the process of the present invention do not contain any pharmaceutical or medical objectionable unit containing ethylene oxide, amine or amide type.

A találmány értelmében olyan szilárd oldatokat állítunk elő, amelyekben a gyógyászatílag hatásos, például lényegében vízben oldhatatlan hatóanyag - például valamilyen polipeptid, így ciklosporin (azaz az oldott vagy diszpergált fázis) - teljes egészében vagy legnagyobb részében molekuláris eloszlásban van jelen, vagy amelyben a vízben oldható zsírsav-észter (azaz az oldószer, tehát a folyamatos fázis) és a vízben oldhatatlan, gyógyászatílag hatásos vegyület teljes mértékben vagy legnagyobbrészt amorf állapotban van jelen, amint ez röntgensugárzással végzett elemzés útján igazolható. Előnyösen olyan szilárd oldatokat alkalmazunk, amelyek a fenti kritériumokat kielégítik.The present invention provides solid solutions in which all or most of the pharmaceutically active, e.g., substantially water-insoluble, active ingredient, such as a polypeptide such as cyclosporin (i.e., the dissolved or dispersed phase), is present in the water or is soluble in water. the fatty acid ester (i.e., the solvent, i.e. the continuous phase) and the water-insoluble, pharmaceutically active compound are wholly or predominantly amorphous, as confirmed by X-ray analysis. Solid solutions that meet the above criteria are preferably used.

A készítményekben vízoldható zsírsav-észterekként olyan észtereket alkalmazunk, amelyek önmagukban gyógyászati szempontból elfogadhatók. A találmány szerinti eljárásban előnyösen diszacharidok - például maltóz vagy különösen szacharóz, valamint triszacha3The water-soluble fatty acid esters used in the compositions are esters which are pharmaceutically acceptable per se. Disaccharides such as maltose or especially sucrose and trisac

HU 205 010 Β ridok, például raffinóz - észtereit alkalmazzuk. Előnyösen alkalmazhatók olyan szacharidok, amelyek glükóz, fruktóz és/vagy galaktóz szerkezeti egységet tartalmaznak.For example, esters of raffinose such as raffinose are used. Preferred are saccharides containing a glucose, fructose and / or galactose moiety.

A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan zsírsav-észtereket alkalmazunk, amelyek savkomponense kapronsav (6 szénatomos), kaprilsav (8 szénatomos), kaprinsav (10 szénatomos), laurinsav (12 szénatomos), mirisztinsav (14 szénatomos), palmitinsav (16 szénatomos), olajsav (18 szénatomos), ricinolsav (18 szénatomos) vagy 12-hidroxi-sztearinsav (18 szénatomos).Preferably, the fatty acid esters used in the process of the invention are the acid component of capric acid (C 6), caprylic acid (C 8), capric acid (C 10), lauric acid (C 12), myristic acid (C 14), palmitic acid (C 16), oleic acid. (C18), ricinoleic acid (C18), or 12-hydroxystearic acid (C18).

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott zsírsavészterekben a savkomponens lipofilitását (amelyet a szénlánc hosszúságával választhatunk meg) a poliol például a szacharid - hidrofilitását kiegyensúlyozza. Előnyösen olyan észtereket alkalmazunk, amelyek 614 szénatomos savkomponenst és diszacharidot, vagy 8-18 szénatomos savkomponenst is triszacharidot tartalmaznak.In the fatty acid esters used in the process of the invention, the lipophilicity of the acid component (which can be chosen by the length of the carbon chain) is balanced by, for example, the hydrophilicity of the saccharide. Preferably, esters containing a C 614 acid component and a disaccharide or a C 8-18 acid component a trisaccharide are used.

A zsírsav-észter hidrofil-lipofil-egyensúly értéke („HLB”-érték) legalább 10. Különösen alkalmasak e célra a szacharóz-monokaproát, a szacharóz-monolaurát, a szacharóz-monomirisztát, a szacharóz-monooleát és a szacharóz-monoricinoleát; a raffinóz-monokaproát, a raffinóz-monolaurát, raffinóz-monomirisztát, a raffinóz-monopalmitát és a raffinóz-monooleát. Legelőnyösebben alkalmazhatjuk a szacharőz-monolaurátot és a raffinőz-monolaurátot.The fatty acid ester has a hydrophilic lipophilic balance ("HLB" value) of at least 10. Particularly suitable for this purpose are sucrose monocaproate, sucrose monolaurate, sucrose monomyristate, sucrose monooleate and sucrose monoricinoleate; raffinose monocaproate, raffinose monolaurate, raffinose monomiristate, raffinose monopalmitate and raffinose monooleate. Most preferred are sucrose monolaurate and raffinose monolaurate.

A találmány szerinti eljárásban olyan zsírsav-észtereket alkalmazunk, amelyek monoészter-tartalma legalább 80 tömeg%, még előnyösebben legalább 90 tömeg%, ami annyit jelent, hogy az adott zsírsav-észter előnyösen 20 tömeg%-nál, még előnyösebben 10 tömeg%-nál kevesebb di- vagy poliésztert tartalmaz szennyezésként. Az észterek ismert módon állíthatók elő (például úgy, ahogyan ezt a Journal of the Society of Cosmetic Chemists 7, 249 [1956] irodalmi helyen ismertetik), és előnyösen oszlopkromatográfíával tisztíthatok a maximális monoésztertartalom elérése céljából.Fatty acid esters having a monoester content of at least 80% by weight, more preferably at least 90% by weight, are used in the process according to the invention, which means that said fatty acid ester is preferably at least 20% by weight, more preferably at least 10% by weight. contains less di- or polyester as impurities. The esters may be prepared in a known manner (for example, as described in Journal of the Society of Cosmetic Chemists 7, 249 (1956)) and preferably purified by column chromatography to achieve maximum monoester content.

A találmány szerinti szilárd oldatokban gyógyászatilag aktív vegyietekként vízben oldható, vagy előnyösen vízben lényegében oldhatatlan anyagokat, például proquazont (kémiailag l-izopropil-7-metil-fenil2(lH)-kinazoIinon, amelynek vízoldhatósága 0,1 g/100 ml-nél kisebb) vagy xantin-származékokat, például teofillint, triciklusos vegyületeket, például triciklusos, depresszió elleni aynyagokat, így ketotifent, továbbá azulénszármazékokat, például guajazulent, vagy szteroidokat, például prednizont alkalmazunk.The pharmaceutically active compounds in the solid solutions of the invention are water soluble or preferably substantially water insoluble, such as proquazone (chemically 1-isopropyl-7-methylphenyl2 (1H) -quinazolinone, having a water solubility of less than 0.1 g / 100 ml). or xanthine derivatives such as theophylline, tricyclic compounds such as tricyclic anti-depressant agents such as ketotifen, and azulene derivatives such as guaazulene, or steroids such as prednisone.

A találmány szerinti szilárd oldatokban vízoldható, gyógyászatilag hatásos vegyületeket is alkalmazunk, mivel ezeknek a vízben oldható monoészterekkel alkotott komibnációja ugyanolyan módon javítja biológiai hasznosulásukat, mint a vízben lényegében oldhatatlan hatóanyagok esetében.Water soluble, pharmaceutically active compounds are also used in the solid solutions of the present invention, since their combination with water soluble monoesters improves their bioavailability in the same way as for substantially water-insoluble active ingredients.

A találmány szerinti keverékekben, valamint a találmány szerinti szilárd oldatokban gyógyászatilag hatásos vegyietekként előnyösen polipeptideket, különösen olyan, vízben lényegében oldhatatlan polipeptideket alkalmazunk, amelyeknek molekulatömege 500-tól 10 000-ig, például 1500-ig terjed. A vegyieteknek e csoportjához tartoznak a ciklopeptidek, például a ciklosporinok, különösen a ciklosporin A, amelynek oldhatósága vízben 0,004 g/100 ml-nél kisebb.The pharmaceutically active compounds used in the mixtures according to the invention as well as in the solid solutions according to the invention are preferably polypeptides, in particular water-insoluble polypeptides having a molecular weight ranging from 500 to 10 000, for example 1500. This group of compounds includes cyclopeptides such as cyclosporins, especially cyclosporin A, which have a water solubility of less than 0.004 g / 100 ml.

A ciklosporinok szerkezetileg különböző, gyűrűs, poli-N-metilezett undekapeptidek, amelyek értékes gyógyászati, különösen immunszuppresszív, gyulladáscsökkentő és parazitaellenes - különösen protozák elleni - hatásokkal rendelkeznek. A ciklosporinok közül elsőként e vegyületcsoport „anyavegyületét”, a természetes eredetű (gombák metabolitjaként előforduló) ciklosporint izolálták (más néven ciklosporin A), amelynek előállítását és sajátságait ismerteti például a 4117 118 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A ciklosporin A felfedezése óta számos, természetben előforduló ciklosporint izoláltak és azonosítottak; valamint számos, nemtermészetes ciklosporint állítottak elő szintetikus vagy félszintetikus úton, vagy módosított tenyésztési módszerek alkalmazása útján. A ciklosporinok vegyületosztálya ezért igen fontos vegyületcsoport, és magában foglalja például a természetben előforduló (Thr2)-, (Val2)- és (Nva2)-ciklosporint (ezek ciklosporin C, D és G néven is ismertek), valamint különböző félszintetikus származékaikat, például dihidroszármazékaikat (ezeket közlik például a 4 408 985, 4210 581 és 4220 641 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírások), így a (dihidro-MeBmt1)(Val2)-ciklosporint (amely dihidrociklosporin D néven is ismert), valamint más, természetes és mesterségesen előállított cliklosporinokat, amelyeket például a 0 058 134 számú európai közrebocsátási iratban ismertetnek: így például a [(Dj-Sei^j-ciklosporint; a 2 115 936 számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban közlik például az [O-acetil-(D)-Ser8]-ciklosporint; a 868 101 122 alapszámű európai szabadalmi bejelentésben ismertetik például a [Val]2-[(D)-metil-tio-Ser]3- és a [dihidroMeBmt]' - [Val]2-[(D)-metil-tio-Ser]3 -ciklosporint.Cyclosporins are structurally different cyclic, poly-N-methylated undecapeptides with valuable therapeutic, in particular immunosuppressive, anti-inflammatory and anti-parasitic, particularly antiprotozoal, activities. First of all, the "parent compound" of this class of cyclosporins, cyclosporin of natural origin (occurring as a fungal metabolite) (also known as cyclosporin A), the preparation and properties of which are described, for example, in U.S. Patent 4,117,118. A number of naturally occurring cyclosporins have been isolated and identified since the discovery of cyclosporin A; and many non-natural cyclosporins have been produced by synthetic or semi-synthetic routes or by modified cultivation methods. The class of compounds of cyclosporins is therefore a very important class of compounds and includes, for example, naturally occurring (Thr 2 ), (Val 2 ) and (Nva 2 ) cyclosporin (also known as cyclosporin C, D and G) and their various semisynthetic derivatives such as their dihydro derivatives (such as those disclosed in U.S. Patent Nos. 4,408,985, 4,210,581, and 4,220,641), such as (dihydro-MeBmt 1 ) (Val 2 ) -cyclosporin (also known as dihydrocyclosporin D), and others. natural and artificially produced cliclosporins, such as those described in European Patent Application 0 058 134, such as [(Dj -SeiII] -cyclosporin; British Patent Application No. 2,115,936 discloses [O-acetyl- ( D) -Ser 8 ] -ciclosporin, European Patent Application 868 101 122 discloses, for example, [Val] 2 - [(D) -methylthio-Ser] 3 - and [dihydroMeBmt] '-. [Val] 2 - [(D) -methylthio-Ser] 3 -ciclosporin.

Összhangban a ciklosporinokra jelenleg elfogadott nómenklatúrával, ezeket az alábbiakban a ciklosporin A szerkezetére vonatkoztatva definiáljuk. Ez úgy történik, hogy először megjelöljük a molekulában azokat a csoportokat, amelyek különböznek a ciklosporin A csoportjaitól, és utána tesszük a „ciklosproin” megjelölést annak jelzésére, hogy a többi csoport azonos a ciklosporin A-ban jelenlevő csoportokkal. A ciklosporin A szerkezetét az (I) általános képlet ábrázolja, ahol A jelentése a (Π) általános képletű [N-metil-(4R)-4but-2E-en-l-il-4-metil-(L)-treonil]-csoport, amelyben x-y jelentése transz-CH=CH-csoport, amelyet MeBmt-csoport megjelöléssel rövidítünk; ésIn accordance with the currently accepted nomenclature for cyclosporins, these are defined below with reference to the structure of cyclosporin A. This is done by first marking the groups in the molecule that are different from those of cyclosporin A, and then denoting "cyclosporin" to indicate that the other groups are identical to those present in cyclosporin A. The structure of cyclosporin A is represented by formula (I), wherein A is [N-methyl- (4R) -4-but-2E-en-1-yl-4-methyl- (L) -threonyl] represented by the formula (Π). a group wherein xy is a trans-CH = CH group, abbreviated as MeBmt; and

B a-amino-vajsav-csoportot jelent, amelyet -aAbuval rövidítünk.B represents an α-aminobutyric acid group, abbreviated as -aAbu.

Ennek megfelelően a (Thr2)-ciklosporin (azaz a ciklosporin C) olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben A jelentése a fentiekben meghatározott, és B jelentése -Thr-csoport; és a (dihidro-MeBmt’)-(Val2)-ciklosporín (azaz a dihidrociklosporin D) olyan (I) általá4Accordingly, (Thr 2 ) -cyclosporin (i.e., cyclosporin C) is a compound of formula (I) wherein A is as defined above and B is -Thr; and (dihydro-MeBmt ') - (Val 2 ) -cyclosporin (i.e., dihydrocyclosporin D) by (I)

HU 205 010 Β nos képletű vegyület, amelyben A jelentése (II) képletű -dihidro-MeBmt-csoport, ahol -x-y jelentése -CH2CH2-csoport, és B -Val-csoportot jelent.GB 205,010 Β nos compound of formula wherein A is (II) -dihydro-MeBmt-group wherein -xy is -CH 2 CH 2 group, and B -Val group.

Mindeddig a vegyületcsoport „anyavegyülete, azaz a ciklosporin A keltette fel a legnagyobb figyelmet. A klinikai kutatások során a ciklosporin A-t elsősorban immunszuppresszív hatóanyagként vizsgálták, különösen szervátültetések során a szervátvevő egyének kezelésére, például szív-, tüdő-, kombinált szív-tüdő-, máj-, vese-, hasnyálmirigy-, csontvelő-, bőr- és szaruhártyaátültetések során, különösen allogén szervek átültetése után. E területen a ciklosporin A vegyülettel figyelemre méltó sikert értek el, s így e vegyület jelenleg kereskedelmi forgalomban van, és a klinikai gyakorlatban széleskörűen alkalmazzák.So far, the 'parent compound of the compound group, cyclosporin A, has attracted the most attention. In clinical trials, cyclosporin A has been investigated primarily as an immunosuppressive agent, especially in organ transplants for the treatment of organ transplant recipients such as heart, lung, combined heart-lung, liver, kidney, pancreas, bone marrow, skin and cornea. , especially after transplantation of allogeneic organs. Ciclosporin A has achieved remarkable success in this field and is currently commercially available and widely used in clinical practice.

Ezzel egyidejűleg behatóan vizsgálták állatmodelleken, in vitro, valamint klinikai kutatások során a ciklosporin A alkalmazását különböző autoimmun-betegségekben és gyulladásos megbetegedésekben, különösen olyan gyulladásos betegségekben, amelyek kórokai autoimmunfaktorral kapcsolatosak (amilyenek például az ízületi gyulladások, így a reumás ízületi gyulladás, valamint az idült, előrehaladott ízületi gyulladás és a torzulással járó ízületi gyulladás), valamint reumás megbetegedésekben; e kutatások eredményeit az irodalomban is közölték. A ciklosporin A alkamazását javasolták például különleges autoimmuinmegbetegedések kezelésére, amilyenek például: az autoimmun hematológiai megbetegedések (példádul a hemolitikus vérszegénység, az aplasztikus vérszegénység, a tiszta vörösvérsejtes vérszegénység és az idiopátiás trombocitopénia); a szisztémás lupus erythematosis, a többszörös porcgyulladás, a szarusodó bőrkeményedés, az aktív idült májgyulladás, a Wegener-granulomatózis, a bőrizomgyulladás, a súlyos izomgyengeség, pszoriázis, Steven-Johnson-tünetcsoport, idiopátiás zsírszéklet, az autoimmun gyuladásos bélbetegség (így például a fekélyes vastagbélgyulladás és a Crohn-féle betegség), az endokrin szembetegség, Graves-betegség, szarkoidózis, sclerosis multiplex, az elsődleges epecirrózis, az elsődleges fiatalkori cukorbetegség (I. típusú cukorbetegség), az uveitis (mind az elülső, mind a hátulsó), a kötőhártya-gyulladás (például a szaruhártya-kötőhártya gyulladás a száraz szaruhártya-kötőhártya gyulladás), és a szövetközi tüdőfibrózis, a pszoriázisos ízületi gyulladás és vesegyulladás (vese-tünetcsopporttal vagy anélkül, így az idiopátiás vese-tünetcsoport; vagy a minimális elváltozással járó vesemegbetegedések is).At the same time, cyclosporin A has been extensively studied in animal models, in vitro and in clinical trials, in various autoimmune diseases and inflammatory diseases, particularly in inflammatory diseases associated with autoimmune factor (such as arthritis, rheumatoid arthritis, , advanced arthritis and arthritis with distortion) and rheumatic diseases; the results of these studies have also been reported in the literature. For example, the use of cyclosporin A has been suggested for the treatment of specific autoimmune diseases such as: autoimmune haematological diseases (e.g., hemolytic anemia, aplastic anemia, pure red blood cell anemia, and idiopathic thrombocytopenia); systemic lupus erythematosis, multiple cartilage, dermatitis, active chronic liver inflammation, Wegener's granulomatosis, dermatitis, severe muscle weakness, psoriasis, Steven-Johnson syndrome, autoimmune colitis and Crohn's disease), endocrine eye disease, Graves disease, sarcoidosis, multiple sclerosis, primary epecirrhosis, primary juvenile diabetes (type 1 diabetes), uveitis (both anterior and posterior) conjunctivitis (e.g., corneal conjunctivitis; dry corneal conjunctivitis); ).

A ciklosporinok egy további kutatási területe volt a paraziták elleni hatásaik - különösen protozoa elleni hatásuk - vizsgálata, amellyel kapcsolatban javasolták például a malária, a kokcidiózis és a bélféreg-betegségek ciklosporinnal való kezelését.A further area of research for cyclosporins was to investigate their effects against parasites, particularly protozoa, for which treatment of malaria, coccidiosis, and helminth diseases with cyclosporin has been proposed.

Egyéb ciklosporinok is a ciklosporin A-val egyenértékű farmakológiai hatásokat mutatnak, és az irodalmi közlések szerint különböző alkalmazásaikat javasolják.Other ciclosporins also exhibit pharmacological effects equivalent to ciclosporin A and are suggested for various applications in the literature.

A ciklosporin A (amely a kereskedelmi forgalomban SandimmunR védjegyzett néven kapható) adagolása egyénenként és a kezelendő betegségtől, valamint a kezelés lefolyásától és a társterápiától függően változik. Az adagolást általában úgy ellenőrzik, hogy a vérszintet HPLC vagy RIA (túlnyomásos folyadékkromatográfia vagy radioimmun-mérés) segítségével meghatározzák, és egyénileg állítják be a kívánt szérumkoncentráció fenntartásához szükséges adagot. A kezelés kezdetén általában naponta 10 vagy 15-25 mg/kg mennyiségben adják, majd ezt napi 3/5-10 mg/kg mennyiségre csökkentik. Intravénás infúzió alkalmazása esetén a kezelést körülbelül napi 3-5 mg/kg mennyiséggel kezdik, majd ezt körülbelül 2-3 mg/kg mennyiségre csökkentik, a fenntartó terápia során (ha az infúzió indokolt, például átültetett szerv kilökődési veszélye esetén).The dosage of ciclosporin A (commercially available as Sandimmun R ) varies from individual to individual, depending on the disease being treated, the course of treatment and the combination therapy. Dosage is usually controlled by determining blood levels by HPLC or RIA (high pressure liquid chromatography or radioimmunoassay) and individually adjusting the dose required to maintain the desired serum concentration. It is usually given at the start of treatment in amounts of 10 or 15-25 mg / kg / day, then reduced to 3 / 5-10 mg / kg / day. When using an intravenous infusion, treatment is started at about 3-5 mg / kg / day and then reduced to about 2-3 mg / kg during maintenance therapy (if infusion is warranted, for example, when there is a risk of rejection of a transplanted organ).

A találmány szerinti szilárd oldatok előnyösen legalább 7 tömeg%, különösen legalább 10 tömeg% gyógyászatilag hatásos, lényegileg vízben oldhatatlan, gyógyászatiiag hatásos vegyületet tartalmaznak.The solid solutions of the invention preferably contain at least 7% by weight, in particular at least 10% by weight, of a pharmaceutically active, substantially water insoluble, pharmaceutically active compound.

A találmány szerinti, ciklosporint tartalmazó szilárd oldat előnyösen a ciklosporin és az észter együttes súlyára vonatkoztatva a ciklosporint mint hatóanyagot 30 tömeg%-ig terjedő mennyiségben tartalmazza. A legalacsonyabb koncentrációt a terápiára való tekintettel állapítjuk meg, ez azonban 1 tömeg%-nál kisebb nem lehet.The cyclosporin solid solution of the present invention preferably contains up to 30% by weight of cyclosporin as active ingredient based on the combined weight of cyclosporin and ester. The lowest concentration is determined with reference to the therapy, but should not be less than 1% by weight.

Előnyösen olyan szilárd oldatokat alkalmazunk, amelyek a ciklosporint szacharóz-monolaurátban vagy raffinóz-monolaurátban oldva tartalmazzák. Az előző tiszta monoészterrel készült szilárd oldatok a ciklosporint előnyösen 16 tömeg%-ig terjedő mennyiségben, az utóbbi monoészterrel készült szilárd oldatok a ciklosporint előnyösen 13,5 tömeg%-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák, mivel ezek a szilárd oldatok vízzel ciklosporin-csapadék képződése nélkül hígíthatók. Általában előnyös a lehető legmagasabb koncentrációk alkalmazása.Solid solutions containing cyclosporin dissolved in sucrose monolaurate or raffinose monolaurate are preferably used. Solid solutions with the former pure monoester preferably contain up to 16% by weight of cyclosporin, while solid solutions with the latter monoester preferably contain up to 13.5% by weight of cyclosporin since these solid solutions can be diluted with water without formation of a cyclosporin precipitate. . It is generally advantageous to use the highest possible concentrations.

A találmány szerinti szilárd oldatok alkalmazhatók önmagukban vagy gyógyászati készítmények alakjában. A találmány azokra a gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek a fentiekben leírt vagy definiált szilárd oldatot tartalmazzák.The solid solutions of the invention may be used alone or in the form of pharmaceutical compositions. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising a solid solution as described or defined above.

Ezek a gyógyászati készítmények olyan adagolási fonnák, amelyek közvetlen adagolásra alkalmasak, például orális adagolásra alkalmas adagolási egységek, így tabletták, kapszulák, amelyek a találmány szerinti szilárd oldatot tartalmazzák. Ezeket a készítményeket a szokásos módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy megfelelő módon előállítjuk aa szilárd oldatot; vagy a szilárd oldatot aprítjuk vagy őröljük, majd az így kapott részecskékből, például finom szemcsékből álló terméket adott esetben egyéb komponensekkel - például töltőanyagokkal, vivő- és hígítószerekkel - összekeverve tablettázzuk vagy kapszulákba töltjük.These pharmaceutical compositions are dosage forms suitable for direct administration, such as oral dosage units such as tablets, capsules, containing the solid solution of the invention. These compositions may be prepared in conventional manner, for example, by preparing the solid solution in an appropriate manner; or the solid solution is crushed or ground, and the product thus formed, such as fine particles, is optionally mixed with other components, such as fillers, carriers and diluents, or filled into capsules.

A találmány szerinti szilárd oldatokat egyéb szokásos szilárd adagolási formákká is átalakíthatjuk, például orális adagolási formákat, így pilulákat és granulátumokat állíthatunk elő; továbbá helyi adagolásra alkalmas gyógyszerformává, például krémekké, gélekké és kenőcsökké alakíthatjuk, amelyeket például a bőrre vagy a szembe adagolhatunk. Előállíthatunk továbbáThe solid solutions of the invention may also be converted into other common solid dosage forms, for example, oral dosage forms such as pills and granules; and for topical administration such as creams, gels and ointments which may be applied, for example, to the skin or the eyes. It can also be prepared

HU 205 010 Β rektálisan adagolható gyógyszerformát, például végbélkúpot is.Also, a rectal dosage form such as a suppository may be administered.

A hatóanyagként ciklosporint- például ciklosporin A-t tartalmazó orális adagolási egységek célszerűen 20-250, előnyösen 25-100, például körülbelül 50 mg ciklosporint tartalmaznak. A vízoldható zsírsav-észtert a ciklosporinhoz viszonyítva a készítményekben 10:0,5-10: 3,0 különösen 10:1,0-10: 2,0, például körülbelül 10:1,2-10:1,6 tömegarányban alkalmazzuk.Oral dosage units containing cyclosporin A, for example cyclosporin A, as active ingredient preferably contain from 20 to 250, preferably from 25 to 100, for example about 50 mg, of cyclosporin. The water-soluble fatty acid ester is used in the formulations in a weight ratio of 10: 0.5 to 10: 3.0, especially 10: 1.0 to 10: 2.0, for example about 10: 1.2 to 10: 1.6, relative to cyclosporin.

Ezekhez a gyógyászati készítményekhez tartoznak az olyan gyógyszerformák is, amelyeket adagolás előtt vizes közegben hígítanunk kell; ilyenek például a fentiekben meghatározott szilárd oldatokat tartalmazó vagy azokból álló infúziós koncentrátumok, amelyeket a megfelelő vizes infúzió előállítása céljából az intravénás adagolás előtt megfelelő közegben, például fiziológiás konyhasóoldatban kell feloldani; ezek közé tartoznak továbbá az ivólékészítmények, amelyeket fogyasztás előtt vizes közeggel kell hígítani. Ezek a készítmények az oldódás elősegítése céljából előnyösen szemcsézett - például finom részecskékből álló - szilárd oldatok. Amennyiben az ilyen készítmények hatóanyagként valamilyen ciklosporint tartalmaznak, akkor az alkalmazott észternek a ciklosporinhoz viszonyított aránya megfelel annak, amelyet a fentiekben az adagolási egységformákkal kapcsolatban leírtunk.These pharmaceutical compositions also include formulations which need to be diluted in an aqueous medium prior to administration; such as, for example, infusion concentrates containing or consisting of the solid solutions as defined above, which must be dissolved in a suitable medium, such as physiological saline, prior to intravenous administration to obtain a suitable aqueous infusion; they also include drinking preparations which must be diluted with an aqueous medium prior to consumption. These formulations are preferably particulate solid solutions, such as fines, to aid solubility. Where such formulations contain cyclosporin as the active ingredient, the ratio of ester to cyclosporin used will be as described above for the unit dosage forms.

Az ilyen típusú készítményeket célszerűen megfelelő tartóedénybe, például ampullába vagy fiolába töltjük.Formulations of this type are conveniently filled into suitable containers, such as ampoules or vials.

A találmány szerinti szilárd oldatok vizes közegekben könnyen oldódnak, s így olyan oldatokat kapunk, amelyek zavarosodás, illetve csapadékképződés nélkül a kívánt koncentráció eléréséig tovább hígíthatók. Magas koncentrációk esetében a viszkozitás növekedése figyelhető meg. További hígítás során tiszta, micelláris szerkezetű oldatok képződnek. Ezek az oldatok szintén újak, és előállításuk szintén a találmány tárgyát képezik.The solid solutions of the invention are readily soluble in aqueous media to provide solutions which can be further diluted to the desired concentration without turbidity or precipitation. At high concentrations, an increase in viscosity is observed. Further dilution results in clear micellar solutions. These solutions are also novel and are also the subject of the present invention.

Közelebbről a találmány révén lehetővé válik: oldatok előállítása vizes közegben, vagy vízzel elegyedő oldószerben a fentiekben leírt, illetve meghatározott szilárd oldatokból; valamint az oldatok előállítása lényegében vízben oldhatatlan, gyógyászatilag hatásos polipeptidekből és 6-18 szénatomos, telített vagy telítetlen zsírsavakból és poliolokból képzett, vízben oldható monoészterekből vizes közegben vagy vízzel elegyedő oldószerben.More particularly, the invention makes it possible to: prepare solutions in aqueous media or in water-miscible solvents from solid solutions as described above or defined; and preparing the solutions from water-soluble monoesters of water-insoluble, pharmaceutically active polypeptides and water-soluble monoesters of C 6 -C 18 saturated or unsaturated fatty acids and polyols in an aqueous medium or a water-miscible solvent.

Ha egy ilyen cseppfolyós oldatot úgy állítunk elő, hogy a három komponenst, azaz a monoésztert, a biológiailag hatásos vegyületet és a vizet egyidejűleg összekeverjük - különösen magasabb koncentrációk esetében -, akkor ez csak nagyon erélyes keverés segítségével lehetséges. Ezért a legegyszerűbb módszer szerint úgy járunk el, hogy előbb a szilárd, biológiailag aktív vegyületet oldjuk a monoészterben, és ezt követően a vízzel való oldás már egyszerűvé válik. Az I 134 878 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból (3. oldal 22-32. sorok és 6. oldal 34-39. sorok) ismert az az eljárás, amely szerint az aktív vegyületet oldják a cseppfolyós monoészterben, majd az így kapott keveréket- adott esetben közbensőleg forró alkohollal kezelve - vízzel hígítják. Ez a leírás azonban nem ad kitanítást arról, hogy a keveréket közbensőleg lehűtjük, és ennek útján szilárd oldatot képezünk.If such a liquid solution is prepared by simultaneously mixing the three components, i.e. the monoester, the biologically active compound and the water, especially at higher concentrations, then this can only be achieved by very vigorous stirring. Therefore, the simplest method is to first dissolve the solid, biologically active compound in the monoester, and then to dissolve it in water. The process of dissolving the active compound in the liquid monoester and then mixing the resulting mixture is known from British Patent Specification I 134 878 (page 3, lines 22-32 and page 6, lines 34-39). optionally treated with hot alcohol - diluted with water. However, this specification does not teach that the mixture is cooled intermediate to form a solid solution.

A találmány szerinti folyékony oldatok tökéletesen vagy lényegében tiszták. A gyógyászati szempontból hatásos komponens, például a vízben lényegében oldhatatlan peptidkomponens előnyösen teljesen vagy lényegileg teljesen valódi oldatban van jelen. A találmány szerinti oldatok a gyógyászatilag hatásos komponenst oldatban, és nem kolloidálisan, nem asszociált vagy részecske alakban tartalmazzák. Ezek az oldatok teljesen vagy lényegileg teljesen mentesek a zavarosodástól, ami úgy igazolható, hogy ultracentrifugálás során csapadékot nem adnak.The liquid solutions of the invention are perfectly or substantially pure. Preferably, the pharmaceutically active component, such as the water-insoluble peptide component, is completely or substantially completely in real solution. The solutions of the present invention contain the pharmaceutically active component in solution and not in colloidal, non-associated or particulate form. These solutions are completely or substantially completely free of turbidity, which can be demonstrated by the absence of precipitation during ultracentrifugation.

A találmány szerinti oldatok vizes közegben természetesen tartalmazhatnak további komponenseket, vagy együttesen jelen lehetnek a vizen kívül további komponensekkel is; így például vízzel elegyedő komponensek is jelen lehetnek az oldatokban. Ezek közé tartoznak az olyan oldatok is, amelyekben egyéb, vízben nem oldható, péládul kolloidális formában lévő komponensek vannak jelen - például diszpergált állapotban -, így az orális adagolásra szánt oldatokban lévő ízesítőszerek. A találmány szerinti, intravénás adagolás céljára szolgáló oldatok a hatóanyagot és a zsírsav-észter komponenst előnyösen intravénásán adagolható vizes közegben - péládul izotóniás konyhasőoldatban - tartalmazzák, és vízben oldhatatlan adalékanyagoktól teljesen vagy lényegében teljesen mentesek. A találmány szerinti folyékony oldatok szemészeti készítményekként vagy azok komponenseként például szemcseppek céljára - is alkalmazhatók.The solutions of the invention may, of course, contain additional components in aqueous media or may be present together with components other than water; For example, water miscible components may also be present in the solutions. These also include solutions in which other water-insoluble components are present, for example in a dispersed form, such as flavoring agents in solutions for oral administration. The solutions for intravenous administration according to the invention preferably contain the active ingredient and the fatty acid ester component in an aqueous medium for intravenous administration, such as isotonic saline, and are completely or substantially free of water-insoluble additives. The liquid solutions of the invention may also be used as ophthalmic compositions or as a component thereof, for example, for eye drops.

A találmány révén lehetővé válik továbbá olyan gyógyászati készítmények előállítása - például intravénás, orális vagy szembe történő adagolás céljára amelyek a fentiekben leírt vagy definiált vizes közeggel készült oldatot tartalmazzák.The invention also makes it possible to prepare pharmaceutical compositions, for example, for intravenous, oral or ophthalmic administration, comprising a solution in an aqueous medium as described or defined above.

A találmány révén lehetővé válik továbbá olyan gyógyászati készítmények előállítása - például intravénás, orális vagy szembe történő adagolás céljára amelyek a fentiekben leírt vagy definiált vizes közeggel készült oldatot tartalmazzák.The invention also makes it possible to prepare pharmaceutical compositions, for example, for intravenous, oral or ophthalmic administration, comprising a solution in an aqueous medium as described or defined above.

A találmány révén lehetővé válik továbbá a folyékony, szolubilizált oldat alkalmazása, valamint a szilárd oldat alkalmazása orális, arcüregi, nyelv alatti, hüvelyen át vagy rektálisan történő adagolással. Ezenkívül a szolubilizált oldat parenterálisan is alkalmazható.The invention also makes it possible to use the liquid solubilized solution and the solid solution by oral, sublingual, vaginal or rectal administration. In addition, the solubilized solution may be administered parenterally.

A találmány szerinti, ciklosporin A-t tartalmazó szilárd oldatok és vizes oldatok alkalmazhatók a jelenleg használt etanolos intravénás infúziós koncentrátum helyett, amely CremophorR EL terméket (poli-oxi-etilezett ricinusolajat) tartalmaz; vagy az olívaolajos, orális adagolás céljára alkalmazott oldat helyett (jelenleg ezek jelentik a ciklosporin A ismert alkalmazási formáit)·..The solid solutions and aqueous solutions of cyclosporin A according to the invention may be used in place of the present ethanol intravenous infusion concentrate containing Cremophor R EL (polyoxyethylated castor oil); or a solution for oral administration in olive oil (currently known as Ciclosporin A).

Összehasonlítottuk a találmány szerinti, ciklosporin A-t és szacharóz- vagy raffinőz-monolaurátot tartalma6The content of cyclosporin A and sucrose or raffinose monolaurate according to the invention was compared6.

HU 205 010 Β zó vizes oldatot a CremophorR EL-t tartalmazó ciklosporin A infúziós koncentrátummal úgy, hogy ezeket az oldatokat intravénásán adagoltuk kutyáknak. A vérplazma ciklosporin A koncentrációja nem mutatott eltérést. Ez azt jelenti, hogy a hatóanyag mindkét esetben azonosan oszlik el a szervezetben. Az 1. ábrában olyan görbét mutatunk be, amelynek abcisszatengelyére a „t” időt (órákban), ordinátatengelyére az ng/ml-ben kifejezett koncentrációt vittük fel. Az 1. görbe szacharózmonolaurát oldatra, a 2. görbe raffinóz-monolaurát oldatra, 3. görbe kereskedelmi forgalomban lévő oldatra vonatkozik.An aqueous solution of Cremophor R EL containing cyclosporin A infusion concentrate was administered intravenously to dogs. Plasma ciclosporin A levels did not differ. This means that the active substance is distributed equally throughout the body. Figure 1 shows a plot of the t-time (in hours) for the abscissa and the concentration in ng / ml for the ordinate. Curve 1 refers to sucrose monolaurate solution, curve 2 refers to raffinose monolaurate solution, curve 3 refers to a commercial solution.

Ha a ciklosporin A-t tartalmazó szacharóz-monolaurát oldatot a kereskedelmi forgalomban lévő olívaolajos oldattal patkányoknak történő orális adagolás útján hasonlítottuk össze, akkor azt találtuk, hogy a találmány szerinti oldat esetében a hatóanyag biológiai hasznosulása 26%-kal jobb.Comparison of the sucrose monolaurate solution containing cyclosporin A with a commercially available olive oil solution for oral administration to rats has shown that the solution of the present invention has a 26% better bioavailability.

A találmány továbbá lehetőséget ad vízben oldható, gyógyászatilag hatásos vegyületek monoészterrel készült szilárd oldatának előállítására; ezen az úton az ilyen típusú hatóanyagok biológiai hasznosulása is javul.The present invention further provides a solid solution of water soluble pharmaceutically active compounds in monoester; in this way, the bioavailability of these types of agents is also improved.

A szilárd oldatot előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot és a cukor-észtert együtt folyékony oldószerben oldjuk, majd az oldószert az így kapott keverékből elpárologtatjuk. Az oldószert liofilizálással párologtatjuk el. Illékony oldószerként vizet vagy előnyösen etanolt alkalmazunk. Ha vizet használunk, akkor az elpárologtatást előnyösen liofilizálással végezzük. A találmány révén lehetővé válik szilárd oldatok olyan előállítása, aminek során a hatóanyagot és a monoésztert együttesen illékony oldószerben oldjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és az így kapott szilárd oldatot kinyerjük.Preferably, the solid solution is prepared by dissolving the active ingredient and the sugar ester together in a liquid solvent and evaporating the solvent from the resulting mixture. The solvent was evaporated by lyophilization. The volatile solvent is water or preferably ethanol. If water is used, evaporation is preferably accomplished by lyophilization. The present invention makes it possible to prepare solid solutions by co-dissolving the active ingredient and the monoester in a volatile solvent, evaporating the solvent and recovering the resulting solid solution.

A találmány szerint úgy is eljárhatunk, hogy a monoésztert melegítéssel megolvasztjuk, az így kapott olvadékban oldjuk a hatóanyagot, az olvadékot hűtéssel megszilárdítjuk, és az így kapott szilárd oldatot kinyerjük. A szilárd oldathoz további segédanyagokat például kenőanyagokat, sűrítőszereket vagy színezőanyagokat - adhatunk. Olyan segédanyagok, amelyek vízben lényegében oldhatatlanok, a monoészter hatására szolubilizálódnak, és szintén szilárd oldat alakjában lesznek jelen.According to the invention, the monoester can also be melted by heating to dissolve the active compound in the melt thus obtained, consolidating the melt by cooling and recovering the resulting solid solution. Additional excipients such as lubricants, thickeners or colorants may be added to the solid solution. Excipients which are substantially insoluble in water will be solubilized by the monoester and will also be in the form of a solid solution.

Amennyiben a szilárd oldatot az elsőként leírt eljárással állítjuk elő, a szilárd oldat képzése és ampullákba való töltése előtt antimikrobiális szerrel kezelést végezhetünk. A mikróbaellenes kezelést könnyen beilleszthetjük a gyártási eljárásba, ha a szilárd oldatot a második változatként leírt eljárással, tehát a hőmérséklet olvadáspontig való emelésével állítjuk elő.If the solid solution is prepared by the method described above, antimicrobial treatment may be performed prior to forming the solid solution and filling it into ampoules. The antimicrobial treatment can be readily incorporated into the manufacturing process by preparing the solid solution by the procedure described in the second variant, i.e. raising the temperature to the melting point.

A hatóanyagnak a monoészterhez viszonyított tömegarányát úgy változtathatjuk, hogy a monoészter maximális szolubilizálási képességét elérjük.The weight ratio of the active ingredient to the monoester may be varied so as to achieve the maximum solubilization ability of the monoester.

A laurinsav szacharózzal alkotott észtere az élelmiszeriparban széles körben alkalmazott vivőanyag, amely biológiai körülmények között könnyen leépül. Ennek a monoésztemek a szolubilizáló képessége - ha monoészter tartalma 80%-nál nagyobb - ciklosporin A esetére, vizes oldatokban, szobahőmérsékleten a monoészter különböző koncentrációi mellett az I. táblázatból Iáható.The sucrose ester of lauric acid is a widely used carrier in the food industry and is readily degraded under biological conditions. The solubilizing capacity of this mono-moiety, when its monoester content is greater than 80%, is shown in Table I for cyclosporin A in aqueous solutions at various concentrations of the monoester.

Szacharóz-monolaurát koncentrációja 0,9 tömeg% NaCI-t tartalmazó vízben Concentration of sucrose monolaurate in water containing 0.9% by weight of NaCl Szolubilizálóképesség ciklosporin A-ra vonatkozóan szobahőmérsékleten Solubilizing capacity for cyclosporin A at room temperature % % mg/ml mg / ml 1 1 1,5 1.5 3,5 3.5 5,5 5.5 5 5 8,0 8.0 6,5 6.5 10,0 10.0 8 8 13,0 13.0 10 10 16,0 16.0 20 20 35,0 35.0

A 2. ábrán látható a szolubilizálószer tömeg%-ban megadott koncentáricójának és a mg/ml-ben megadott szolubilizálóképességének az összefüggését ábrázoló egyenes, amely állandó arányt mutat. Ennek alapján a ciklosporin A szilárd oldata konyhasóoldattal bármilyen kívánt koncentrációra hígítható anélkül, hogy a stabilitás csökkenne, vagy az oldat opálossá válna, vágy a hatóanyag csapadék formájában kiválna.Figure 2 is a line showing the ratio of solubilizing agent in% by weight to solubilizing capacity in mg / ml, showing a constant ratio. Accordingly, the solid solution of cyclosporin A can be diluted with saline to any desired concentration without loss of stability or the solution becoming opaque, a desire to precipitate the active ingredient.

Az I. táblázatból látható, hogy vizes oldatban a ciklosporin A maximális koncentrációja akkor érhető el, ha a monoésztemek a ciklosporin A-hoz viszonyított tömegaránya 100: 16.Table I shows that the maximum concentration of cyclosporin A in aqueous solution is achieved when the weight ratio of mono-constituents to cyclosporin A is 100:16.

A találmány révén lehetővé válik továbbá a fentiekben meghatározott vagy leírt szilárd oldatok vagy vizes közegben készült oldatok gyógyszerként való alkalmazása; továbbá olyan terápiás módszer, amely szerint a gyógyászatilag hatásos anyagot egy ilyen kezelésre szoruló egyénen alkalmazzuk, s aminek során a fentiekben leírt anyagot hatóanyagként tartalmazó fenti szilárd oldatot vagy vizes közegben készült oldatot a terápiás hatás eléréséhez elegendő mennyiségben adagoljuk.The invention further provides the use as a medicament of solid solutions or aqueous solutions as defined or described above; and a therapeutic method comprising administering to a subject in need of such treatment a therapeutically effective amount of a solid solution or an aqueous medium containing the substance described above as an active ingredient in an amount sufficient to produce a therapeutic effect.

Hatóanyagként valamilyen ciklosporint tartalmazó, találmány szerinti szilárd oldatok és vizes közegben készült oldatok alkalmazásával ennek megfelelően a következő lehetőségek adódnak:Accordingly, the use of the solid solutions and aqueous solutions of the present invention containing cyclosporin as active ingredient provides the following possibilities:

a) Alkalmazás immunszuppresszív céllal gyulladásos állapotok vagy paraziták által okozott betegségek kezelésére, például bármilyen betegség vagy kóros állapot esetében, amelyekkel kapcsolatban a ciklosporin, például a ciklosporin A terápiásán felhasználható.a) Use for immunosuppressive purposes in the treatment of diseases caused by inflammatory conditions or parasites, for example any disease or condition for which ciclosporin, such as cyclosporin A, can be used therapeutically.

b) Immunszuppresszív, gyulladáscsökkentő és paraziták elleni kezelési, módszerek, például kezelési módszerek bármely olyan betegség vagy kóros állapot esetében, amelyet a fentiekben a ciklosporin A terápiás alkalmazásával kapcsolatban leírtunk, s amely abban áll, hogy immunszuppresszív, gyulladácsökkentő vagy parazita elleni hatás eléréséhez hatásos mennyiséget alkalmazunk.b) Immunosuppressive, anti-inflammatory and anti-parasitic treatment methods, such as those for treating any of the diseases or conditions described above for the therapeutic use of ciclosporin A, comprising providing an effective amount of an immunosuppressive, anti-inflammatory or anti-parasitic effect. employed.

Nyilvánvaló, hogy a fentiekben meghatározott al7It is clear that the sub-section 7 defined above

HU 205 010 B kalmazás céljára a szilárd oldatoknak és a vizes közegekben készült oldatoknak önmagukban is gyógyászati szempontból elfogadhatóknak - például intravénás adagolásra alkalmasnak-kell lenniük.For application, solid solutions and solutions in aqueous media should be pharmaceutically acceptable per se, e.g., for intravenous administration.

A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.The invention is further illustrated by the following non-limiting examples.

A) Szilárd oldatok előállítása és alkalmazásaA. Preparation and Application of Solid Solutions

1. példaExample 1

Célszerűen alkalmazható szacharóz-monolaurát a Mitsubishi-Kasei Food Corporation (Tokyo 104, Japán) kereskedelmi forgalomból beszerezhető L-1695 jelű terméke, amelynek monoészter-tartalma 80 tömeg%-nál nagyobb. Ennek a terméknek a HLB-értéke legalább 12,3. A lauril-észter körülbelül 95%-os. Olvadáspontja körülbelül 35 °C, bomláspontja körülbelül 235 °C. A 0,1 tömeg% monoésztert tartalmazó vizes oldat felületi feszültsége 25 °C-on körülbelül 72,0 din/cm.Suitable sucrose monolaurate is commercially available from Mitsubishi-Kasei Food Corporation (Tokyo 104, Japan), L-1695 having a monoester content of greater than 80% by weight. This product has an HLB of at least 12.3. The lauryl ester is about 95%. Melting point about 35 ° C, decomposition point about 235 ° C. The aqueous solution containing 0.1% by weight of monoester has a surface tension of about 72.0 dynes / cm at 25 ° C.

1000 mg fenti szacharóz-monolaurátot és 160 mg ciklosporin A-t 20 ml etanolban oldunk, majd az oldószert forgóbepárlón bepárolva jutunk a kívánt szilárd oldathoz. A bepárlási maradékot száraz körülmények között mozsárban pontjuk (ügyelni kell arra, hogy a monoészter hígroszkópos).1000 mg of the above sucrose monolaurate and 160 mg of cyclosporin A are dissolved in 20 ml of ethanol and the solvent is evaporated to give the desired solid solution. The evaporation residue is placed in a mortar under dry conditions (care must be taken to ensure that the monoester is hygroscopic).

2. példaExample 2

1000 mg az 1. példában alkalmazott szacharőz-monolaurátot 160 mg ciklosporin A-val összekeverünk, és a keveréket keverés közben 150 °C-ra melegítjük. Az így kapott tiszta oldatot szobahőmérsékletre hűtve a kívánt szilárd oldatot nyerjük, amelyet a továbbaikban az 1. példa szerint kezelünk.1000 mg of sucrose monolaurate used in Example 1 are mixed with 160 mg of cyclosporin A and the mixture is heated to 150 ° C with stirring. The resulting clear solution is cooled to room temperature to give the desired solid solution which is further treated as in Example 1.

3. példaExample 3

a) 1000 mg 1. példában alkalmazott szacharóz-monolaurátot és 30 mg proquazont (BiarisonR) 20 ml 100%-os etanolban oldunk, és az oldószert forgóbepárlón teljesen lepároljuk. A visszamaradó szilárd oldatot mozsárban finom porrá törjük, és kenőanyagként 10 mg magnézium-sztearátot adva hozzá alaposan elkeverjük.a) 1000 mg of sucrose monolaurate used in Example 1 and 30 mg of proquazone (Biarison R ) are dissolved in 20 ml of 100% ethanol and the solvent is completely evaporated on a rotary evaporator. The remaining solid solution was crushed to a fine powder in a mortar and mixed thoroughly with 10 mg of magnesium stearate as a lubricant.

b) Hasonló szilárd oldatot kapunk, ha hatóanyagként proquazon helyett 30 mg progeszteront alkalmazunk.b) A similar solid solution is obtained when 30 mg of progesterone is used as the active ingredient instead of proquazone.

4. példaExample 4

Az 1. példában leírt módszerrel állíthatjuk elő az alábbi összetételű szilárd oldatokat:By the method described in Example 1, solid solutions having the following composition can be prepared:

Szilárd oldat Solid solution Ciklosporin A-iartalora cyclosporine A iartalora Szacharőz-monoészter tartalom* Contains sucrose monoester * A THE 120 mg 120 mg 1000 mg szacharóz-monokaproát 1000 mg sucrose monocaproate B B 130 mg 130 mg 1000 mg szacharóz-monomirisztát 1000 mg sucrose monomiristate C C 250 mg 250 mg 1500 mg szacharóz-monooleát 1500 mg sucrose monooleate

x Valamennyi felsorolt észter monoészter-tartalma 80%-nál nagyobb. Az így kapóit szilárd oldatok vízben tökéletesen oldhatók. x The monoester content of each of the listed esters is greater than 80%. The resulting solid solutions are perfectly soluble in water.

5. példaExample 5

1000 mg raffinóz-monolauráttal, illetve 1000 mg raffinóz-monooleáttal (amelyek monoészter-tartalma 80%-nál nagyobb) ciklosporint A-t tartalmazó szilárd oldatokat állítunk elő a bepárlási módszerrel. A raffinóz-monolaurátban 135 mg, a raffinóz-monooleátban 200 mg ciklosporin A oldható. Az így kapott szilárd oldatok vízben tökéletesen oldhatók.Solid solutions containing 1000 mg of raffinose monolaurate and 1000 mg of raffinose monooleate (having a monoester content of more than 80%) were prepared by the evaporation method. The raffinose monolaurate is soluble in 135 mg cyclosporin A and the raffinose monooleate soluble in 200 mg. The resulting solid solutions are completely soluble in water.

6. példaExample 6

2000 mg szacharóz-monolaurátot (amelynek monoészter-tartalma 80%-nál nagyobb) és 320 mg ciklosporin A-t 50 ml olyan vizes oldatban oldunk, amely 10 tömeg% etanolt tartalmaz. Az így kapott folyékony, micelláris szerkezetű oldatot injekciós ampullákba töltjük, és steril körülmények között liofilizáljuk. Az így kapott, ampullában levő szilárd oldat 0,9% nátrium-kloridot tartalmazó vizes oldatban rázással 30 másodpercen belül feloldódik, és így tiszta oldatot kapunk.2000 mg of sucrose monolaurate (having a monoester content greater than 80%) and 320 mg of cyclosporin A are dissolved in 50 ml of an aqueous solution containing 10% by weight of ethanol. The resulting liquid micellar solution is filled into injection vials and lyophilized under sterile conditions. The resulting solid solution in an ampoule is dissolved in aqueous 0.9% sodium chloride solution by shaking within 30 seconds to give a clear solution.

7. példaExample 7

362 mg az 1. példa szerint előállított szilárd oldatot 375 mg vízmentes citromsavval és 150 mg nátriumhidrogén-karbonáttal elkeverünk, és az így kapott keveréket tablettákká sajtoljuk. Minden egyes így kapott pezsgőtabletta 50 mg ciklospsorin A-t tartalmaz, és vízben 2,5 percen belül maradék nélkül oldódik. Az így kapott oldat orálisan adagolva hatásos ciklosporin-kezelést biztosít, például úgy, hogy naponta többször, például naponta 2-4 alkalommal adagoljuk.362 mg of the solid solution prepared in Example 1 are mixed with 375 mg of anhydrous citric acid and 150 mg of sodium bicarbonate, and the resulting mixture is compressed into tablets. Each effervescent tablet thus obtained contains 50 mg of cyclospsorin A and dissolves in water within 2.5 minutes. The resulting solution, when administered orally, provides an effective treatment with ciclosporin, for example, by administering it several times a day, for example 2-4 times a day.

8. példaExample 8

181,25 mg 1. példa szerint előállított szilárd oldatot (amely 25 mg ciklosporin A-t tartalmaz) keverés közben 198,75 mg viszkózus, folyékony paraffinnal keverünk, és az így kapott keveréket kemény zselatinkapszulákba töltjük.181.25 mg of the solid solution prepared in Example 1 (containing 25 mg of cyclosporin A) was stirred with 198.75 mg of viscous liquid paraffin and the resulting mixture filled into hard gelatine capsules.

Megmértük a ciklosporin A felszabadulásának sebességét 37 °C-on, vízben az így előállított, orális adagolás céljára alkalmas egységformából:The release rate of cyclosporin A was measured at 37 ° C in water from the oral dosage unit form so prepared:

Idd perc Drink minute A feloldódott ciklosporin A tömeg%ban átlagérték (n-3) Dissolved ciclosporin A is a weight% average (N-3) Standard szórás Standard deviation 5 5 3 3 2,2 2.2 10 10 14 14 3,5 3.5 15 15 29 29 6,8 6.8 30 30 65 65 7,0 7.0 60 60 98 98 0,6 0.6 120 120 98 98 0,6 0.6 180 180 98 98 0,6 0.6

HU 205 010 ΒHU 205 010 Β

9. példaExample 9

1000 mg szacharóz-monolauráttal (amelynek monoészter-tartalma 80%-nál nagyobb) és 30 mg proquazonnal (BiarisonR) a bepárlási módszer szerint járunk el, és az így kapott szilárd oldatot pontjuk, majd a kapott port 1,0 g Adeps solidus Ph. Eur. alapanyag alkalmazásával végbélkúppá alakítjuk (s így egyszersmind higroszkóposságát is csökkentjük).1000 mg of sucrose monolaurate (having a monoester content greater than 80%) and 30 mg of proquazone (Biarison R ) were subjected to the evaporation method and the resulting solid solution was dotted with 1.0 g of Adeps solidus Ph. It is converted into a suppository (and thus also reduced in hygroscopicity) using Eur.

B) Folyékony, micelláris oldatok előállítása és alkalmazásaB) Preparation and use of liquid micellar solutions

Emberen történő alkalmazás céljára a szilárd oldatot előnyösen cseppfolyós (vizes) micelláris oldattá alakítjuk, amelyből általában olyan mennyiséget adagolunk, amely megfelel 40-2000 mg ciklosporin A-nak orális vagy intravénás alkalmazás céljára. Ezen a tartományon belül orális adagolás céljára magasabb dózist, intravénás alkalmazás céljára alacsonyabb dózist választunk.For human use, the solid solution is preferably formulated as a liquid (aqueous) micellar solution, usually in an amount sufficient to provide 40 to 2000 mg of cyclosporin A for oral or intravenous administration. Within this range, a higher dose is chosen for oral administration and a lower dose for intravenous administration.

10. példa mg ciklosporin A-t 1 ml olyan vizes, izotóniás oldatban szolubilizálunk, amely 10 tömeg% szacharózmonolaurátot tartalmaz (amelynek monoészter-tartalma 80 tömeg%-nál nagyobb). Ezt az oldatot alkalmazzuk pszoriázis kezelésére helyi befecskendezéssel. A befecskendezés ismétlésével a pszoriázis kezelhető.Example 10 mg of cyclosporin A is solubilized in 1 ml of an aqueous isotonic solution containing 10% by weight of sucrose monolaurate (having a monoester content of more than 80% by weight). This solution is used to treat psoriasis by topical injection. Repeat injection can treat psoriasis.

11. példaExample 11

1000 mg szacharóz-monolaurátot (amelynek monoészter-tartalma 80 tömeg%-nál nagyobb) és 160 mg ciklosporin A-t 16 ml 1,2-propilénglikol és 91 ml desztillált víz folyékony elegyében oldunk, az így kapott elegyet szűréssel sterilizáljuk, és injekciós ampullákba töltjük. Az 1,5 mg/ml koncentrációjú szolubilizált oldat megfelel az átlagos adagolási tartománynak és az 50 mg/ml hatóanyag-tartalmú normál ciklosporin A infúziós koncentrátum 1:33 arányú hígításának.1000 mg of sucrose monolaurate (having a monoester content greater than 80% by weight) and 160 mg of cyclosporin A were dissolved in a liquid mixture of 16 ml of 1,2-propylene glycol and 91 ml of distilled water, which was sterilized by filtration and filled into injection vials. The solubilized solution at a concentration of 1.5 mg / ml corresponds to the average dosing range and a 1:33 dilution of 50 mg / ml normal cyclosporin A concentrate for solution for infusion.

12. példaExample 12

4-Hidroxi-benzoesav-metil-észter mint lényegében vízben oldhatatlan vivőanyag, proquazon és progeszteron mint vízben lényegében oldhatatlan gyógyászati hatású anyag alkalmazásával tiszta folyékony oldatokat állítunk elő szacharóz-monolauráttal (amelynek monoésztertartalma 80%-nál nagyobb). A szolubilizált vizes oldat (amely 10 tömeg%-os) ml térfogata 8 mg 4-Hidroxi-benzoesav-metil-észtert, 3 mg proquazont és 3 mg progeszteront tartalmaz. Ezek a folyékony oldatok szobahőmérsékleten hosszú időn át stabilak. Szilárd oldatot úgy állítunk elő belőlük, hogy a vizet liofilizálással eltávolítjuk.Using 4-hydroxybenzoic acid methyl ester as a substantially water-insoluble carrier, proquazone and progesterone as a substantially water-insoluble therapeutic agent, pure liquid solutions were prepared with sucrose monolaurate (greater than 80% monoester). The volume of the solubilized aqueous solution (10% w / w) contains 8 mg of methyl 4-hydroxybenzoic acid, 3 mg of proquazone and 3 mg of progesterone. These liquid solutions are stable for a long time at room temperature. A solid solution is prepared by removing the water by lyophilization.

Claims (11)

1. Eljárás legfeljebb 1%-ban oldódó, gyógyászati hatású vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására előnyösen szilárd vagy folyékony oldat alakjában, azzal jellemezve, hogyA process for the preparation of a pharmaceutical composition containing up to 1% soluble pharmaceutical active ingredient, preferably in the form of a solid or liquid solution, characterized in that: a) egy vízben, szobahőmérsékleten legfeljebb 1%ban oldódó, gyógyászati hatású vegyületet („A” komponens) és egy 6—18 szénatomos, telített vagy telítetlen zsírsavnak valamilyen poliollal alkotott, vízben oldható monoészterét („B” komponens) illékony oldószerben oldjuk, és az oldószert elpárologtatjuk; vagy(a) dissolving a water-soluble pharmaceutical compound (component A) in water up to 1% at room temperature and a water-soluble monoester (component B) of a C 6 -C 18 saturated or unsaturated fatty acid, in a volatile solvent, and evaporating the solvent; obsession b) a „B” komponenst olvasztással cseppfolyósítjuk, az így kapott olvadékban oldjuk az „A” komponenst, majd az így kapott oldatot hűtéssel szilárd állapotba hozzuk, és az így kapott szilárd oldatot adott esetben vizes közegben vagy vízzel elegyedő oldószerben oldjuk, majd a kapott szilárd vagy folyékony oldatot a gyógyszerkészítésben szokásos szilárd és/vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.09.01.)b) liquefying Component B, melting Component A in the resulting melt, cooling the resulting solution to a solid, optionally dissolving it in an aqueous medium or in a water-miscible solvent; forming a solid or liquid solution in a pharmaceutical composition by admixing with solid and / or liquid carriers conventional in pharmaceutical preparation. (Priority: September 1, 1988) 2. Eljárás legfeljebb 1%-ban oldódó, gyógyászati hatású vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására előnyösen szilárd vagy folyékony oldat alakjában, azzal jellemezve, hogy2. A process for the preparation of a pharmaceutical composition containing up to 1% soluble pharmaceutical active ingredient, preferably in the form of a solid or liquid solution, characterized in that: a) egy vízben, szobahőmérsékleten legfeljebb 1%-ban oldódó, gyógyászati hatású vegyületet („A” komponens) és egy 6-18 szénatomos, telített vagy telítetlen zsírsavnak valamilyen poliollal alkotott, vízben oldható monoészterét („B” komponens) illékony oldószerben oldjuk, és az oldószert elpárologtatjuk; vagy(a) dissolving a water-soluble pharmaceutical compound (component A) in water up to 1% at room temperature and a water-soluble monoester (component B) of a C 6 -C 18 saturated or unsaturated fatty acid, in a volatile solvent, and evaporating the solvent; obsession b) a „B” komponenst olvasztással cseppfolyósítjuk, az így kapott olvadékban oldjuk az „A” komponenst, majd az így kapott oldatot hűtéssel szilárd állapotba hozzuk. (Elsőbbsége: 1987.09.15.)b) liquefying Component B by melting, dissolving Component A in the resulting melt, and bringing the resulting solution to a solid state by cooling. (Priority: September 15, 1987) 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy „A” komponensként valamilyen ciklosporint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.09.15.)A process according to claim 2, wherein component A is a cyclosporin. (Priority: September 15, 1987) 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy „B” komponensként egy diszacharid monoészterét alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.09.15.)The process according to claim 1, wherein the B component is a monoester of a disaccharide. (Priority: September 15, 1987) 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy „B” komponensként a szacharóz valamilyen monoészterét alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.09.15.)5. The process of claim 1 wherein component B is a monoester of sucrose. (Priority: September 15, 1987) 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy „B” komponensként egy triszacharid monoészterét alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987. 09.15.)The process according to claim 1, wherein the component B is a monoester of a trisaccharide. (Priority: 09/15/1987) 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy „B” komponensként a raffinóz valamilyen monoészterét alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.09.15.)7. A process according to claim 1 wherein component B is a monoester of raffinose. (Priority: September 15, 1987) 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy „B” komponensként glükózegységet tartalmazó szacharid monoészterét alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.09. 15.)8. A process according to claim 1 wherein the component B is a monoester of a saccharide containing a glucose unit. (Priority: September 15, 1987) 9. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy „B” komponensként fruktóz-egységet tartalmazó szacharid monoészterét alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.09.15.)9. The process according to claim 1, wherein the component B is a monoester of a saccharide containing a fructose unit. (Priority: September 15, 1987) 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy „B” komponensként galaktózegységet tartalmazó szacharid monoészterét alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.09. 15.)10. The process according to claim 1, wherein the component B is a monoester of a saccharide containing a galactose moiety. (Priority: September 15, 1987) 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,The method of claim 1, wherein HU 205 010 Β hogy „B” komponensként olyan monoésztert alkalmazunk, amelynek zsírsavkomponense kapronsav, kaprilsav, kaprinsav, laurilsav, mirisztinsav, plamitinsav, olajsav, ricinolsav, vagy 12-hírdoxi-sztearinsav. (Elsöbbsé ge: 1987.09.15.)The use of monoester component B as the fatty acid component is capric acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, plamitic acid, oleic acid, ricinoleic acid or 12-news-stearic acid. (First: September 15, 1987)
HU884518A 1987-09-15 1988-09-01 Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity HU205010B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3730909 1987-09-15
DE3802355 1988-01-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49494A HUT49494A (en) 1989-10-30
HU205010B true HU205010B (en) 1992-03-30

Family

ID=25859774

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884518A HU205010B (en) 1987-09-15 1988-09-01 Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity

Country Status (24)

Country Link
JP (1) JP3090666B2 (en)
KR (1) KR0131084B1 (en)
AT (1) AT395819B (en)
AU (1) AU628787B2 (en)
BE (1) BE1001204A5 (en)
CA (1) CA1338775C (en)
CH (1) CH683672A5 (en)
DK (1) DK175132B1 (en)
ES (1) ES2012118A6 (en)
FI (1) FI94837C (en)
FR (1) FR2620336B1 (en)
GB (1) GB2209671B (en)
GR (1) GR1002243B (en)
HU (1) HU205010B (en)
IE (1) IE61195B1 (en)
IL (1) IL87746A (en)
IT (1) IT1224886B (en)
LU (1) LU87335A1 (en)
MY (1) MY103769A (en)
NL (1) NL195094C (en)
NO (1) NO179434C (en)
NZ (1) NZ226163A (en)
PT (1) PT88492B (en)
SE (1) SE503279C2 (en)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0148748B1 (en) * 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 A multiphase cyclosporin composition
US6007840A (en) * 1988-09-16 1999-12-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
GR1000466B (en) * 1989-01-28 1992-07-30 Sandoz Ag Preparation method of novel pharmaceutical forms of cyclosporine
CH679277A5 (en) * 1989-02-09 1992-01-31 Sandoz Ag
GB8916901D0 (en) 1989-07-24 1989-09-06 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US6262022B1 (en) 1992-06-25 2001-07-17 Novartis Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent
SG45449A1 (en) 1992-05-13 1998-01-16 Sandoz Ltd Ophthalmic compositions
PT589843E (en) 1992-09-25 2002-04-29 Novartis Ag PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING CYCLOSPORTS
EP1029538A3 (en) 1993-09-28 2003-10-15 R.P. Scherer GmbH Soft gelatin capsule manufacture
PT789580E (en) 1994-11-03 2002-09-30 Novartis Ag CYCLOSPORINE FORMULATIONS FOR ORAL ADMINISTRATION WITH SIMPLE COMPOSITION AND HIGH BIODISPONIBILITY AND PROCESS FOR ITS PRODUCTION
US5766629A (en) 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5962019A (en) * 1995-08-25 1999-10-05 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5834017A (en) * 1995-08-25 1998-11-10 Sangstat Medical Corporation Oral cyclopsporin formulations
US5827822A (en) * 1996-03-25 1998-10-27 Sangstat Medical Corporation Cyclosporin a formulations as nanoparticles
DE19544507B4 (en) 1995-11-29 2007-11-15 Novartis Ag Cyclosporin containing preparations
TW414696B (en) * 1996-07-01 2000-12-11 Mitsubishi Kagaku Foods Kk Anti-bacteria agent
RU2211047C2 (en) 1997-01-30 2003-08-27 Новартис Аг Gelatin capsule with solid film including oil-free pharmaceutically compositions
GB2326337A (en) * 1997-06-20 1998-12-23 Phares Pharma Holland Homogeneous lipid compositions for drug delivery
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
WO2005037252A1 (en) * 2003-10-14 2005-04-28 Wockhardt Limited Sterile gelling agents
JP5422871B2 (en) * 2006-10-24 2014-02-19 不二製油株式会社 Isoflavones composition

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL284933A (en) * 1961-10-31
GB1134878A (en) * 1966-05-12 1968-11-27 Suga Kazuo Improvements in and relating to oryzanol solutions and compositions
FR5986M (en) * 1966-11-22 1968-06-21
BE787842A (en) * 1971-08-25 1972-12-18 Sumito Chemical Cy Ltd PROCESS FOR PREPARING AN AQUEOUS SUSPENSION OF STABLE CRYSTALS OF THE NON-BETA TYPE OF HIGHER FATTY ACID ESTERS OF CHLORAMPHENICOL
JPS53107408A (en) * 1977-02-28 1978-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Micellar preparation for rectal infusion
FI65914C (en) * 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag FRAMEWORK FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF CYCLOSPORINE A
JPS57128634A (en) * 1981-02-03 1982-08-10 Eisai Co Ltd Elastase-containing compound increasing absorption
EP0179583A1 (en) * 1984-10-04 1986-04-30 Merck & Co. Inc. A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs
JPS61280435A (en) * 1985-04-04 1986-12-11 Kanji Takada Lymph orienting preparation of cyclosporin

Also Published As

Publication number Publication date
GB2209671A (en) 1989-05-24
FR2620336A1 (en) 1989-03-17
DK511188A (en) 1989-03-16
NO884052D0 (en) 1988-09-13
LU87335A1 (en) 1989-04-06
FR2620336B1 (en) 1991-10-25
DK175132B1 (en) 2004-06-14
KR890004694A (en) 1989-05-09
MY103769A (en) 1993-09-30
IE61195B1 (en) 1994-10-19
CA1338775C (en) 1996-12-10
AU628787B2 (en) 1992-09-24
AT395819B (en) 1993-03-25
NL8802275A (en) 1989-04-03
FI94837B (en) 1995-07-31
ES2012118A6 (en) 1990-03-01
AU2217288A (en) 1989-04-27
FI884192A0 (en) 1988-09-13
GR880100602A (en) 1989-06-22
FI94837C (en) 1995-11-10
IT8848349A0 (en) 1988-09-14
NO884052L (en) 1989-03-16
GB8821443D0 (en) 1988-10-12
CH683672A5 (en) 1994-04-29
BE1001204A5 (en) 1989-08-16
PT88492A (en) 1988-10-01
NO179434B (en) 1996-07-01
ATA224988A (en) 1992-08-15
GB2209671B (en) 1991-11-13
FI884192A (en) 1989-03-16
HUT49494A (en) 1989-10-30
NO179434C (en) 1996-10-09
PT88492B (en) 1993-03-31
JP3090666B2 (en) 2000-09-25
IL87746A (en) 1992-07-15
DK511188D0 (en) 1988-09-14
SE8803221L (en) 1989-03-16
IE882772L (en) 1989-03-15
GR1002243B (en) 1996-04-22
SE503279C2 (en) 1996-05-13
NL195094C (en) 2003-12-17
SE8803221D0 (en) 1988-09-13
IT1224886B (en) 1990-10-24
NZ226163A (en) 1991-08-27
IL87746A0 (en) 1989-02-28
KR0131084B1 (en) 1998-04-17
JPH01151526A (en) 1989-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU205010B (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity
US5756450A (en) Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms
JP4073503B2 (en) Liquid formulation containing cyclosporine and method for its preparation
KR100188305B1 (en) Orthorhombic ciclosporin crystal form, process for its production and pharmaceutical compositions containing it
EP0874621B1 (en) [3'-DESOXY-3-OXO-MeBmT]1-[Val]2-CICLOSPORIN-CONTAINING EMULSION PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
JP2003534265A (en) Sustained release pharmaceutical composition for parenterally administering a biologically active hydrophilic compound
HUT73664A (en) Pharmaceutically acceptable improved compositions containing an alcohol and a hydrophobic drug
JPH0611703B2 (en) New cyclosporin formulation
JPH10508306A (en) A novel formulation of cyclosporin for oral administration with simple composition and high bioavailability and process for its preparation
JP2003507343A (en) Pharmaceutical compositions for oral and topical administration
EP1151755B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising cyclosporin as active ingredient
DE3830494B4 (en) Water-soluble monoesters as solubilizers for pharmacologically active substances and pharmaceutical excipients
WO2010141068A1 (en) Opthalmic compositions of cyclosporin
KR0173349B1 (en) Cyclosporin-containing solid dispersion composition
AU3043400A (en) Cyclosporin solution
MXPA97000019A (en) New formulations to prepare the cyclosporine for oral administration with a simple composition and high biodisponibility, and procedure for its manufacture

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS A.G., CH