NL195094C - Pharmaceutical preparation containing dissolved cyclosporine and method for the preparation thereof. - Google Patents
Pharmaceutical preparation containing dissolved cyclosporine and method for the preparation thereof. Download PDFInfo
- Publication number
- NL195094C NL195094C NL8802275A NL8802275A NL195094C NL 195094 C NL195094 C NL 195094C NL 8802275 A NL8802275 A NL 8802275A NL 8802275 A NL8802275 A NL 8802275A NL 195094 C NL195094 C NL 195094C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- solution
- cyclosporine
- monolaurate
- cyclosporin
- ciclosporin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 1950941 195094
Farmaceutisch preparaat dat opgelost cyclosporine bevat en werkwijze voor de bereiding daarvanPharmaceutical preparation containing dissolved cyclosporine and method for the preparation thereof
De uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten met een oppervlakte actieve drager en die opgelost cyclosporine bevatten. Tevens heeft de uitvinding betrekking op werkwijzen voor de bereiding van 5 dergelijke preparaten.The invention relates to pharmaceutical compositions with a surface-active carrier and containing dissolved cyclosporin. The invention also relates to methods for the preparation of such preparations.
In GB-A 2.015.339 worden formuleringen van cyclosporine beschreven, namelijk farmaceutische stabiele vaste en vloeibare samenstellingen die cyclosporine en een mono- of diglyceride omvatten. De vaste samenstellingen kunnen worden verkregen door bijvoorbeeld cyclosporine op te lossen in een smelt van de drager, waarna door koelen een vaste oplossing wordt verkregen. Saccharose- of raffinosemonoësters 10 worden niet genoemd.GB-A 2,015,339 describes cyclosporine formulations, namely, pharmaceutical stable solid and liquid compositions comprising cyclosporine and a mono- or diglyceride. The solid compositions can be obtained by, for example, dissolving cyclosporine in a melt of the support, after which a solid solution is obtained by cooling. Sucrose or raffinose monoesters 10 are not mentioned.
De Japanse octrooiaanvrage 86.280.435 (JP-A.61-280435) heeft betrekking op het bereiden van waterige dispersies van cyclosporinen. Oppervlakteactieve verbindingen waaronder monoësters van polyolen, worden toegepast ter verhoging van de oplosbaarheid, zijn meestal niet in water oplosbare middelen, bijvoorbeeld saccharosemonopalmitaat, saccharosemonostearaat (voorbeeld 3) of een sorbitanvetzuurester. Deze 15 formuleringen zijn dispersies en geen oplossingen. Het cyclosporine kan worden opgelost in de ester maar de ester lost niet op in het waterige medium wegens gebrek aan wateroplosbaarheid. Dergelijke formuleringen zijn niet geschikt voor intraveneuze toediening. Saccharosemonoöleaat werd eveneens toegepast, doch er werd niet gevonden dat deze ester een heldere oplossing gaf. In dit document wordt geen onderscheid gemaakt tussen in water oplosbare en in water niet-oplosbare esters en evenmin wordt vermeld of mono-, 20 di-, triësters moeten worden toegepast. De toepassing van saccharose- of raffinosemonolauraat wordt niet gesuggereerd.Japanese patent application 86,280,435 (JP-A.61-280435) relates to the preparation of aqueous dispersions of cyclosporins. Surfactants including polyols monoesters are used to increase solubility, are usually water-insoluble agents, for example, saccharose monopalmitate, saccharose monostearate (Example 3) or a sorbitan fatty acid ester. These formulations are dispersions and not solutions. The cyclosporin can be dissolved in the ester but the ester does not dissolve in the aqueous medium due to lack of water solubility. Such formulations are not suitable for intravenous administration. Saccharose monooleate was also used, but it was not found that this ester gave a clear solution. This document makes no distinction between water-soluble and water-insoluble esters, nor does it state whether mono-, di-, tri-esters should be used. The use of sucrose or raffinose monolaurate is not suggested.
In voorbeeld 3 van JP-A 61-280435 werd een dispersie van een saccharosemonostearaat en Ciclospo-rine met ultrasone golven behandeld ter verkrijging van een oraal, vloeibaar preparaat. Geen aanwijzingen zijn echter te vinden om de verkregen dispersie voor intraveneuze toediening te gebruiken. Vooreen 25 dispersie die 0,35% Ciclosporine in water (3,5 mg/ml) bevat wordt een concentratie van 0,2% monoëster gebruikt; voor oplossingen zijn hogere gehalten oppervlakteactieve verbindingen nodig.In Example 3 of JP-A 61-280435, a dispersion of a saccharose monostearate and cyclosporine was treated with ultrasonic waves to obtain an oral, liquid preparation. However, no evidence can be found to use the resulting dispersion for intravenous administration. For a dispersion containing 0.35% Ciclosporin in water (3.5 mg / ml), a concentration of 0.2% monoester is used; solutions require higher levels of surfactants.
Farmaceutische actieve, in water vrijwel onoplosbare verbindingen lijden vaak aan een verlies aan biologische beschikbaarheid indien ze oraal worden toegediend. Dit is het geval omdat ze in onvoldoende mate snel in het waterig medium van het maagdarmstelsel worden opgelost en in een vrij grote hoeveel-30 heid, in niet-opgeloste vorm uit het lichaam worden verwijderd. Dit geldt ook voor cyclosporinen.Pharmaceutically active compounds that are practically water-insoluble often suffer from a loss of bioavailability if administered orally. This is the case because they are dissolved rapidly in the aqueous medium of the gastrointestinal tract to an insufficient extent and are removed from the body in a relatively large quantity in undissolved form. This also applies to cyclosporins.
Het is moeilijk in water oplosbare excipiënten te vinden die cyclosporinen in waterige media oplosbaar maken onder vorming van oplossingen in alle verdunningsstadia stabiel zijn, zonder een neerslag te vormen en die bovendien farmaceutisch aanvaardbaar zijn. Naar vloeibare galenische vormen, die vanuit een farmaceutisch en medisch oogpunt bevredigend zijn en die in water vrijwel onoplosbaar cyclosporine 35 bevatten, is lang gezocht. Excipiënten die in beschikbare, commerciële vormen worden toegepast hebben een slechte smaak en/of hieraan is een risico van anafylactische shock verbonden. Oppervlakteactieve middelen die ethyleenoxide eenheden bevatten of met amine- of amidestructuren zijn uit farmaceutisch of medisch oogpunt niet langer aanvaardbaar.It is difficult to find water-soluble excipients that make cyclosporins soluble in aqueous media to form solutions that are stable at all dilution stages, without forming a precipitate, and which, moreover, are pharmaceutically acceptable. Liquid galenic forms which are satisfactory from a pharmaceutical and medical point of view and which contain cyclosporine that are practically insoluble in water have long been sought after. Excipients used in available commercial forms have a bad taste and / or there is a risk of anaphylactic shock. Surfactants containing ethylene oxide units or with amine or amide structures are no longer acceptable from a pharmaceutical or medical point of view.
Verrassenderwijs werd nu gevonden dat in dit verband de niet-bezwaarlijke, in water oplosbaie 40 monoësters saccharosemonolauraat en raffinosemonolauraat met een gehalte van meer dan 80 gew.% monoëster uiterst geschikte middelen ter bevordering van de oplosbaarheid van cyclosporinen zijn.It has now surprisingly been found that in this connection the non-objectionable water-soluble 40 monoesters of saccharose monolaurate and raffinose monolaurate with a content of more than 80% by weight of monoester are extremely suitable agents for promoting the solubility of cyclosporins.
Genoemde monoësters kunnen de actieve verbinding in voldoende mate oplossen. Door toevoeging van water of andere waterige media worden waterige micellaire oplossingen verkregen waaruit het cyclosporine gemakkelijk biologisch beschikbaar is. Bij orale toediening blijkt de biobeschikbaarheid van cyclosporine 45 26% hoger dan vanuit de in de handel verkrijgbare oplossing in olijfolie en bij intraveneuze toediening blijkt een ten minste gelijke biobeschikbaarheid ten opzichte van de in de handel verkrijgbare Cremophor® bevattende intraveneus toedienbare preparaten. De actieve verbinding is volledig oplosbaar gemaakt in de colloïdale heldere oplossing.Said monoesters can sufficiently dissolve the active compound. By adding water or other aqueous media, aqueous micellar solutions are obtained from which the cyclosporin is readily bioavailable. With oral administration, the bioavailability of cyclosporine 45 appears to be 26% higher than that of the commercially available solution in olive oil and with intravenous administration it appears to be at least equal to the bioavailability of commercially available Cremophor® containing intravenously administrable preparations. The active compound has been made completely soluble in the colloidal clear solution.
De uitvinding heeft derhalve betrekking op de in de aanhef omschreven farmaceutische preparaten, met 50 het kenmerk, dat het cyclosporine opgelost is in saccharosemonolauraat of raffinosemonolauraat met een monoëstergehalte van teminste 80 gew.% en waarin het gehalte aan cyclosporine maximaal 30 gew.% is, gebaseerd op het totaal gewicht van cyclosporine en saccharosemonolauraat of raffinosemonolauraat.The invention therefore relates to the pharmaceutical preparations described in the preamble, characterized in that the cyclosporine is dissolved in sucrose monolaurate or raffinose monolaurate with a monoester content of at least 80% by weight and in which the cyclosporine content is at most 30% by weight, based on the total weight of cyclosporine and saccharose monolaurate or raffinose monolaurate.
Cyclosporinen zijn in hoge mate lipofiel en hydrofoob en het is bekend dat cyclosporinen dus in vettige of olieachtige media oplossen. Verrassenderwijs blijkt nu echter dat de in water oplosbare monovetzuurasters 55 saccharosemonolauraat en raffinosemonolauraat toegepast kunnen worden om cyclosporine op een meer effectieve wijze oplosbaar te maken. Het is onverwacht dat deze esters met een relatief hoge mate aan hydrofiel karakter in voldoende mate interactie zou hebben met de zeer lipofiele cyclosporinen om deze in * 195094 2 waterige media oplosbaar te maken zodat farmaceutisch aanvaardbare, stabiele oplossingen, zonder dat de , cyclosporinen een neerslag vormen, worden verkregen, waarin cyclosporine in voldoende mate biologisch beschikbaar is. Verrassenderwijs zijn de vloeibare preparaten volgens onderhavige uitvinding geschikt voor intraveneuze toediening.Cyclosporins are highly lipophilic and hydrophobic, and it is known that cyclosporins dissolve in oily or oily media. Surprisingly, however, it now appears that the water-soluble mono-fatty acid esters 55, saccharose monolaurate and raffinose monolaurate can be used to render cyclosporin soluble in a more effective manner. It is unexpected that these esters with a relatively high degree of hydrophilic character would have sufficient interaction with the highly lipophilic cyclosporins to make these aqueous media soluble in 195094 2 so that pharmaceutically acceptable, stable solutions without the cyclosporins precipitating forms are obtained in which cyclosporine is sufficiently biologically available. Surprisingly, the liquid compositions of the present invention are suitable for intravenous administration.
5 De uitdrukking ’’waterig medium” omvat systemen die een vloeibare fase bevatten die geheel of vrijwel geheel uit water bestaat, evenals systemen waarin de vloeistoffase bovendien bevat, of bestaat uit, met water mengbare oplosmiddelen, zoals ethanol, glycerol, 1,2-propyleenglycol of polyethyleenglycol.The term "aqueous medium" includes systems that contain a liquid phase that consists wholly or substantially entirely of water, as well as systems in which the liquid phase additionally contains or consists of water-miscible solvents, such as ethanol, glycerol, 1,2- propylene glycol or polyethylene glycol.
Aanbevolen waterige media zijn media waarin de vloeistoffase voor ten minste uit 75 gew.%, bij voorkeur ten minste 90 gew.%, meer in het bijzonder 95 gew.%, water bestaat.Preferred aqueous media are media in which the liquid phase consists of at least 75% by weight, preferably at least 90% by weight, more in particular 95% by weight, of water.
10 De genoemde monoësters zijn als zodanig bekend. Uit het Britse octrooischrift 1.134.878 is eveneens bekend in water oplosbare raffinose-monoësters van dezelfde categorie als oplosmiddelen voor het stabiliseren van genoemde, niet-polypeptide middelen, bijvoorbeeld de triterpeenalkoholester van 3-methoxy-4-hydroxykaneelzuur (oryzanol) in oplossingen voor injectiedoeleinden of voor orale toepassing, te gebruiken, het Britse octrooischrift stelt in dit verband, dat oppervlakteactieve middelen waarvan het 15 hydrofiele gedeelte een polyoxyethyleen rest is het nadeel hebben dat zij zich niet verdragen met lichaams-eigenstoffen (zie blz. 1, regels 64-76). Het is echter belangrijk op te merken dat aanzienlijke hoeveelheden van verschillende andere excipiënten (mede-oplosmiddelen) nodig waren om een bevredigende, stabiele oplossing te garanderen (zie blz. 5, regels 2-18). Hieruit volgt dus dat voor het gebruikte middel de toegepaste monoësters alleen geen bevredigende middelen ter bevordering van de oplosbaarheid waren.The monoesters mentioned are known as such. British Patent Specification 1,134,878 also discloses water-soluble raffinose monoesters of the same category as solvents for stabilizing said non-polypeptide agents, for example the triterpene alcohol ester of 3-methoxy-4-hydroxycinnamic acid (oryzanol) in solutions for injection purposes or for oral use, the British patent states in this connection that surfactants whose hydrophilic moiety is a polyoxyethylene moiety have the disadvantage that they are incompatible with bodily substances (see page 1, lines 64-76 ). However, it is important to note that significant amounts of various other excipients (co-solvents) were needed to ensure a satisfactory, stable solution (see page 5, lines 2-18). It therefore follows that for the agent used, the monoesters used alone were not satisfactory solubility enhancers.
20 De monoësters die worden genoemd hebben een variërende oplosbaarheid in waterige media. Overigens wordt vermeld dat iedere combinatie van mono-, di- of triësters kan worden toegepast. Bovendien bleek, dat de saccharose-monoësters in het geheel niet geschikt als middelen voor het oplosbaar maken van het toegepaste middel waren (zie blz. 2, regels 70-73). De verkregen producten zijn geïndiceerd voor bijvoorbeeld intradermale injectie, (blz. 8, kolom 2, regels 3-4).The monoesters mentioned are of varying solubility in aqueous media. Incidentally, it is stated that any combination of mono, di or triesters can be used. Moreover, it was found that the sucrose monoesters were not at all suitable as solubilizing agents for the applied agent (see page 2, lines 70-73). The products obtained are indicated, for example, for intradermal injection, (page 8, column 2, lines 3-4).
25 Het Britse octrooischrift 1.383.856 heeft betrekking op een werkwijze om niet-type-B kristallen van chlooramphenicol in een waterige suspensie te stabiliseren. In dit document wordt beschreven dat chlooramphenicol met een saccharose vetzuurester als stabiliserend middel kan worden geformuleerd. De ester kan uit een lange lijst worden gekozen en omvat verbindingen met variërende wateroplosbaarheid en variabele geschiktheid om cyclosporine op te lossen. De keuze van excipientia in dit document is slechts 30 gemaakt met het oog op het stabiliseren van een bepaalde kristalvorm en staat dus niet in verband met het probleem hoe cyclosporine in water oplosbaar gemaakt moet worden.The British patent specification 1,383,856 relates to a method for stabilizing non-type B crystals of chloramphenicol in an aqueous suspension. This document describes that chloramphenicol can be formulated with a sucrose fatty acid ester as a stabilizing agent. The ester can be selected from a long list and includes compounds with varying water solubility and variable suitability to dissolve cyclosporin. The choice of excipients in this document has only been made with a view to stabilizing a particular crystal form and is therefore not related to the problem of how cyclosporine should be made water-soluble.
Het Britse octrooischrift 2.126.588 heeft betrekking op de stabilisatie van bijvoorbeeld injecteerbare vloeistoffen die tumor necrosefactor (TNF) bevatten tegen ontleding van het actieve bestanddeel onder toepassing van een grote verscheidenheid van niet-ionogene oplosbaarmakende middelen (esters en 35 ethers). In de voorbeelden zijn vele polyoxyethyleenderivaten besproken, waaronder onder andere sorbitanmonopalmitaat en sorbitanoleaat. De meeste middelen ter bevordering van de oplosbaarheid zijn zelf niet oplosbaar in water en kunnen dus niet intraveneus worden geïnjecteerd. Zo bedraagt de oplosbaarheid van esters in water minder dan 3,3% bij kamertemperatuur. Ook hier weer moeten mede-oplosbaarmakende middelen worden toegepast (zie blz. 3, regel 16-22). Volgens de onderhavige uitvinding 40 zijn dergelijke excipiënten niet noodzakelijk.British Patent No. 2,126,588 relates to the stabilization of, for example, injectable liquids containing tumor necrosis factor (TNF) against decomposition of the active ingredient using a wide variety of non-ionic solubilizing agents (esters and ethers). Many polyoxyethylene derivatives have been discussed in the examples, including among others sorbitan monopalmitate and sorbitan oleate. Most solubility enhancing agents are themselves water-insoluble and therefore cannot be injected intravenously. Thus, the solubility of esters in water is less than 3.3% at room temperature. Again, co-solubilizing agents must be used (see page 3, lines 16-22). According to the present invention 40, such excipients are not necessary.
Saccharose vetzuuresters zijn eveneens af en toe in de beschrijving genoemd (niet in de voorbeelden) en alleen de monopalmitine- en monostearinezuuresters zijn met name genoemd (blz. 4, regel 11). Deze verbindingen voldoen evenmin aan de eis van de onderhavige uitvinding. Geen aanwijzingen kunnen worden gevonden om de in water oplosbare monoësters saccharosemonolauraat en raffinosemonolauraat 45 ter verbetering van de oplosbaarheid in water van farmaceutisch actieve cyclosporinen te gebruiken.Sucrose fatty acid esters are also occasionally mentioned in the description (not in the examples) and only the monopalmitic and monostearic acid esters are specifically mentioned (page 4, line 11). These compounds also do not meet the requirement of the present invention. No evidence can be found to use the water-soluble monoesters saccharose monolaurate and raffino monolaurate 45 to improve the water solubility of pharmaceutically active cyclosporins.
In het Britse octrooischrift 1.601.613 zijn mengsels van niet-ionogene middelen beschreven ter verbetering van de opneembaarheid van in water oplosbare werkzame stoffen bij rectale toediening. Tot de beschreven niet-ionogene middelen behoren onder andere in het algemeen saccharosemonoësters (blz. 2, regel 53) en in het bijzonder saccharosemonopalmitaat (blz. 2, regel 53). In water oplosbare werkzame 50 stoffen zijn bijvoorbeeld proteïnen of insuline (blz. 2, regel 24). De vermelde middelen ter verhoging van de oplosbaarheid (saccharosemonopalmitaat is niet goed oplosbaar in water) worden toegepast ter verbetering van de resorptie van in water oplosbare werkzame stoffen die na orale toediening slecht worden geresor-beerd. Er zijn geen aanwijzingen te vinden de esters saccharosemonolauraat en raffinosemonolauraat als middelen ter verbetering van de oplosbaarheid bij de bereiding van waterige oplossingen van cyclosporine 55 te gebruiken. De verkregen waterige mengsels zijn geen oplossingen (blz. 1, regels 33-39), doch dispersies (blz. 2, regel 3 en blz. 2 regel 63- blz. 3 regel 4) en worden aanbevolen voor rectale en niet voor intraveneuze toediening.In British Patent Specification 1,601,613, mixtures of non-ionic agents are described for improving the absorbability of water-soluble active substances upon rectal administration. The nonionic agents described include, inter alia, saccharose monoesters (page 2, line 53) and in particular saccharose monopalmitate (page 2, line 53). Water-soluble active substances are, for example, proteins or insulin (page 2, line 24). The stated solubility enhancing agents (sucrose monopalmitate is not well soluble in water) are used to improve the absorption of water-soluble active substances which are poorly resorbed after oral administration. There is no evidence to use the esters of saccharose monolaurate and raffinose monolaurate as agents for improving solubility in the preparation of aqueous solutions of cyclosporin 55. The aqueous mixtures obtained are not solutions (page 1, lines 33-39), but dispersions (page 2, line 3 and page 2 line 63 - page 3 line 4) and are recommended for rectal and not for intravenous administration .
3 195094 , De onderhavige uitvinding verschaft eveneens preparaten die desgewenst farmaceutische excipiënten, die vrijwel onoplosbaar zijn in water, bijvoorbeeld de methylester van p-hydroxybenzoëzuur bevatten.The present invention also provides compositions which, if desired, contain pharmaceutical excipients which are substantially insoluble in water, for example the methyl ester of p-hydroxybenzoic acid.
Verder vormen de genoemde monoësters vaste oplossingen met cyciosporinen.Furthermore, said monoesters form solid solutions with cyciosporins.
In een bijzondere uitvoering verschaft de uitvinding preparaten in de vorm van vaste oplossingen.In a particular embodiment, the invention provides compositions in the form of solid solutions.
5 De bereiding van de vaste oplossing wordt bij voorkeur op dusdanige wijze uitgevoerd, dat het cyclosporine en de saccharose of raffinose laurinezuurmono-ester tezamen in een vloeibaar oplosmiddel worden opgelost en het oplosmiddel van het verkregen mengsel wordt verdampt. Het verdampen kan door verdamping of door vriesdrogen worden uitgevoerd. Ais een verdampbaar oplosmiddel wordt water of bij voorkeur ethanol gebruikt. Past men water toe, dat geschiedt het verdampen bij voorkeur door vriesdrogen. 10 De uitvinding heeft bovendien betrekking op een werkwijze welke het smelten van de monoëster (saccharosemonolauraat of raffinosemonolauraat) door verhitten, oplossen van het cyclosporine in de smelt, vast laten worden door afkoelen en winnen van de verkregen vaste oplossing omvat. Bovendien kunnen farmaceutische excipiënten aan de vaste oplossing worden toegevoegd, bijvoorbeeld ter smering, verdikking of kleuring ervan. Excipiënten die vrijwel onoplosbaar zijn in water worden onder de invloed van de 15 monoëster oplosbaar gemaakt en kunnen eveneens in de vaste oplossing worden opgenomen.The preparation of the solid solution is preferably carried out in such a way that the cyclosporine and the sucrose or raffinose lauric acid monoester are dissolved together in a liquid solvent and the solvent of the resulting mixture is evaporated. The evaporation can be carried out by evaporation or freeze-drying. Water or preferably ethanol is used as an evaporable solvent. If water is used, evaporation is preferably effected by lyophilization. The invention furthermore relates to a process which comprises melting the monoester (saccharose monolaurate or raffinose monolaurate) by heating, dissolving the cyclosporin in the melt, solidifying by cooling and recovering the resulting solid solution. In addition, pharmaceutical excipients can be added to the solid solution, for example for lubrication, thickening or coloring thereof. Excipients that are practically insoluble in water are solubilized under the influence of the monoester and can also be included in the solid solution.
In het bijzonder indien de vaste oplossing volgens de eerst beschreven werkwijze wordt verkregen, is een anti-microbiologische behandeling mogelijk, alvorens de vaste oplossing wordt gevormd en in de ampullen wordt gebracht. De antimicrobiologische behandeling kan gemakkelijk bij de bereidingswerkwijze worden opgenomen, indien de vaste oplossing volgens de tweede beschreven werkwijze wordt bereid, door 20 de temperatuur tijdens het vloeibaar maken te verhogen.In particular if the solid solution is obtained according to the method described first, an anti-microbiological treatment is possible before the solid solution is formed and introduced into the ampoules. The antimicrobial treatment can easily be included in the preparation method, if the solid solution is prepared according to the second method described, by raising the temperature during the liquefaction.
Hydrotrope materialen of middelen die eveneens de oplosbaarheid vergroten zijn in de vaste oplossingen volgens de uitvinding niet essentieel.Hydrotropic materials or agents that also increase solubility are not essential in the solid solutions of the invention.
Vaste oplossingen kunnen worden verkregen waarin het cyclosporine (dat wil zeggen de opgeloste of gedispergeerde fase) geheel of vrijwel geheel in moleculaire verdeling aanwezig is of waarin de in water 25 oplosbare laurinezuurester (d.w.z. de oplosmiddel- of continue fase) en het cyclosporine elk zich in een geheel of vrijwel gehele amorfe toestand bevinden, zoals bijvoorbeeld door analyses met röntgenstralen kan worden aangetoond. Vaste oplossingen die aan één van de hiervoor vermelde criteria voldoen worden aanbevolen.Solid solutions can be obtained in which the cyclosporine (ie the dissolved or dispersed phase) is present wholly or almost entirely in molecular distribution or in which the water-soluble lauric acid ester (ie the solvent or continuous phase) and the cyclosporine are each in an entirely or almost whole amorphous state, as can be demonstrated, for example, by X-ray analyzes. Fixed solutions that meet one of the aforementioned criteria are recommended.
De in water oplosbare laurinezuuresters die in de preparaten volgens de uitvinding worden toegepast zijn 30 zelf farmaceutisch eveneens aanvaardbaar.The water-soluble lauric acid esters used in the compositions according to the invention are themselves also pharmaceutically acceptable.
In de voor het uitvoeren van de uitvinding toegepaste vetzuuresters, sacchoarosemonolauraat en raffinosemonolauraat, is de lypofiliciteit van het zuurgedeelte, door de keuze van de lengte ervan, in evenwicht met de hydrofiliciteit van het polyolgedeelte.In the fatty acid esters, sucrose monolaurate and raffinose monolaurate used for carrying out the invention, the lipophilicity of the acid moiety, by the choice of its length, is in equilibrium with the hydrophilicity of the polyol moiety.
Het monoëstergedeelte van de laurinezuuresters die voor het uitvoeren van de uitvinding worden 35 toegepast is bij ten minste 90 gew.%, dat wil zeggen de esters bevatten bij voorkeur minder dan 10 gew.%, di- of polyesterverontreinigingen. De esters kunnen volgens een op zichzelf bekende wijze worden bereid, bijvoorbeeld zoals beschreven is in de Journal of the Society of Cosmetic Chemists (1956) 7 249-255 en worden bij voorkeur door kolomchromatografie gezuiverd, teneinde een maximaal monoëstergehalte te verkrijgen.The monoester portion of the lauric acid esters used for carrying out the invention is at least 90% by weight, that is to say the esters preferably contain less than 10% by weight, di- or polyester impurities. The esters can be prepared in a manner known per se, for example as described in the Journal of the Society of Cosmetic Chemists (1956) 7 249-255 and are preferably purified by column chromatography in order to obtain a maximum monoester content.
40 De cyciosporinen omvatten een klasse van wat structuur betreft aparte, cyclische, poly-N-gemethyleerde undecapeptiden met waardevolle farmaceutische, in het bijzonder immunosuppressieve, anti-inflammatoire en anti-parasitaire, in het bijzonder anti-protozoale, werking. Het eerste geïsoleerde cyclosporine en derhalve de ’’moeder”verbinding van de klasse is het in de natuur voorkomende schimmelmetaboliet Ciclosporine, dat eveneens bekend staat als cyclosporine A, waarvan het bereiden en de eigenschappen 45 zijn beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.117.118.The cyciosporins comprise a class of structurally distinct, cyclic, poly-N-methylated undecapeptides with valuable pharmaceutical, in particular immunosuppressive, anti-inflammatory and anti-parasitic, in particular anti-protozoal, activity. The first isolated cyclosporin and therefore the "parent" compound of the class is the naturally occurring fungal metabolite Ciclosporin, also known as cyclosporin A, the preparation and properties of which are described in U.S. Patent No. 4,117,118.
Sinds de oorspronkelijke vondst van Ciclosporine is een grote verscheidenheid van in de natuur voorkomende cyciosporinen geïsoleerd en geïdentificeerd en vele andere niet in de natuur voorkomende cyciosporinen zijn volgens synthetische of semi-synthetische methoden bereid of verkregen door toepassing van gemodificeerde kweekmethoden. De klasse gevormd door de cyciosporinen is nu dus omvangrijk en 50 omvat bijvoorbeeld de in de natuur voorkomende cyciosporinen (Thr2)-, (Val2)- en (Nva2-Ciclosporine (eveneens bekendstaande als respectievelijk de cyciosporinen C, D en G ), alsmede verschillende semi-synthetische derivaten ervan, zoals hun dihydroderivaten (bijvoorbeeld beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4.108.985, 4.210.581 en 4.220.841) (waaronder bijvoorbeeld (dihydro-MeBt1)-(Val2)-Ciclosporine (eveneens bekend als dihydrocyclosporine D) en andere in de natuur voorkomende en 55 kunstmatige cyciosporinen, zoals die beschreven in de Europese octrooipublicatie 0.058.134 B1.Since the original discovery of Ciclosporin, a wide variety of naturally occurring cyciosporins have been isolated and identified and many other non-naturally occurring cyciosporins have been prepared or obtained by synthetic or semi-synthetic methods using modified culture methods. The class formed by the cyciosporins is now extensive and comprises, for example, the naturally occurring cyciosporins (Thr2), (Val2) and (Nva2-Cyclosporin (also known as cyciosporins C, D and G, respectively), as well as various semi-synthetic derivatives thereof, such as their dihydrogen derivatives (for example, described in U.S. Pat. Nos. 4,108,985, 4,210,581 and 4,220,841) (including, for example, (dihydro-MeBt1) - (Val2) -Ciclosporin (also known as dihydrocyclosporin D) and other naturally occurring and artificial cyciosporins, such as those described in European patent publication 0.058.134 B1.
Volgens de tegenwoordig conventionele nomenclatuur voor de cyciosporinen worden deze hierin gedefinieerd onder verwijzing naar de structuur van Ciclosporine (d.w.z. Cyclosporine A). Dit geschiedt door 195094 4 eerst die resten in het molecuul aan te geven die verschillen van die welke in Ciclosporine aanwezig zijn en daarna de aanduiding ’’Ciclosporine” te gebruiken ter karakterisering van de overige resten die identiek zijn aan die aanwezig in Ciclosporine. Ciclosporine heeft formule I, waarin A de [N-methyl-(4R)-4-but-2E-en-1-yl- 4-methyl-(L)-threonyl] rest met formule II voorstelt, waarin -x-y- is -CH-CH- (trans), welke rest wordt afgekort 5 tot -MeBmt- en B de α-aminoboterzuurrest is, afgekort als -ccAbu-, Dientengevolge is (Thr^-Ciclosporine (cyclosporine C) de verbinding met formule I, waarin A de hiervoor aangeduide betekenis heeft en B = -Thr-en is (dihydro-MeBmt1)-(Val2)-Ciclosporine (dihydrocyclosporine D) de verbinding met formule I waarin A de -dihydro-MeBmt-rest met formule II hiervoor voorstelt waarin [x-y- is -CH2-CH2- en B is -Val-].According to the currently conventional nomenclature for the cyciosporins, they are defined herein with reference to the structure of Cyclosporin (i.e. Cyclosporin A). This is done by first indicating 195094 4 those residues in the molecule that are different from those present in Ciclosporin and then using the designation "" Ciclosporin "to characterize the remaining residues identical to those present in Ciclosporin. Cyclosporin has formula I wherein A represents the [N-methyl- (4R) -4-but-2E-and-1-yl-4-methyl- (L) -threonyl] radical of formula II wherein -xy- is -CH-CH- (trans), which residue is abbreviated to -MeBmt- and B is the α-amino butyric acid residue, abbreviated as -ccAbu-, As a result (Thr ^ -Ciclosporin (cyclosporin C) is the compound of formula I, wherein A has the meaning indicated above and B = -Thr-en (dihydro-MeBmt1) - (Val2) -Ciclosporin (dihydrocyclosporin D) the compound of formula I wherein A represents the -dihydro-MeBmt radical of formula II in which [ xy- is -CH 2 -CH 2 - and B is -Val-].
Als de "moeder” verbinding van de klasse, heeft Ciclosporine tot nu toe de meeste aandacht getrokken. 10 Het voornaamste gebied van klinisch onderzoek voor Ciclosporine is als immunosuppressief middel geweest, in het bijzonder in verband met de toepassing ervan bij ontvangers van orgaantransplanten, bijvoorbeeld hart, longen, gecombineerde hart-longen, lever, nieren, pancreas, beenmerg, huid en hoornvliestransplantaties en in het bijzonder allogene orgaantransplantaties. Op dit gebied heeft Ciclosporine een opmerkelijk succes geboekt en reputatie gekregen en het is nu in de handel verkrijgbaar en wordt 15 op grote schaal klinisch toegepast.As the "parent" compound of the class, Ciclosporin has so far received the most attention. The main area of clinical research for Ciclosporin has been as an immunosuppressive agent, particularly in connection with its use in recipients of organ transplants, for example heart, lungs, combined heart-lungs, liver, kidneys, pancreas, bone marrow, skin and corneal transplants, and in particular allogeneic organ transplants, Ciclosporin has achieved remarkable success and reputation in this area and is now commercially available and is now 15 Clinically applied on a large scale.
Tegelijkertijd is onderzoek naar de toepasbaarheid van Ciclosporine bij verschillende autoimmuunziek-ten en bij ontstekingen intensief geweest en verslagen en resultaten in vitro, bij diermodellen en klinische onderzoekingen, zijn op grote schaal in de literatuur te vinden.At the same time, research into the applicability of Ciclosporin in various autoimmune diseases and inflammation has been intensive, and in vitro reports and results in animal models and clinical studies have been widely available in the literature.
Een ander onderzoekgebied is de potentiële toepasbaarheid als anti-parasitair middel, in het bijzonder 20 antiprotozoaalmiddel, met de mogelijke voorgestelde toepassingen, waaronder behandeling van malaria, coccidiomycose en schistosomiase geweest. Andere cyclosporinen vertonen een overeenkomstige farmacologische bruikbaarheid als Ciclosporine en verschillende voorstellen voor toepassingen, bij indicaties zoals hiervoor vermeld, zijn in overwegende mate in de literatuur te vinden.Another area of research has been the potential applicability as an anti-parasitic agent, in particular anti-protozoal agent, with the possible proposed applications, including treatment of malaria, coccidiomycosis and schistosomiasis. Other cyclosporins exhibit similar pharmacological utility as Ciclosporin and various proposals for applications, with indications as mentioned above, are predominantly found in the literature.
De dosering voor Ciclosporine (dat in de handel verkrijgbaar is onder het ingeschreven handelsmerk 25 SANDIMMUN), varieert in aanzienlijke mate van patiënt tot patiënt en van de te behandelen aandoening, evenals van het verloop van de therapie en toepassing van een begeleidende therapie. In het algemeen wordt de dosering gevolgd door HPLC, RIA (radioimmunoassay) of een equivalent onderzoek van bloedspiegels en wordt de dosering van de individuele patiënt ingesteld ter handhaving van de gewenste serumspiegels. Gewoonlijk begint een orale dosering bij 10 of 15-20 mg/kg per dag voor de te beginnen 30 therapie, dalend tot 3/5-10 mg/kg per dag. Intraveneus infuseren vindt plaats bij 3-5 mg/kg per dag voor de begintherapie, verminderend tot 2-3 mg/kg/dag voor de onderhoudstherapie (waar infuseren nodig is, bijvoorbeeld in het geval van een afstotingscrisis).The dosage for Ciclosporin (which is commercially available under the registered trade mark SANDIMMUN) varies considerably from patient to patient and from the condition to be treated, as well as the course of therapy and application of accompanying therapy. In general, the dosage is monitored by HPLC, RIA (radioimmunoassay) or an equivalent blood level test and the dosage of the individual patient is adjusted to maintain the desired serum levels. Orally, an oral dose starts at 10 or 15-20 mg / kg per day for the initiation of therapy, falling to 3 / 5-10 mg / kg per day. Intravenous infusion takes place at 3-5 mg / kg per day for initial therapy, reducing to 2-3 mg / kg / day for maintenance therapy (where infusion is required, for example in the case of a rejection crisis).
Vaste oplossingen volgens de onderhavige uitvinding bevatten ten minste 7 gew.%, in het bijzonder ten minste 10 gew.%, cyclosporine.Solid solutions according to the present invention contain at least 7% by weight, in particular at least 10% by weight, of cyclosporine.
35 Vaste oplossingen volgens de uitvinding die een cyclosporine als actief bestanddeel bevatten, bevatten maximaal 30 gew.% cyclosporine op basis van het totale gewicht van de ester plus cyclosporine.Solid solutions according to the invention containing a cyclosporine as active ingredient contain a maximum of 30% by weight of cyclosporine based on the total weight of the ester plus cyclosporine.
Vaste oplossingen bevatten een cyclosporine in saccharosemonolauraat of in raffinosemonolauraat. De eerste, zuivere, monoëster vaste oplossingen bevatten maximaal 16% en de tweede monoëster oplossingen maximaal 13,5% cyclosporine. Deze vaste oplossingen kunnen met zuiver water worden verdund zonder de 40 vorming van een cyclosporineneerslag. Het verdient in het algemeen aanbeveling een zo hoog mogelijke concentratie te gebruiken.Solid solutions contain a cyclosporine in sucrose monolaurate or in raffinose monolaurate. The first, pure, monoester solid solutions contain a maximum of 16% and the second monoester solutions a maximum of 13.5% cyclosporine. These solid solutions can be diluted with pure water without the formation of a cyclosporin precipitate. It is generally recommended to use the highest possible concentration.
De vaste oplossingen volgens de uitvinding kunnen als farmaceutische preparaten of als bestanddelen ervan worden toegepast.The solid solutions according to the invention can be used as pharmaceutical preparations or as components thereof.
Onder de farmaceutische preparaten vallen doseringsvormen die geschikt zijn voor directe toediening, 45 bijvoorbeeld eenheidsdoseringsvormen voor orale toediening, zoals tabletten, capsules of overeenkomstige preparaten die uit een vaste oplossing, volgens de uitvinding, bestaan of deze bevatten. Dergelijke preparaten kunnen volgens gebruikelijke methoden worden bereid of vervaardigd, bijvoorbeeld door op een geschikte wijze een vaste oplossing te vormen of door de vaste oplossing te malen of fijn te maken en het verkregen, deeltjesvormige product, bijvoorbeeld fijne deeltjes, desgewenst tezamen met andere bestandde-50 len, bijvoorbeeld vulstoffen, dragers en verdunningsmiddelen te mengen, ter vorming van tabletten of als vulling voor capsules.The pharmaceutical compositions include dosage forms suitable for direct administration, e.g. unit dosage forms for oral administration, such as tablets, capsules or similar compositions consisting of or containing a solid solution according to the invention. Such compositions may be prepared or prepared by conventional methods, for example, by suitably forming a solid solution or by grinding or comminuting the solid solution and, if desired, the particulate product, e.g., fine particles, together with other ingredients. 50 ml, for example fillers, carriers and diluents, to form tablets or to fill capsules.
De vaste oplossingen volgens de uitvinding kunnen eveneens worden toegepast bij de vervaardiging of bereiding van andere gebruikelijke vaste doseringsvormen, bijvoorbeeld voor orale toediening, zoals persstukjes en korrels, doseringsvormen voor plaatselijke toepassing, zoals crèmes, gelen en zalven, 55 bijvoorbeeld voor toepassing bij de huid of ogen en in rectale doseringsvormen, zoals zetpillen.The solid solutions according to the invention can also be used in the manufacture or preparation of other conventional solid dosage forms, for example for oral administration, such as pellets and granules, dosage forms for topical application, such as creams, gels and ointments, for example for application to the skin or eyes and in rectal dosage forms, such as suppositories.
De orale eenheidsdoseringsvormen, zoals hiervoor beschreven, die een cyclosporine als actief bestanddeel bevatten, bijvoorbeeld Ciclosporine, bevatten geschikt 20-250, bij voorkeur 25-100, zoals ongeveer 5 195094 , 50 mg, cyclosporine per eenheidsdosis. Geschikt is de verhouding van saccharosemonolauraat of raffinosemonolauraat tot cyclosporine in dergelijke preparaten van de orde van 10:0,5 tot 10:3,0, in het bijzonder van 10:1,0 tot 10:2,0, bijvoorbeeld ongeveer 10:1,2 tot 10:1,6 gew.delen.The oral unit dosage forms, as described above, which contain a cyclosporin as active ingredient, for example Ciclosporin, suitably contain 20-250, preferably 25-100, such as about 195094, 50 mg, cyclosporin per unit dose. Suitably the ratio of sucrose monolaurate or raffinose monolaurate to cyclosporine in such compositions is of the order of 10: 0.5 to 10: 3.0, in particular of 10: 1.0 to 10: 2.0, for example about 10: 1 2 to 10: 1.6 parts by weight.
Onder dergelijke farmaceutische preparaten vallen eveneens doseringsvormen die, voor toediening, 5 moeten worden verdund in waterige media, bijvoorbeeld geconcentreerde infuusvloeistoffen die uit deze vaste oplossingen bestaan of ze bevatten, die in een geschikt, waterig infusiemedium, zoals een fysiologische zoutoplossing, moeten worden opgelost voor intraveneuze toediening, evenals preparaten die moeten worden opgelost in waterige media, bijvoorbeeld drinkbare preparaten enz., voor het inslikken. Ter bevordering van het oplossen zal bij het bereiden van deze preparaten bij voorkeur de vaste oplossing in 10 deeltjesvorm, in het bijzonder als fijne deeltjes, worden toegepast, desgewenst tezamen met andere excipiënten of toevoegsels. De verhouding van saccharosemonolauraat of raffinosemonolauraat tot Ciclosporine zal geschikt een hiervoor in verband met de orale eenheidsdoseringsvormen beschreven waarde hebben.Such pharmaceutical compositions also include dosage forms which, prior to administration, must be diluted in aqueous media, for example, concentrated infusion liquids consisting of or containing these solid solutions, which must be dissolved in a suitable aqueous infusion medium such as a physiological saline solution for intravenous administration, as well as preparations to be dissolved in aqueous media, for example, drinkable preparations, etc., before swallowing. In order to promote dissolution, the solid solution in particle form, in particular as fine particles, will preferably be used in the preparation of these compositions, if desired together with other excipients or additives. The ratio of saccharose monolaurate or raffinose monolaurate to cyclosporine will suitably have a value described above in connection with the oral unit dosage forms.
Preparaten van dit type zullen geschikt worden aangeboden in een geschikte houder, bijvoorbeeld ampul 15 of flesje.Preparations of this type will suitably be offered in a suitable container, for example ampoule or vial.
De vaste oplossingen volgens de uitvinding zijn goed oplosbaar in waterige media onder vorming van oplossingen, die zonder troebeling of de vorming van neerslag tot elke gewenste concentratie verder kunnen worden verdund. Bij hoge concentraties, wordt een toename van de viscositeit waargenomen. Bij verdere verdunning worden heldere micellaire oplossingen gevormd. Deze oplossingen zijn eveneens nieuw 20 en maken deel uit van de uitvinding.The solid solutions according to the invention are readily soluble in aqueous media to form solutions which can be further diluted to any desired concentration without turbidity or the formation of precipitate. At high concentrations, an increase in viscosity is observed. Clear micellar solutions are formed upon further dilution. These solutions are also new and form part of the invention.
Meer in het bijzonder verschaft de uitvinding een oplossing verkregen door een hiervoor beschreven of gedefinieerde vaste oplossing op te lossen in een waterig medium of in een oplosmiddel dat mengbaar is met water, alsmede een oplossing die een cyclosporine en saccharosemonolauraat of rafinosemonolauraat en een polyol (als middel ter verhoging van de oplosbaarheid van dit peptide) in een waterig milieu of in een 25 oplosmiddel dat mengbaar is met water, bevat.More particularly, the invention provides a solution obtained by dissolving a solid solution described or defined above in an aqueous medium or in a solvent miscible with water, as well as a solution comprising a cyclosporine and saccharose monolaurate or rafinos monolaurate and a polyol (as agent for increasing the solubility of this peptide) in an aqueous medium or in a solvent miscible with water.
Wordt een dergelijke vloeibare oplossing verkregen door gelijktijdig de drie bestanddelen monoêster, cyclosporine en water te mengen, dan wordt een vloeibare oplossing van het cyclosporine, in het bijzonder in een hoge concentratie, alleen verkregen na krachtig roeren of mengen. Daarom berust de eenvoudigste methode op het eerst bereiden van de vaste oplossing van het cyclosporine in de monoêster, waarna het 30 verdunnen met water zonder problemen kan worden uitgevoerd. Het oplossen van een actieve verbinding in een vloeibaar gemaakte monoêster, waaronder raffinosemonolauraat, en vervolgens verdunning van het verkregen mengsel, na een desgewenst tussentijdse behandeling met hete ethanol, met water, is bekend uit het Britse octrooischrift 1.134.878 (blz. 3, regels 22-32 en blz. 6, regels 34-39). Er is hierin echter niet te vinden dat een tussentijdse koeling wordt toegepast en dat een vaste oplossing zal worden gevormd.If such a liquid solution is obtained by simultaneously mixing the three components of monoester, cyclosporine and water, then a liquid solution of the cyclosporine, especially in a high concentration, is only obtained after vigorous stirring or mixing. Therefore, the simplest method is to first prepare the solid solution of the cyclosporine in the monoester, after which the dilution with water can be carried out without problems. Dissolving an active compound in a liquefied monoester, including raffinose monolaurate, and then diluting the resulting mixture, after an optional intermediate treatment with hot ethanol with water, is known from British Patent Specification 1,134,878 (p. 3, lines). 22-32 and page 6, lines 34-39). However, it is not found herein that an intermediate cooling is applied and that a solid solution will be formed.
35 De vloeibare oplossingen volgens de uitvinding zijn helder of nagenoeg volkomen helder. De oplossingen volgens de uitvinding bevatten geen of vrijwel geen cyclosporine in colloïdale of andere geassocieerde vorm of deeltjesvorm. Ze zijn niet of vrijwel niet troebel of heiig zoals blijkt uit het feit dat bij ultracentrifugeren geen neerslag of afzetsel wordt gevormd.The liquid solutions according to the invention are clear or almost completely clear. The solutions according to the invention contain no or substantially no cyclosporin in colloidal or other associated form or particle form. They are not or hardly turbid or hazy, as evidenced by the fact that ultracentrifugation does not cause precipitation or deposit.
De oplossingen volgens de uitvinding in waterige media kunnen natuurlijk tezamen aanwezig zijn met 40 andere bestanddelen dan water of deze bevatten. Hierin kunnen bijvoorbeeld eveneens met water mengbare bestanddelen aanwezig zijn. Onder dergelijke oplossingen vallen eveneens de hiervoor gedefinieerde oplossingen waarin andere, niet in water oplosbare, bijvoorbeeld colloïdale bestanddelen aanwezig zijn, bijvoorbeeld gedispergeerd, bijvoorbeeld in het geval van oplossingen voor orale toediening, smaakgevende middelen. Voor intraveneuze toediening zullen de oplossingen volgens de uitvinding bij 45 voorkeur het cyclosporine en het laurine monoêster in een intraveneus toedienbaar waterig medium, zoals een isotonische zoutoplossing, bevatten en hierin zullen geen of vrijwel geen in water onoplosbare toevoegsels aanwezig zijn. De vloeibare oplossingen volgens de uitvinding kunnen eveneens als zodanig of als bestanddelen van oogpreparaten, bijvoorbeeld oogdruppels, worden toegepast.The solutions according to the invention in aqueous media can of course be present together with or contain components other than water. This may also contain, for example, water-miscible components. Such solutions also include the previously defined solutions in which other water-insoluble, for example colloidal, components are present, for example dispersed, for example in the case of solutions for oral administration, flavoring agents. For intravenous administration, the solutions according to the invention will preferably contain the cyclosporin and the lauric monoester in an intravenously administrable aqueous medium, such as an isotonic saline solution, and no or substantially no water-insoluble additives will be present therein. The liquid solutions according to the invention can also be used as such or as constituents of eye preparations, for example eye drops.
De onderhavige uitvinding verschaft dus dientengevolge een farmaceutisch preparaat (bijvoorbeeld voor 50 intraveneuze, orale of occulaire toediening), dat een oplossing in een waterig medium, zoals hiervoor beschreven of gedefinieerd, bevat.Accordingly, the present invention thus provides a pharmaceutical composition (e.g., for intravenous, oral, or occular administration) that contains a solution in an aqueous medium as described or defined above.
De vaste oplossingen van Ciclosporine volgens de onderhavige uitvinding en de eruit verkregen waterige oplossingen kunnen worden gebruikt als alternatief voor het bekende, intraveneuze ciclosporine infuus-concentraat in alcohol in aanwezigheid van Cremophor® EL, een gepolyoxyethyleerde ricinusolie, of de 55 orale oplossing in olijfolie, hetgeen de stand der techniek voor Ciclosporine is.The solid solutions of Ciclosporin according to the present invention and the resulting aqueous solutions can be used as an alternative to the known intravenous ciclosporin infusion concentrate in alcohol in the presence of Cremophor® EL, a polyoxyethylated castor oil, or the 55 oral solution in olive oil, which is the state of the art for Ciclosporin.
Een vergelijkend onderzoek van Ciclosporine en saccharose- of raffinosemonolauraat bevattende waterige oplossingen volgens de uitvinding met het genoemde cremophor (R) EL bevattende Ciclosporine 195094 6 infusieconcentraat bij een onderzoek waarbij honden intraveneus met deze oplossingen werden geïnjec- , teerd, toonde geen verschillende Ciclosporine plasmaconcentraties aan. Dit betekent dat de verdeling van de actieve verbinding in het lichaam dezelfde is. In figuur 1 zijn de concentraties in ng/ml en de tijd t in uren uitgezet. Kromme 1 geeft de saccharosemonolauraatoplossing, kromme 2 de raffinosemonolauraatoplossing 5 en kromme 3 de in de handel verkrijgbare oplossing aan.A comparative study of Ciclosporin and sucrose or raffinose monolaurate-containing aqueous solutions according to the invention with said cremophor (R) EL-containing Ciclosporin 195094 6 infusion concentrate in a study in which dogs were injected intravenously with these solutions, did not show different Ciclosporin plasma concentrations . This means that the distribution of the active compound in the body is the same. In figure 1 the concentrations in ng / ml and the time t are plotted in hours. Curve 1 indicates the sucrose monolaurate solution, curve 2 the raffinose monolaurate solution 5 and curve 3 the commercially available solution.
Vergelijking van een saccharosemonolauraat bevattende Ciclosporine oplossing met de in de handel verkrijgbare oplossing in olijfolie bij een onderzoek waarbij deze oplossingen oraal aan ratten werden toegediend, leidde tot een verbetering van de biologische beschikbaarheid van 26% van de oplossing volgens de uitvinding.Comparison of a sucrose monolaurate-containing Ciclosporin solution with the commercially available solution in olive oil in a study in which these solutions were administered orally to rats, led to an improvement in the bioavailability of 26% of the solution according to the invention.
10 De gewichtsverhoudingen van de hoeveelheid actieve verbinding ten opzichte van de hoeveelheid monoëster kan tot de maximale capaciteit van het oplosbaarmaken van de monoester worden gevarieerd.The weight ratios of the amount of active compound relative to the amount of monoester can be varied up to the maximum solubilizing capacity of the monoester.
De saccharosemonoëster van laurinezuur is een excipiënt die sterk verspreid in de voedingsmiddelenindustrie voorkomt en gemakkelijk biologisch wordt ontleed. De oplosbaarheidscapaciteit van deze monoëster, met een monoëstergehalte van > 80% voor Ciclosporine in waterige oplossingen bij kamertem-15 peratuur en bij verschillende monoësterconcentraties was:The saccharose monoester of lauric acid is an excipient that is widely dispersed in the food industry and is easily decomposed biologically. The solubility capacity of this monoester, with a monoester content of> 80% for Ciclosporine in aqueous solutions at room temperature and at different monoester concentrations was:
TABEL ITABLE I
Saccharosemonolauraatconcentratie in water, Capaciteit voor het oplosbaar maken van Ciclosporine in 20 bevattende 0,9 (gew.)% NaCI. mg/ml bij kamertemperatuur 1 % 1,5 mg/ml 3,5 5,5 5 8,0 25 6,5 10,0 8 13,0 10 16,0 12 35,0 30Saccharose monolaurate concentration in water, Capacity for solubilizing Ciclosporin in containing 0.9 (wt.)% NaCl. mg / ml at room temperature 1% 1.5 mg / ml 3.5 5.5 5 8.0 25 6.5 10.0 8 13.0 10 16.0 12 35.0 30
Het oplosbaarmakende vermogen in milligram per milliliter en de concentratie van de oplosbaarmakende oplossing in gew.% zijn uitgezet in figuur 2; een constante verhouding werd gevonden. De Ciclosporine vaste oplossing kan dus met de zoutoplossing in elke gewenste mate worden verdund, zonder destabilisatie en precipitatie van de verbinding met geneeskrachtige werking of dat de oplossing troebel wordt.The solubilizing capacity in milligrams per milliliter and the concentration of the solubilizing solution in weight% are plotted in Figure 2; a constant ratio was found. The Cyclosporine solid solution can thus be diluted to any desired degree with the saline solution, without destabilization and precipitation of the medicinal compound or the solution becoming cloudy.
35 Uit tabel 1 blijkt dat een maximaal geconcentreerde waterige oplossing van Ciclosporine kan worden verkregen indien de gewichtsverhouding van de monoëster tot Ciclosporine is 100:16.Table 1 shows that a maximum concentrated aqueous solution of Ciclosporine can be obtained if the weight ratio of the monoester to Ciclosporine is 100: 16.
De onderhavige uitvinding heeft verder nog betrekking op een vaste oplossing of oplossing in een waterig medium, zoals hiervoor gedefinieerd of beschreven, voor toepassing als farmaceuticum.The present invention further relates to a solid solution or solution in an aqueous medium, as hereinbefore defined or described, for use as a pharmaceutical.
Toegepast als vaste oplossingen volgens de uitvinding of oplossingen volgens de uitvinding in waterige 40 media die een cyclosporine als actief bestanddeel bevatten, omvat de onderhavige uitvinding derhalve de toepassing ervan als immunosuppressiva, voor de behandeling van ontstekingen of ontstekings-aandoeningen of voor de behandeling van parasitaire ziekten, bijvoorbeeld bij elk van de ziekten of aandoeningen die hiervoor in verband met cyclosporine, bijvoorbeeld Ciclosporine, therapie zijn beschreven.When used as solid solutions according to the invention or solutions according to the invention in aqueous media containing a cyclosporine as active ingredient, the present invention therefore comprises its use as immunosuppressants, for the treatment of inflammation or inflammatory disorders or for the treatment of parasitic diseases, for example in any of the diseases or conditions previously described in connection with cyclosporin, for example Ciclosporin, therapy.
Zoals duidelijk zal zijn, zullen alle bestanddelen van vaste oplossingen en oplossingen in waterige media 45 die bestemd zijn voor de hiervoor gedefinieerde toepassingen zelf farmaceutisch aanvaardbaar zijn, bijvoorbeeld in verband met intraveneuze toediening.As will be appreciated, all constituents of solid solutions and solutions in aqueous media 45 intended for the uses defined above will themselves be pharmaceutically acceptable, for example in connection with intravenous administration.
A) Bereiding van een vaste oplossing en de toepassing ervan 50 Voorbeeld 1A) Preparation of a solid solution and its application 50 Example 1
Een geschikt saccharosemonolauraat is, aangezien dit een monoëster gewichtsverhouding van > 80% heeft, het in de handel verkrijgbare product L-1695 van Mitsubishi-Kasei Food Corporation, Tokio 104, Japan. Dit product heeft een HLB-waarde van ten minste 12,3. De zuiverheid van de laurylesterrest is ongeveer 95%.A suitable saccharose monolaurate, since it has a monoester weight ratio of> 80%, is the commercially available product L-1695 from Mitsubishi-Kasei Food Corporation, Tokyo 104, Japan. This product has an HLB value of at least 12.3. The purity of the lauryl ester residue is approximately 95%.
Het smeltpunt is ongeveer 35°C en de ontledingstemperatuur ongeveer 235°C. De oppervlaktespanning van 55 een waterige oplossing die een hoeveelheid van 0,1 (gew.) % monoëster bevat bedraagt ongeveer 72,0 dyne/cm bij 25°C.The melting point is approximately 35 ° C and the decomposition temperature approximately 235 ° C. The surface tension of 55 an aqueous solution containing an amount of 0.1 (wt.)% Monoester is approximately 72.0 dyne / cm at 25 ° C.
Men loste 1000 mg van dit saccharosemonolauraatproduct en 160 mg Ciclosporine op in 20 ml ethanol 7 195094 t en verdampte het oplosmiddel in een roterende verdampingsinrichting, waardoor de gewenste vaste oplossing werd verkregen. Het residu werd onder droge omstandigheden, aangezien de monoëster hygroscopisch is, fijn gemaakt in een mortier.1000 mg of this sucrose monolaurate product and 160 mg of Ciclosporine were dissolved in 20 ml of ethanol and 7,99494 tonnes and the solvent was evaporated in a rotary evaporator to obtain the desired solid solution. The residue was crushed in a mortar under dry conditions, since the monoester is hygroscopic.
5 Voorbeeld 2Example 2
Men mengde 1000 mg van het saccharosemonolauraat van voorbeeld 1 met 160 mg Ciclosporine en verhitte het mengsel onder roeren op 150°C. De verkregen, heldere oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur, waardoor de gewenste, vaste oplossing werd verkregen en vervolgens werd verder te werk gegaan als beschreven in voorbeeld 1.1000 mg of the sucrose monolaurate of Example 1 were mixed with 160 mg of Ciclosporin and the mixture heated to 150 ° C with stirring. The resulting clear solution was cooled to room temperature, whereby the desired solid solution was obtained and then proceeded as described in Example 1.
1010
Voorbeeld 3Example 3
Volgens de verdampingsmethode bereidde men vaste oplossingen die Ciclosporine in 1000 mg raffinosemo-nolauraat bevatten. In het raffinosemonolauraat konden 135 mg Ciclosporine worden opgelost. De verkregen vaste oplossingen lossen volledig op in water.By the evaporation method, solid solutions were prepared containing Ciclosporin in 1000 mg of raffino monolaurate. 135 mg of cyclosporine could be dissolved in the raffinose monolaurate. The resulting solid solutions dissolve completely in water.
1515
Voorbeeld 4Example 4
Men loste 2000 mg saccharosemonolauraat (monoëstergehalte > 80%) en 320 mg Ciclosporine op in 50 ml van een waterige oplossing die 10 gew.% ethanol bevatte en bracht de vloeibare, micellaire oplossing in ampullen voor injectiedoeleinden en lyofiliseerde onder steriele omstandigheden. De aldus verkregen vaste 20 oplossing in het ampul kan binnen 30 sec. door schudden in een 0,9% natriumchloride bevattende waterige oplossing worden opgelost tot een heldere oplossing als product.2000 mg of sucrose monolaurate (monoester content> 80%) and 320 mg of cyclosporine were dissolved in 50 ml of an aqueous solution containing 10% by weight of ethanol, and the liquid, micellar solution was placed in ampoules for injection purposes and lyophilized under sterile conditions. The solid solution thus obtained in the ampoule can be applied within 30 seconds. are dissolved by shaking in an aqueous solution containing 0.9% sodium chloride to give a clear solution as a product.
Voorbeeld 5Example 5
Men mengde 362 mg van een vaste oplossing bereid volgens de methode van voorbeeld 1 met 375 mg 25 watervrije citroenzuur en 150 mg natriumbicarbonaat en perste dit mengsel. Het aldus verkregen bruistablet bevatte 50 mg Ciclosporine en loste binnen 2,5 min op in water zonder dat een residu achterbleef. De verkregen oplossing werd oraal toegediend, ter verkrijging van een doeltreffende Ciclosporine therapie, bijvoorbeeld bij toediening van één of een aantal van dergelijke doseringen, bijvoorbeeld 2 tot 4 malen daags.362 mg of a solid solution prepared by the method of Example 1 were mixed with 375 mg of anhydrous citric acid and 150 mg of sodium bicarbonate and compressed. The effervescent tablet thus obtained contained 50 mg of cyclosporine and dissolved in water within 2.5 minutes without leaving a residue. The resulting solution was administered orally, to obtain an effective Ciclosporin therapy, for example when administering one or more of such dosages, for example 2 to 4 times a day.
3030
Voorbeeld 6Example 6
Men mengde 181,25 mg van een vaste oplossing, bereid volgens de methode van voorbeeld 1, bevattende 25 mg Ciclosporine onder roeren met 198,75 mg viskeuze, vloeibare paraffine en bracht dit mengsel in harde gelatinecapsules. De afgiftesnelheid van Ciclosporine uit de verkregen orale eenheidsdoseringsvorm 35 werd in water bij 37°C gemeten.181.25 mg of a solid solution prepared by the method of Example 1, containing 25 mg of Ciclosporin, was mixed with 198.75 mg of viscous, liquid paraffin while stirring, and this mixture was placed in hard gelatin capsules. The release rate of Ciclosporin from the obtained oral unit dosage form 35 was measured in water at 37 ° C.
Tijd (min.) Het gewichtspercentage opgelost Standaard afwijkingTime (min.) The weight percentage solved Standard deviation
Ciclosporine Gemiddelde waarde (n=3) 40 5 3 2,2 10 14 3,5 15 29 6,8 30 65 7,0 60 98 0,6 45 120 98 0,6 180 98 0,6 B) Bereiding van een vloeibare, micellaire oplossing en de toepassing ervan 50Cyclosporine Average value (n = 3) 40 5 3 2.2 10 14 3.5 15 29 6.8 30 65 7.0 60 98 0.6 45 120 98 0.6 180 98 0.6 B) Preparation of a liquid, micellar solution and its application 50
Voor humane toepassing wordt de vaste oplossing bij voorkeur omgezet in een vloeibare (waterige) micellaire oplossing, waarvan in het algemeen een dosis wordt gebruikt die overeenkomt met een hoeveelheid van 40-200 mg Ciclosporine voor orale of intraveneuze toepassing. Voor orale toepassing worden de hogere doses en voor intraveneuze toepassing de lagere doses in het traject genomen.For human use, the solid solution is preferably converted to a liquid (aqueous) micellar solution, a dose generally corresponding to an amount of 40-200 mg Ciclosporin for oral or intravenous use. The higher doses are taken for oral use and the lower doses for intravenous use.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3730909 | 1987-09-15 | ||
| DE3730909 | 1987-09-15 | ||
| DE3802355 | 1988-01-27 | ||
| DE3802355 | 1988-01-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8802275A NL8802275A (en) | 1989-04-03 |
| NL195094C true NL195094C (en) | 2003-12-17 |
Family
ID=25859774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8802275A NL195094C (en) | 1987-09-15 | 1988-09-15 | Pharmaceutical preparation containing dissolved cyclosporine and method for the preparation thereof. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3090666B2 (en) |
| KR (1) | KR0131084B1 (en) |
| AT (1) | AT395819B (en) |
| AU (1) | AU628787B2 (en) |
| BE (1) | BE1001204A5 (en) |
| CA (1) | CA1338775C (en) |
| CH (1) | CH683672A5 (en) |
| DK (1) | DK175132B1 (en) |
| ES (1) | ES2012118A6 (en) |
| FI (1) | FI94837C (en) |
| FR (1) | FR2620336B1 (en) |
| GB (1) | GB2209671B (en) |
| GR (1) | GR1002243B (en) |
| HU (1) | HU205010B (en) |
| IE (1) | IE61195B1 (en) |
| IL (1) | IL87746A (en) |
| IT (1) | IT1224886B (en) |
| LU (1) | LU87335A1 (en) |
| MY (1) | MY103769A (en) |
| NL (1) | NL195094C (en) |
| NO (1) | NO179434C (en) |
| NZ (1) | NZ226163A (en) |
| PT (1) | PT88492B (en) |
| SE (1) | SE503279C2 (en) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0148748B1 (en) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | A multiphase cyclosporin composition |
| US6007840A (en) * | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| GR1000466B (en) * | 1989-01-28 | 1992-07-30 | Sandoz Ag | Preparation method of novel pharmaceutical forms of cyclosporine |
| FR2642650B1 (en) * | 1989-02-09 | 1994-12-09 | Sandoz Sa | NEW PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON CYCLOSPORINS |
| GB8916901D0 (en) | 1989-07-24 | 1989-09-06 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
| JP3631490B2 (en) | 1992-05-13 | 2005-03-23 | ノバルティス ファーマ株式会社 | Cyclosporine-containing ophthalmic composition |
| PT589843E (en) | 1992-09-25 | 2002-04-29 | Novartis Ag | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING CYCLOSPORTS |
| SI0649651T1 (en) | 1993-09-28 | 2001-02-28 | Scherer Gmbh R P | Soft gelatin capsule manufacture |
| DK0789580T3 (en) | 1994-11-03 | 2002-09-09 | Novartis Ag | New Formulations of Cyclosporin for Oral Administration with Simple Composition and High Bioavailability, and Methods for their Preparation |
| US5766629A (en) | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| DE19544507B4 (en) | 1995-11-29 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Cyclosporin containing preparations |
| TW414696B (en) * | 1996-07-01 | 2000-12-11 | Mitsubishi Kagaku Foods Kk | Anti-bacteria agent |
| EP0988046B1 (en) | 1997-01-30 | 2004-09-15 | Novartis AG | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin a |
| GB2326337A (en) * | 1997-06-20 | 1998-12-23 | Phares Pharma Holland | Homogeneous lipid compositions for drug delivery |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| AU2003267747A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-05-05 | Ramesh Varada Bapat | Sterile gelling agents |
| JP5422871B2 (en) * | 2006-10-24 | 2014-02-19 | 不二製油株式会社 | Isoflavones composition |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE624258A (en) * | 1961-10-31 | |||
| GB1134878A (en) * | 1966-05-12 | 1968-11-27 | Suga Kazuo | Improvements in and relating to oryzanol solutions and compositions |
| FR5986M (en) * | 1966-11-22 | 1968-06-21 | ||
| BE787842A (en) * | 1971-08-25 | 1972-12-18 | Sumito Chemical Cy Ltd | PROCESS FOR PREPARING AN AQUEOUS SUSPENSION OF STABLE CRYSTALS OF THE NON-BETA TYPE OF HIGHER FATTY ACID ESTERS OF CHLORAMPHENICOL |
| JPS53107408A (en) * | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
| FI65914C (en) * | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | FRAMEWORK FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF CYCLOSPORINE A |
| JPS57128634A (en) * | 1981-02-03 | 1982-08-10 | Eisai Co Ltd | Elastase-containing compound increasing absorption |
| EP0179583A1 (en) * | 1984-10-04 | 1986-04-30 | Merck & Co. Inc. | A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs |
| JPS61280435A (en) * | 1985-04-04 | 1986-12-11 | Kanji Takada | Lymph orienting preparation of cyclosporin |
-
1988
- 1988-09-01 HU HU884518A patent/HU205010B/en unknown
- 1988-09-12 FR FR888811953A patent/FR2620336B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-12 CH CH3398/88A patent/CH683672A5/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-12 BE BE8801044A patent/BE1001204A5/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-12 LU LU87335A patent/LU87335A1/en unknown
- 1988-09-13 NO NO884052A patent/NO179434C/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 NZ NZ226163A patent/NZ226163A/en unknown
- 1988-09-13 FI FI884192A patent/FI94837C/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 AU AU22172/88A patent/AU628787B2/en not_active Expired
- 1988-09-13 SE SE8803221A patent/SE503279C2/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 CA CA000577214A patent/CA1338775C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-13 PT PT88492A patent/PT88492B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 GB GB8821443A patent/GB2209671B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-13 IE IE277288A patent/IE61195B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 JP JP63231396A patent/JP3090666B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-14 KR KR1019880011874A patent/KR0131084B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 DK DK198805111A patent/DK175132B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 GR GR880100602A patent/GR1002243B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 AT AT0224988A patent/AT395819B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 IT IT8848349A patent/IT1224886B/en active
- 1988-09-14 MY MYPI88001027A patent/MY103769A/en unknown
- 1988-09-14 IL IL87746A patent/IL87746A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-09-15 ES ES8802831A patent/ES2012118A6/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-15 NL NL8802275A patent/NL195094C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL195094C (en) | Pharmaceutical preparation containing dissolved cyclosporine and method for the preparation thereof. | |
| US5756450A (en) | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms | |
| JP4761093B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising omega-3 fatty acid oil | |
| KR100188305B1 (en) | Orthorhombic ciclosporin crystal form, process for its production and pharmaceutical compositions containing it | |
| RU2158601C2 (en) | Novel medicinal forms of cyclosporine for oral administration having simple formulation and bioavailability, and method of preparation thereof | |
| HUT73664A (en) | Pharmaceutically acceptable improved compositions containing an alcohol and a hydrophobic drug | |
| JP2002513750A (en) | Solvent / co-solvent free microemulsion and emulsion pre-concentrate drug delivery system | |
| JP2001505928A (en) | Solid pharmaceutical composition comprising cyclosporin and an anionic surfactant | |
| HU218934B (en) | Cyclosporin-containing liquide pharmaceutical compositions and process for producing them | |
| JP2006206615A (en) | Pharmaceutical preparation comprising cyclosporin for oral administration | |
| JP2003507343A (en) | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration | |
| EP1151755B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporin as active ingredient | |
| KR20000069308A (en) | Pharmaceutical compositions containing n-sulphonyl indolin derivatives | |
| JP2002533401A (en) | Cyclosporine solution | |
| US6258783B1 (en) | Emulsion preconcentrate comprising a cyclosporin and acetylated monoglyceride | |
| KR0173349B1 (en) | Cyclosporin-containing solid dispersion composition | |
| DE3830494A1 (en) | Water-soluble monoesters as solubilisers for pharmacological agents and pharmaceutical auxiliaries | |
| SK123299A3 (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin | |
| HU212727B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions in form of microemulsion-prae-concentrate or microemulsion containing cyclosporin(s) as active component | |
| CZ847488A3 (en) | Process for preparing cyclosporin a |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: NOVARTIS AG |
|
| NP1G | Patent granted (not automatically) [patent specification modified] | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20080915 |