SE503279C2 - Water-soluble monoesters as solubilizers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients - Google Patents
Water-soluble monoesters as solubilizers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipientsInfo
- Publication number
- SE503279C2 SE503279C2 SE8803221A SE8803221A SE503279C2 SE 503279 C2 SE503279 C2 SE 503279C2 SE 8803221 A SE8803221 A SE 8803221A SE 8803221 A SE8803221 A SE 8803221A SE 503279 C2 SE503279 C2 SE 503279C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- water
- monoester
- solution
- solid solution
- soluble
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
15 20 25 30 35 503 279 2 liga som solubiliseringsmedel över huvud taget för det använda medlet (jfr. sid. 2, rad 70-73). De erhållna produkterna är indicerade för t.ex. intradermal injektion men inte som lämpliga för intravenös injek- tion (sid. 8, spalt 2, rad 3-4). Helt överraskande är flytande preparat enligt föreliggande uppfinning lämpliga för intravenös injektion. 15 20 25 30 35 503 279 2 as a solubilizing agent in general for the agent used (cf. page 2, lines 70-73). The products obtained are indicated for e.g. intradermal injection but not as suitable for intravenous injection (page 8, column 2, lines 3-4). Quite surprisingly, liquid preparations of the present invention are suitable for intravenous injection.
GB-patentet 2 126 588 avser stabilisering av, t.ex. injicerbara, vätskor innehållande tumörnekrosfaktor (TNF) mot sönderdelning av den aktiva substansen med användning av ett vitt urval av nonjoniska solu- biliseringsmedel (estrar och etrar). I exemplen diskuteras många poly- oxietylenderivat, innefattande bl.a. sorbitanmonopalmitat och sorbitan- oleat. De flesta solubiliseringsmedel är inte vattenlösliga själva och således inte intravenöst injicerbara. I synnerhet sorbitanestrarna är inte vattenlösliga enligt den här angivna definitionen. Även här måste samsolubiliseringsmedel användas (jfr. sid. 3, rad 16-22). Enligt föreliggande uppfinning är inte några sådana excipienter nödvändiga.GB patent 2,126,588 relates to the stabilization of, e.g. injectable fluids containing tumor necrosis factor (TNF) against decomposition of the active substance using a wide range of nonionic solubilizers (esters and ethers). In the examples, many polyoxyethylene derivatives are discussed, including e.g. sorbitan monopalmitate and sorbitan oleate. Most solubilizers are not water soluble themselves and thus not intravenously injectable. In particular, the sorbitan esters are not water-soluble as defined herein. Here, too, co-solubilizing agents must be used (cf. page 3, lines 16-22). According to the present invention, no such excipients are necessary.
Sackaros-fettsyraestrar nämns också i förbigående i beskrivningen (inte i exemplen) och endast monopalmitin- och monostearinsyraestrarna specificeras (sid. 4, rad ll).Inte heller dessa föreningar uppfyller kravet enligt föreliggande uppfinning att de skall vara vattenlösliga.Sucrose fatty acid esters are also mentioned in passing in the description (not in the examples) and only the monopalmitic and monostearic acid esters are specified (p. 4, line 11). Nor do these compounds meet the requirement of the present invention that they be water soluble.
Ingen antydan kan återfinnas om användning av vattenlösliga monoestrar för förbättring av vattenlösligheten för farmaceutiskt aktiva polypep- tider.No indication can be found on the use of water-soluble monoesters to improve the water solubility of pharmaceutically active polypeptides.
GB-patentet I 601 613 beskriver blandningar av nonjoniska solubi- liseringsmedel, bl.a. sackarosmonoestrar generellt (sid. 2. rad 53) och sackarosmonopalmitat specifikt (sid. 2, rad 53), och agens t.ex. pro- teiner eller insulin (sid. 2, rad 24). De angivna solubiliseringsmedlen (sackarosmonopalmitatet är inte vattenlösligt) används för förbättring av resorptionen av agens som är dåligt resorberbara efter oral tillför- sel. Det finns ingen uppgift om användning av estrarna som solubilise- ringsmedel för framställning av vattenlösningar, eftersom agensen redan har relativt god vattenlöslighet av naturen (jfr. sid. l, rad 17-21 och sid. 2, rad 19-20). De erhållna vattenblandningarna är inte lösningar, (sid. 1, rad 33-39) utan dispersioner (sid. 2, rad 3 och sid. 2, rad 63- sid. 3, rad 4) och rekommenderas för rektal och inte för intravenös rinförsel. ' Japanska patentansökan nr. 86 280 435 avser framställning av vattenhaltiga dispersioner av cyklosporiner för oral användning. Mono- estrar som tillförs är huvudsakligen inte vattenlösliga solubilise- ringsmedel, t.ex. sackarosmonopalmitat, sackarosmonostearat eller en 10 15 20 25 30 35 503 279 sorbitanfettsyraester. Sackarosmonooleat användes också, men man fann inte att denna ester ger en klar lösning.GB patent I 601 613 describes mixtures of nonionic solubilizers, i.a. sucrose monoesters in general (p. 2nd row 53) and sucrose monopalmitate specifically (p. 2, row 53), and agents e.g. proteins or insulin (p. 2, line 24). The indicated solubilizers (sucrose monopalmitate is not water soluble) are used to enhance the resorption of agents which are poorly resorbable after oral administration. There is no information on the use of the esters as solubilizers for the preparation of aqueous solutions, since the agent already has relatively good water solubility in nature (cf. page 1, lines 17-21 and page 2, lines 19-20). The resulting water mixtures are not solutions (p. 1, rows 33-39) but dispersions (p. 2, row 3 and p. 2, row 63- p. 3, row 4) and are recommended for rectal and not for intravenous administration. . 'Japanese patent application no. 86 280 435 relates to the preparation of aqueous dispersions of cyclosporins for oral use. Monoesters that are added are mainly not water-soluble solubilizers, e.g. sucrose monopalmitate, sucrose monostearate or a sorbitan fatty acid ester. Sucrose monooleate was also used, but this ester was not found to provide a clear solution.
I ett av exemplen sonikeras en dispersion av en sackaros-monofett- syraester och Ciklosporin för att ge ett oralt flytande preparat. Ingen antydan kan återfinnas om användning av den erhållna dispersionen för intravenös administrering. För en dispersion innehållande 0,35% Ciklo- sporin i vatten (3,5 mg/ml) används en koncentration av 0,22 monoester.In one of the examples, a dispersion of a sucrose monofatty acid ester and Ciclosporin is sonicated to give an oral liquid preparation. No indication can be found on the use of the obtained dispersion for intravenous administration. For a dispersion containing 0.35% Ciclosporin in water (3.5 mg / ml), a concentration of 0.22 monoester is used.
Enligt föreliggande uppfinning kan lösningar innefattande 0,35 vikt-Z Ciklosporin erhållas med användning av en 2,32-ig lösning av det vat- tenlösliga sackarosmonolauratet i vatten.According to the present invention, solutions comprising 0.35% by weight of Z-Cyclosporine can be obtained using a 2.32% solution of the water-soluble sucrose monolaurate in water.
Föreliggande uppfinning avser även kompositioner, särskilt farma- ceutiska kompositioner, innefattande kombinationer av sackarosmonolau- rat eller raffinosmonolaurat med polypeptider. Sådana kompositioner kan eventuellt innefatta farmaceutiska excipienter, som är väsentligen olösliga i vatten. Sådana excipienter innefattar t.ex. bensenderivat, t.ex. p-hydroxibensoesyrametylester.The present invention also relates to compositions, in particular pharmaceutical compositions, comprising combinations of sucrose monolaurate or raffinose monolaurate with polypeptides. Such compositions may optionally comprise pharmaceutical excipients which are substantially insoluble in water. Such excipients include e.g. benzene derivatives, e.g. p-hydroxybenzoic acid methyl ester.
Uppfinningen avser även fasta lösningar innefattande farmaceutiskt aktiva. särskilt väsentligen vattenolösliga farmaceutiskt aktiva före- ningar i nämnda vattenlösliga monoestrar.The invention also relates to solid solutions comprising pharmaceutically active. in particular substantially water-insoluble pharmaceutically active compounds in said water-soluble monoesters.
Farmaceutiskt aktiva, väsentligen vattenolösliga föreningar lider ofta av en förlust av biotillgänglighet om de tillförs oralt. Detta sker på grund av att de inte löses tillräckligt snabbt i den vattenhal- tiga miljön i magtarmkanalen och elimineras från kroppen i betydande mängd i olöst form.Pharmaceutically active, substantially water-insoluble compounds often suffer from a loss of bioavailability if administered orally. This is due to the fact that they are not dissolved quickly enough in the aqueous environment in the gastrointestinal tract and are eliminated from the body in significant amounts in undissolved form.
Det är svårt att finna vattenlösliga excipienter, som solubilise- rar de farmaceutiskt aktiva föreningarna i vattenhaltiga medier för att ge lösningar som är stabila i alla spädningsstadier utan att bilda en fällning, och som dessutom är farmaceutiskt godtagbara. Flytande gale- niska former, som är tillfredsställande ur farmaceutisk och medicinsk synpunkt och som särskilt innehåller väsentligen vattenolösliga poly- peptider, speciellt cyklopeptider. såsom cyklosporinerna, har länge eftersträvats. Excipienter använda i tillgängliga kommersiella former har dålig smak eller är förbundna med risk för anafylaktisk chock.It is difficult to find water-soluble excipients which solubilize the pharmaceutically active compounds in aqueous media to give solutions which are stable in all stages of dilution without forming a precipitate and which are also pharmaceutically acceptable. Liquid gallic forms, which are satisfactory from a pharmaceutical and medical point of view and which in particular contain substantially water-insoluble polypeptides, in particular cyclopeptides. such as the cyclosporins, have long been sought. Excipients used in available commercial forms have poor taste or are associated with the risk of anaphylactic shock.
Tensider innehållande etylenoxidenheter eller sådana med amin- eller amidstrukturer är inte längre godtagbara ur farmaceutisk eller medi- cinsk synpunkt.Surfactants containing ethylene oxide units or those having amine or amide structures are no longer acceptable from a pharmaceutical or medical point of view.
Det har nu överraskande visat sig att i detta avseende invänd- ningsfria vattenlösliga monoestrar av mättade eller omättade (Cg_,a)- fettsyror och polyoler, speciellt sackarider, är ytterst väl lämpade 10 15 20 25 30 35 503 279 4 solubiliseringsmedel, speciellt för farmaceutiskt aktiva. väsentligen vattenolösliga föreningar. Det har vidare observerats, att nämnda monoestrar bildar fasta lösningar med farmaceutiskt aktiva föreningar.It has now surprisingly been found that in this respect unobtrusive water-soluble monoesters of saturated or unsaturated (Cg 2, a) fatty acids and polyols, especially saccharides, are extremely well suited solubilizers, especially for pharmaceutical active. substantially water-insoluble compounds. It has further been observed that said monoesters form solid solutions with pharmaceutically active compounds.
Dessa monoestrar kan lösa den aktiva föreningen i tillräcklig grad.These monoesters can dissolve the active compound sufficiently.
Genom tillsats av vatten eller andra vattenhaltiga medier erhålls vattenhaltiga micellösningar, från vilka den aktiva föreningen lätt är biotillgänglig. Den aktiva föreningen» är helt solubiliserad i den kolloidala lösningen.By adding water or other aqueous media, aqueous micelle solutions are obtained, from which the active compound is readily bioavailable. The active compound »is completely solubilized in the colloidal solution.
Uppfinningen avser särskilt fasta lösningar innefattande polypep- tidaagens, särskilt väsentligen vattenolösliga polypetidagens i vatten- lösliga monoestrar av mättade eller omättade (Cg_,,)-fettsyror och polyoler, speciellt sackarider. Fettsyraresterna i nämnda estrar kan vara substituerade t.ex. med hydroxyl.The invention relates in particular to solid solutions comprising polypeptide agents, in particular substantially water-insoluble polypeptide agents, in water-soluble monoesters of saturated or unsaturated (C8 -C4) fatty acids and polyols, in particular saccharides. The fatty acid residues in said esters may be substituted e.g. with hydroxyl.
Hydrotropa substanser eller samsolubiliseringsmedel är inte väsentliga i de fasta lösningarna enligt uppfinningen. De använda solubiliseringsmedlen innehåller inte etylenoxid-, amin- eller amid- strukturenheter, som är farmaceutiskt eller medicinskt förkastliga.Hydrotropic substances or co-solubilizers are not essential in the solid solutions of the invention. The solubilizers used do not contain ethylene oxide, amine or amide structural units which are pharmaceutically or medically reprehensible.
Enligt föreliggande uppfinning kan fasta lösningar erhållas, i vilka det farmaceutiskt aktiva, t.ex. väsentligen vattenolösliga, farmaceutiskt aktiva medlet, t.ex. polypeptid, exempelvis cyklosporin, (dvs. den lösta eller dispersa fasen) är helt eller väsentligen helt närvarande i molekylär fördelning, eller i vilken den vattenlösliga fettsyraestern (dvs. lösningsmedlet eller den kontinuerliga fasen) och det vattenolösliga farmaceutiskt aktiva medlet vart och ett är i helt eller väsentligen helt amorft tillstånd, t.ex. som kan verifieras genom röntgenstrukturanalys. Fasta lösningar som uppfyller de ovannämnda kriterierna är föredragna. ' De vattenlösliga fettsyraestrar som används i kompositionerna enligt uppfinningen är själva farmaceutiskt godtagbara.According to the present invention, solid solutions can be obtained in which the pharmaceutically active, e.g. substantially water-insoluble, pharmaceutically active agent, e.g. polypeptide, for example cyclosporin, (i.e. the dissolved or dispersed phase) is wholly or substantially completely present in molecular distribution, or in which the water-soluble fatty acid ester (i.e. the solvent or the continuous phase) and the water-insoluble pharmaceutically active agent are each in completely or substantially completely amorphous state, e.g. which can be verified by X-ray structure analysis. Solid solutions that meet the above criteria are preferred. The water-soluble fatty acid esters used in the compositions of the invention are themselves pharmaceutically acceptable.
Föredragna fettsyraestrar för användning vid utövande av uppfin- ningen är monoestrar av disackarider, t.ex. maltos, eller speciellt sackaros, liksom av trisackarider, t.ex. raffinos. Föredragna är sacka- rider som innehåller glukos-, fruktos- och/eller galaktosenheter.Preferred fatty acid esters for use in the practice of the invention are monoesters of disaccharides, e.g. maltose, or especially sucrose, as well as of trisaccharides, e.g. raffinos. Preferred are saccharides which contain glucose, fructose and / or galactose units.
Fettsyraestrarna för användning vid utövande av uppfinningen är företrädesvis estrar av kapronsyra (Ca), kaprylsyra (Ca), kaprinsyra (C10), laurinsyra (C12). myristinsyra (C,.), palmitinsyra (C15), olje- syra (C,,), ricinoljesyra (C19) eller 12-hydroxistearinsyra (C,,).The fatty acid esters for use in the practice of the invention are preferably esters of caproic acid (Ca), caprylic acid (Ca), capric acid (C10), lauric acid (C12). myristic acid (C 1), palmitic acid (C 15), oleic acid (C 1), castor oleic acid (C 19) or 12-hydroxystearic acid (C 1).
I de fettsyraestrar som används vid utövande av uppfinningen är syradelens lipofilicitet genom val av dess längd i balans med polyol- 10 15 20 25 30 35 503 279 5 delens, t.ex. sackarid, hydrofilicitet. Företrädesvis är (C6_,4)-syra- rester förbundna med disackarider och (C,_,,)-syrarester med trisac- karider.In the fatty acid esters used in the practice of the invention, the lipophilicity of the acid moiety by selecting its length is in balance with the polyol moiety, e.g. saccharide, hydrophilicity. Preferably, (C6-4) -acid residues are connected with disaccharides and (C4-4) acid residues with trisaccharides.
I allmänhet är HLB-värdet för fettsyraestern företrädesvis minst 10. Lämpliga fettsyraestrar är särskilt sackarosmonokaproat, sackaros- monolaurat, sackarosmonomyristat, sackarosmonooleat och sackarosmono- ricinoleat, raffinosmonokaproat, raffinosmonolaurat, raffinosmonomyri- stat, raffinosmonopalmitat och raffinosmonooleat. Sackarosmonolaurat och raffinosmonolaurat är speciellt föredragna.In general, the HLB value of the fatty acid ester is preferably at least 10. Suitable fatty acid esters are especially sucrose monocaproate, sucrose monolaurate, sucrose monomyristate, sucrose monooleate and sucrose monoricinoleate, raffinose monocaproate, raffinose monofilmolaffin monoaffin, Sucrose monolaurate and raffinose monolaurate are especially preferred.
Monoesterhalten i fettsyraestrar använda vid utövande av uppfin- ningen är företrädesvis minst 80 vikt-2, mer föredraget minst 90 vikt-Z, dvs. att de angivna fettsyraestrarna företrädesvis innehåller mindre än 20%, mer föredraget mindre än 10% di- eller polyesterförore- ningar. Estrarna kan framställas på i och för sig känt sätt, t.ex. som beskrivs i Journal of the Society of Cosmetic Chemists (1956). Z, 249- 255, och renas företrädesvis genom kolonnkromatografi för att man skall få en maximal monoesterhalt.The monoester content of fatty acid esters used in the practice of the invention is preferably at least 80 wt-2, more preferably at least 90 wt-Z, i.e. that the indicated fatty acid esters preferably contain less than 20%, more preferably less than 10% of di- or polyester impurities. The esters can be prepared in a manner known per se, e.g. as described in the Journal of the Society of Cosmetic Chemists (1956). Z, 249-255, and is preferably purified by column chromatography to give a maximum monoester content.
Farmaceutiskt aktiva föreningar som ingår i de fasta lösningarna enligt uppfinningen är vattenlösliga eller företrädesvis väsentligen vattenolösliga, t.ex. Proquazon (= 1-isopropyl-7-metyl-4-fenyl-2(IH)- kinazolinon), som har en vattenlöslighet under 0,l g/100 ml; xantin- derivat, t.ex. teofyllin, tricykliska föreningar, exempelvis tricyk- liska antidepressiva medel eller t.ex. ketotifen; azulenderivat, t.ex. guajazulen, eller steroider, t.ex. Prednison. vattenlösliga, farmaceutiskt aktiva föreningar ingår i den fasta lösningen enligt uppfinningen. eftersom sådana medel är lika fördelak- tiga som väsentligen vattenolösliga medel i kombination med vattenlös- liga monoestrar, eftersom deras biotillgänglighet blir förbättrad.Pharmaceutically active compounds included in the solid solutions of the invention are water-soluble or preferably substantially water-insoluble, e.g. Proquazone (= 1-isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2 (1H) -quinazolinone), which has a water solubility below 0.1 g / 100 ml; xanthine derivatives, e.g. theophylline, tricyclic compounds, for example tricyclic antidepressants or e.g. ketotifen; azulene derivatives, e.g. guajazulene, or steroids, e.g. Prednisone. water-soluble, pharmaceutically active compounds are included in the solid solution of the invention. since such agents are as beneficial as substantially water-insoluble agents in combination with water-soluble monoesters, as their bioavailability is improved.
Föredragna farmaceutiskt aktiva föreningar i blandningarna, liksom i de fasta lösningarna enligt uppfinningen, är polypeptider, speciellt väsentligen vattenolösliga polypeptider med en molekylvikt från 500 till 10.000, t.ex. från 500 till 1.500.Preferred pharmaceutically active compounds in the mixtures, as well as in the solid solutions according to the invention, are polypeptides, in particular substantially water-insoluble polypeptides having a molecular weight of from 500 to 10,000, e.g. from 500 to 1,500.
Till denna klass av föreningar hör speciellt cyklopeptiderna, t.ex. cyklosporinerna, särskilt Ciklosporin, som har en vattenlöslighet under 0,004 g/100 ml.This class of compounds especially includes the cyclopeptides, e.g. the cyclosporins, in particular Ciclosporin, which have a water solubility below 0,004 g / 100 ml.
Cyklosporinerna omfattar en klass av strukturellt skilda cykliska, poly-N-metylerade undekapeptider med värdefull farmaceutisk, särskilt immunsuppressiv, antiinflammatorisk och antiparasitisk, särskilt anti- protozoisk aktivitet. Den första av cyklosporinerna som isolerades och 10 15 20 25 30 503 279 6 "moder"-föreningen i klassen är den naturligt förekommande svampmetabo- liten Ciklosporin, även känd som cyklosporin A, vars framställning och egenskaper beskrivs t.ex. i US-patentet nr 4 117 118.The cyclosporins comprise a class of structurally distinct cyclic, poly-N-methylated undecapeptides with valuable pharmaceutical, especially immunosuppressive, anti-inflammatory and antiparasitic, especially antiprotozoal activity. The first of the cyclosporins to be isolated and the "parent" compound in the class is the naturally occurring fungal metabolite Ciclosporin, also known as cyclosporin A, the preparation and properties of which are described e.g. in U.S. Patent No. 4,117,118.
Efter den ursprungliga upptäckten av Ciklosporin har ett vitt urval av naturligt förekommande cyklosporiner isolerats och identifi- erats, och många ytterligare icke naturliga cyklosporiner har fram- ställts på syntetisk eller halvsyntetisk väg eller genom användning av modifierade odlingstekniker. Den klass som utgörs av cyklosporinerna är således nu betydande och innefattar till exempel de naturligt förekom- mande cyklosporinerna (Thr°)-. (Val')- och (Nva*)-Ciklosporin (även kända som cyklosporinerna C, D resp. G). liksom olika halvsyntetiska derivat därav, såsom deras dihydroderivat (t.ex. som beskrivs i US- patenten nr à 108 985. 4 210 581 och 4 220 641) innefattande t.ex.Following the initial discovery of Ciclosporin, a wide range of naturally occurring cyclosporins have been isolated and identified, and many additional non-natural cyclosporins have been produced by synthetic or semi-synthetic means or by the use of modified culture techniques. The class consisting of the cyclosporins is thus now significant and includes, for example, the naturally occurring cyclosporins (Thr °) -. (Val ') and (Nva *) - Cyclosporin (also known as cyclosporins C, D and G respectively). as well as various semi-synthetic derivatives thereof, such as their dihydro derivatives (e.g. as described in U.S. Patent Nos. 108,985, 4,210,581 and 4,220,641) including e.g.
(Dihydro-Meßmt*)-(Val“)-Ciklosporin (även känd som dihydrocyklosporin D) och andra naturliga och konstgjorda cyklosporiner, som de som be- skrivs i europeiska patentpublikationen nr 0 058 134 Bl, exempelvis [(D)-Ser°]-Ciklosporin, GB-patentansökan nr 2 115 936 A, exempelvis [0- acetyl-(D)-Ser°1-Ciklosporin, och 868l0ll2.2, exempelvis [Val]*-[(D)metyltio-Ser]°- och ldihydro- Meßmtl*-[Val]“-l(D)metyltio-Sar]°-Ciklosporin. europeiska patentansökan nr [I enlighet med nu konventionell nomenklatur för cyklosporinerna definieras dessa här genom hänvisning till strukturen för Ciklosporin (dvs. cyklosporin A). Detta sker genom att man först anger de rester i molekylen som skiljer sig från de som är närvarande i VCiklosporin och därefter tillför termen "Ciklosporin" för att karakterisera de åter- stående resterna som är identiska med dem som ingår i Ciklosporin.(Dihydro-Meßmt *) - (Val ') - Cyclosporin (also known as dihydrocyclosporin D) and other natural and artificial cyclosporins, such as those described in European Patent Publication No. 0 058 134 B1, for example [(D) -Ser ° ] -Ciclosporin, GB Patent Application No. 2,115,936 A, for example [O-acetyl- (D) -Ser ° 1-Cyclosporin, and 86810l2.2, for example [Val] * - [(D) methylthio-Ser] ° - and dihydro-Methyl * - [Val] - - (D) methylthio-Sar] ° -Cyclosporin. European Patent Application No. [In accordance with the now conventional nomenclature of cyclosporins, these are defined herein by reference to the structure of Cyclosporin (ie cyclosporin A). This is done by first indicating the residues in the molecule that differ from those present in VCiclosporin and then adding the term "Ciclosporin" to characterize the remaining residues that are identical to those contained in Ciclosporin.
Ciklosporin har formeln I A-B-Ser-MeLeu-Va1-HeLeu-A1a-(D)Ala-MeLeu-HeLeu-Meval 1 2 3 4 5 6 7 B 9 10 ll (I) där A betecknar [N-metyl-(4R)-4-but-2E-en-l-yl-4-metyl-(L)-treonyl1- resten med formeln II 10 15 20 503 279 CH; w-x- ca, (II) H0 (R) CH \/ CH (R) CH; -N-CH-C0- |(9 CB; i vilken -x-y- är -CH=CH- (trans). vilken rest förkortas -Meßmt-, och B är alfa-aminosmörsyraresten, förkortad -aAbu-. Följaktligen är (Thr°)-Ciklosporin (cyklosporin C) den förening med formeln I, där A har den ovan angivna betydelsen och B är -Thr-, och (dihydro-MeBmt*)- (Val°)-Ciklosporin (dihydrocyklosporin D) är den förening med formeln I, där A betecknar -dihydro-Meßmt-resten med formeln II ovan, i vilken -x-y- är -CH,-CH,- och B är -Val-1.Ciclosporin has the formula I AB-Ser-MeLeu-Va1-HeLeu-A1a- (D) Ala-MeLeu-HeLeu-Meval 1 2 3 4 5 6 7 B 9 10 ll (I) where A represents [N-methyl- (4R ) -4-but-2E-en-1-yl-4-methyl- (L) -treonyl] residue of the formula II; w-x-ca, (II) H0 (R) CH 2 / CH (R) CH; -N-CH-CO- | (9 CB; in which -xy- is -CH = CH- (trans). Which residue is abbreviated -Meßmt-, and B is the alpha-aminobutyric acid residue, abbreviated -aAbu-. Consequently, (Thr °) -Cyclosporin (cyclosporin C) the compound of formula I, wherein A has the meaning given above and B is -Thr-, and (dihydro-MeBmt *) - (Val °) -Cyclosporin (dihydrocyclosporin D) is the compound of formula I, wherein A represents -dihydro-Meßmt residue of formula II above, in which -xy- is -CH, -CH, - and B is -Val-1.
Som "moder"-förening i klassen har Ciklosporin hittills fått mest uppmärksamhet. Det huvudsakliga kliniska undersökningsområdet för Ciklosporin har varit som imunsuppressivt medel, särskilt i samband med dess tillförsel till mottagare av organtransplantat, t.ex. hjärt-, lung-, kombinerad hjärt/lung-, lever-, njur-, bukspottkörtel-, ben- märg-. hud- och hornhinnetransplantat och särskilt allogena organtrans- plantat. På detta område har Ciklosporin uppnått anmärkningsvärd fram- gång och rykte och finns nu kommersiellt tillgängligt och används i stor utsträckning på klinik.As a "mother" compound in the class, Ciclosporin has so far received the most attention. The main clinical trial area for Ciclosporin has been as an immunosuppressive agent, especially in connection with its delivery to recipients of organ transplants, e.g. heart, lung, combined heart / lung, liver, kidney, pancreas, bone marrow. skin and corneal transplants and especially allogeneic organ transplants. In this area, Ciclosporin has achieved remarkable success and reputation and is now commercially available and widely used in clinics.
Samtidigt har undersökning av användbarheten av Ciklosporin för olika autoimmuna sjukdomar och för inflammatoriska tillstånd. särskilt inflammatoriska tillstånd med en etiologi innefattande en autoimun komponent, såsom artrit (till exempel reumatoid artrit, arthritis chronica progrediente och arthritis deformans) och reumatiska sjuk- domar, varit intensiv och rapporter och resultat in vitro, på djur- modeller och vid kliniska prövningar är vitt förekomande i litteratu- ren. Specifika autoimmuna sjukdomar, för vilka Ciklosporin-terapi har 10 15 20 25 30 35 503 279 8 föreslagits eller använts innefattar autoimmuna hematologiska rubb- ningar (innefattande t.ex. hemolytisk anemi, aplastisk anemi, ren röd blodkroppsanemi och idiopatisk trombocytopeni), lupus erytematosus disseminatus, polykondrit, sklerodom, Wegeners granulamatos, dermato- myosit, kronisk aktiv hepatit, myasthenia gravis. psoriasis, Steven- Johnsons syndrom, idiopatisk sprue, autoimmun inflammatorisk tarmsjuk- dom (innefattande t.ex. ulcerös kolit och Crohns sjukdom), endokrin oftalmopati, Graves sjukdom, sarkoidos, multipel skleros, primär biliär cirros, primär juvenil diabetes (diabetes mellitus typ I), uveit (ante- rior och posterior), konjunktivit (t.ex. keratokonjunktivit, exempelvis vernal keratokonjunktivit och keratoconjunktivitis sicca), intersti- tiell lungfibros, psoriatisk artrit och glomerulonefrit (med och utan nefrotiskt syndrom, t.ex. innefattande idiopatiskt nefrotiskt syndrom eller "minimal change"- nefropati).At the same time, research has shown the usefulness of Ciclosporin for various autoimmune diseases and for inflammatory conditions. particularly inflammatory conditions with an etiology involving an autoimmune component, such as arthritis (for example, rheumatoid arthritis, arthritis chronica progrediente and arthritis deformans) and rheumatic diseases, have been intense and reports and results in vitro, on animal models and in clinical trials are widespread in the literature. Specific autoimmune diseases for which Ciclosporin therapy has been suggested or used include autoimmune haematological disorders (including, for example, hemolytic anemia, aplastic anemia, pure red blood cell anemia and idiopathic thrombocytopenia), lupus eruption. disseminatus, polycondritis, sclerodoma, Wegener's granulamatosis, dermatomyositis, chronic active hepatitis, myasthenia gravis. psoriasis, Steven-Johnson syndrome, idiopathic sprue, autoimmune inflammatory bowel disease (including eg ulcerative colitis and Crohn's disease), endocrine ophthalmopathy, Graves' disease, sarcoidosis, multiple sclerosis, primary biliary cirrhosis, primary juvenile diabetes (diabetes mellitus type I), uveitis (anterior and posterior), conjunctivitis (eg keratoconjunctivitis, eg vernal keratoconjunctivitis and keratoconjunctivitis sicca), interstitial pulmonary fibrosis, psoriatic arthritis and glomerulonephritis (with and without nephrotic syndrome, eg including idiopathic nephrotic syndrome or "minimal change" - nephropathy).
Ett ytterligare undersökningsområde har varit potentiell använd- barhet som antiparasitiskt, särskilt antiprotozoiskt medel. varvid föreslagna möjliga användningar innefattar behandling av malaria, koccidiomykos och schistosomiasis.An additional area of study has been potential utility as an antiparasitic, especially antiprotozoal agent. proposed possible uses include treatment of malaria, coccidiomycosis and schistosomiasis.
Andra cyklosporiner uppvisar motsvarande farmakologisk användbar- het som Ciklosporin och olika förslag om användning vid indikationer som angivits ovan är rikligt förekommande i litteraturen.Other cyclosporins show similar pharmacological utility as Ciclosporin and various suggestions for use in indications given above are abundant in the literature.
Dosering för Ciklosporin (som finns kommersiellt tillgängligt under varunamnet SANDIMMUNÛD varierar betydligt från patient till pa- tient och med de tillstànd som skall behandlas, liksom med terapiför- loppet och användning av åtföljande terapi. Vanligtvis övervakas dose- ringen genom HPLC, RIA eller ekvivalent analys av blodnivâer, och den individuella patientdoseringen justeras så_ att önskade serumnivàer upprätthålls. Vanligtvis börjar oral dosering vid 10 eller 15-20 mg/kg dag för initiering av terapi och minskar till 3/5 till 10 mg/kg dag.Dosage for Ciclosporin (commercially available under the tradename SANDIMMUNÛD varies considerably from patient to patient and with the conditions to be treated, as well as the course of therapy and the use of concomitant therapy. Dosage is usually monitored by HPLC, RIA or equivalent analysis). of blood levels, and the individual patient dose is adjusted to maintain desired serum levels.Usually, oral dosing begins at 10 or 15-20 mg / kg day for initiation of therapy and decreases to 3/5 to 10 mg / kg day.
Intravenös infusion sker vid ca 3-S mg/kg dag för initiering av terapi och minskar till ca 2-3 mg/kg dag för upprätthållande terapi (där infusion krävs, t.ex. i fallet med avstötningskris).Intravenous infusion takes place at about 3-S mg / kg day for initiation of therapy and decreases to about 2-3 mg / kg day for maintenance therapy (where infusion is required, eg in the case of rejection crisis).
Fasta lösningar enligt föreliggande uppfinning innefattar företrä- desvis minst 7 vikt-Z, särskilt minst 10 vikt-Z farmaceutiskt aktiv, väsentligen vattenolöslig farmaceutiskt aktiv förening. _ Fasta lösningar enligt uppfinningen innefattande en cyklosporin som aktiv ingrediens innefattar företrädesvis upp till 30 vikt-Z cyklo- sporin baserat på totalvikten av ester plus cyklosporin. Den lägsta koncentrationen bestäms endast med hänsyn till den terapi som skall 10 15 20 25 30 35 503 279 9 tillämpas men bör inte ligga under l vikt-Z.Solid solutions of the present invention preferably comprise at least 7 wt-Z, especially at least 10 wt-Z pharmaceutically active, substantially water-insoluble pharmaceutically active compound. Solid solutions according to the invention comprising a cyclosporin as active ingredient preferably comprise up to 30% by weight of Z-cyclosporin based on the total weight of ester plus cyclosporin. The lowest concentration is determined only with regard to the therapy to be applied but should not be below 1 wt-Z.
Fasta lösningar innefattande en cyklosporin i sackarosmonolaurat eller i raffinosmonolaurat är föredragna. I det förstnämnda fallet är rena fasta monoesterlösningar innehållande upp till 162, och i det andra fallet monoesterlösningar innehållande upp till 13,52 cyklosporin föredragna, eftersom de kan spädas med vatten utan att bilda en cyk- losporinfällning. Det är vanligtvis att föredra att använda så hög koncentration som möjligt.Solid solutions comprising a cyclosporin in sucrose monolaurate or in raffinose monolaurate are preferred. In the former case, pure solid monoester solutions containing up to 162, and in the second case monoester solutions containing up to 13.52 cyclosporin are preferred because they can be diluted with water without forming a cyclosporin precipitate. It is usually preferable to use as high a concentration as possible.
De fasta lösningarna enligt uppfinningen kan användas som, eller som komponenter i, farmaceutiska kompositioner. I en ytterligare aspekt avser således föreliggande uppfinning: en farmaceutisk komposition innefattande en fast lösning som den här beskrivits eller definierats.The solid solutions of the invention can be used as, or as components of, pharmaceutical compositions. Thus, in a further aspect, the present invention relates to: a pharmaceutical composition comprising a solid solution as described or defined herein.
Sådana farmaceutiska kompositioner innefattar doseringsformer lämpliga för direkt administrering, exempelvis enhetsdosformer för oral administrering, t.ex. tabletter, kapslar eller liknande innefattande eller innehållande en fast lösning enligt uppfinningen. Sådana kom- positioner kan framställas enligt konventionella tekniker, t.ex. genom lämplig formning av den fasta lösningen eller genom malning eller krossning av den fasta lösningen och blandning av den erhållna par- tikelformiga, t.ex. finpartikelformiga, produkten, eventuellt tillsam- mans med andra ingredienser, t.ex. fyllmedel, bärare, spädningsmedel och så vidare, för tablettering eller för fyllning i kapselskal.Such pharmaceutical compositions include dosage forms suitable for direct administration, for example, unit dosage forms for oral administration, e.g. tablets, capsules or the like comprising or containing a solid solution according to the invention. Such compositions can be prepared according to conventional techniques, e.g. by suitable molding of the solid solution or by grinding or crushing the solid solution and mixing the resulting particulate, e.g. fine particulate, the product, possibly together with other ingredients, e.g. fillers, carriers, diluents and so on, for tableting or for filling in capsule shells.
De fasta lösningarna enligt uppfinningen kan likaväl användas vid framställning av andra konventionella fasta doseringsformer, t.ex. orala doseringsformer, såsom peletter och granulat, topiska doserings- former, såsom krämer, geler, salvor och liknande, t.ex. för applika- tion på huden eller ögat, och rektala doseringsformer, såsom supposito- rier.The solid solutions of the invention may equally well be used in the preparation of other conventional solid dosage forms, e.g. oral dosage forms such as pellets and granules, topical dosage forms such as creams, gels, ointments and the like, e.g. for application to the skin or eye, and rectal dosage forms, such as suppositories.
Orala enhetsdosformer enligt ovan innefattande en cyklosporin som aktiv ingrediens, exempelvis Ciklosporin, innefattar lämpligtvis från 20 till 250, företrädesvis 25 till 100, t.ex. ca 50 mg cyklosporin per enhetsdos. Lämpligtvis är förhållandet mellan vattenlöslig fettsyra- ester och cyklosporin i sådana kompositioner av storleksordningen från l0:0,5 till l0:3,0, speciellt från 10:l,0 till l0:2,0, t.ex. ca l0:l,2 :in 1o=1,6 vikta-nar. i Sådana farmaceutiska kompositioner innefattar även doseringsformer avsedda för spädning i vattenhaltiga medier före administrering, exem- pelvis infusionskoncentrat innefattande eller bestående av nämnda fasta lösningar, som skall lösas i något lämpligt vattenhaltigt infusionsme- 10 15 20 25' 30 35 503 279 10 dium, såsom fysiologisk saltlösning, för intravenös administrering, liksom preparat för upplösning i vattenhaltiga medier, t.ex. dryckes- preparat och liknande, före intagandet. För att underlätta upplösning kan sådana kompositioner företrädesvis innefatta den fasta lösningen i partikelformig, speciellt finpartikelformig, form, eventuellt tillsam- mans med andra excipienter eller tillsatser. Där sådana kompositioner innefattar en cyklosporin som aktiv ingrediens, är förhållandet mellan ester och cyklosporin lämpligtvis som beskrivits ovan i samband med orala enhetsdosformer. kompositioner av denna typ presenteras lämpligen i någon lämplig behållare. t.ex. ampull. medicinflaska eller liknande.Oral unit dosage forms as above comprising a cyclosporin as active ingredient, for example Ciclosporin, suitably comprise from 20 to 250, preferably 25 to 100, e.g. about 50 mg cyclosporine per unit dose. Suitably the ratio of water-soluble fatty acid ester to cyclosporin in such compositions is of the order of from 10: 0.5 to 10: 3.0, especially from 10: 1.0 to 10: 2.0, e.g. ca l0: l, 2: in 1o = 1,6 vikta-nar. Such pharmaceutical compositions also comprise dosage forms intended for dilution in aqueous media prior to administration, for example infusion concentrates comprising or consisting of said solid solutions to be dissolved in any suitable aqueous infusion medium, such as physiological saline, for intravenous administration, as well as preparations for dissolution in aqueous media, e.g. beverages and the like, before ingestion. To facilitate dissolution, such compositions may preferably comprise the solid solution in particulate, especially particulate, form, optionally together with other excipients or additives. Where such compositions comprise a cyclosporin as active ingredient, the ratio of ester to cyclosporin is suitably as described above in connection with oral unit dosage forms. compositions of this type are suitably presented in any suitable container. for example ampoule. medicine bottle or similar.
De fasta lösningarna enligt uppfinningen är lättlösliga i vatten- haltiga medier, så att lösningar bildas som kan spädas ytterligare till varje önskad koncentration utan grumling eller utfällning. Vid höga koncentrationer observeras ökning i viskositet. Vid ytterligare späd- ning bildas klara micellösningar. Sådana lösningar är också nya och ingår i uppfinningen.The solid solutions of the invention are readily soluble in aqueous media, so that solutions are formed which can be further diluted to any desired concentration without turbidity or precipitation. At high concentrations, an increase in viscosity is observed. Upon further dilution, clear micelle solutions are formed. Such solutions are also new and are included in the invention.
Mer speciellt avser uppfinningen: en lösning erhållen genom upp- lösning av en fast lösning som den här beskrivits eller definierats i ett vattenhaltigt medium eller i ett lösningsmedel som är blandbart med vatten; samt: en lösning innefattande en väsentligen vattenolöslig, farmaceu- tiskt aktiv polypeptid och en vattenlöslig monoester av mättad eller omättad (Cg_,.)-fettsyra och en polyol (som solubiliseringsmedel för nämnda peptid) i ett vattenhaltigt medium eller i ett lösningsmedel som är blandbart med vatten.More particularly, the invention relates to: a solution obtained by dissolving a solid solution as described herein or defined in an aqueous medium or in a solvent miscible with water; and: a solution comprising a substantially water-insoluble, pharmaceutically active polypeptide and a water-soluble monoester of saturated or unsaturated (Cg 1) fatty acid and a polyol (as solubilizing agent for said peptide) in an aqueous medium or in a solvent which is miscible. with water.
Om en sådan flytande lösning bildas genom samtidig blandning av de tre komponenterna monoester, aktiv förening och vatten, är en flytande lösning av aktiv förening, speciellt i högre koncentration, endast möjlig efter kraftig agitering. Av detta skäl är den enklaste metoden att först bereda lösningen av den fasta aktiva föreningen i monoestern, varefter spädning med vatten kan utföras utan problem. Upplösning av den aktiva föreningen i den i vätskeform överförda monoestern och därefter spädning av den erhållna blandningen, efter eventuell behand- ling med varm etanol däremellan, med vatten är känt från GB-patentet 1 134 878 (sid. 3, rad 22-32 och sid. 6, rad 34-39). Emellertid finns det ingen uppgift om att man utför någon mellanliggande kylning och att en fast lösning skulle ha bildats. 10 15 20 25 30 35 503 279 ll Flytande lösningar enligt uppfinningen är klara eller fullständiga eller väsentligen klara eller fullständiga. Den farmaceutiskt aktiva komponenten, t.ex. väsentligen vattenolöslig peptidkomponent, är före- trädesvis närvarande helt eller väsentligen helt i verklig lösning.If such a liquid solution is formed by simultaneous mixing of the three components monoester, active compound and water, a liquid solution of active compound, especially in higher concentration, is possible only after vigorous agitation. For this reason, the simplest method is to first prepare the solution of the solid active compound in the monoester, after which dilution with water can be carried out without problems. Dissolution of the active compound in the monoester transferred in liquid form and then dilution of the resulting mixture, after possible treatment with hot ethanol in between, with water is known from GB patent 1,134,878 (p. 3, lines 22-32 and p. 6, lines 34-39). However, there is no indication that any intermediate cooling is performed and that a solid solution would have formed. Liquid solutions according to the invention are clear or complete or substantially clear or complete. The pharmaceutically active component, e.g. substantially water-insoluble peptide component, is preferably present completely or substantially completely in actual solution.
Lösningar enligt uppfinningen är fria eller väsentligen fria från farmaceutiskt aktiv komponent i kolloidal eller annan associerad eller partikulär form. De är fria eller väsentligen fria från grumling, vilket kan visas genom avsaknad av bildning av utfällning eller avsätt- ning vid ultracentrifugering.Solutions of the invention are free or substantially free of a pharmaceutically active component in colloidal or other associated or particulate form. They are free or substantially free of turbidity, which can be shown by the absence of precipitation or deposition by ultracentrifugation.
Lösningar enligt uppfinningen i vattenhaltiga medier kan givetvis innefatta eller vara närvarande tillsammans med ytterligare komponenter andra än vatten. De kan exempelvis även innefatta med vatten blandbara komponenter. Sådana lösningar innefattar likaså lösningar sådana de definierats i vilka andra än icke vattenlösliga, t.ex. kolloidala komponenter är närvarande, t.ex. i dispersion, exempelvis i fallet med lösningar för oral administrering, smaksättningsmedel och så vidare.Solutions of the invention in aqueous media may, of course, include or be present with additional components other than water. For example, they may also include water-miscible components. Such solutions also include solutions as defined in which other than non-water soluble, e.g. colloidal components are present, e.g. in dispersion, for example in the case of solutions for oral administration, flavoring agents and so on.
För syftena med intravenös administrering innefattar lösningar enligt uppfinningen företrädesvis den aktiva ingrediensen och fettsyrakom- ponenten i ett intravenöst administrerbart vattenhaltigt medium, såsom isotonisk saltlösning. och är fria eller väsentligen fria från vat- tenolösliga tillsatser. Flytande lösningar enligt uppfinningen kan även användas som eller som komponenter i okulära beredningar, t.ex. ögondroppar.For purposes of intravenous administration, solutions of the invention preferably comprise the active ingredient and the fatty acid component of an intravenously administrable aqueous medium, such as isotonic saline. and are free or substantially free of water-insoluble additives. Liquid solutions according to the invention can also be used as or as components in ocular preparations, e.g. eye drops.
'Föreliggande uppfinning avser följaktligen även: en farmaceutisk komposition (exempelvis för intravenös, oral eller okulär administre- ring) innefattande en lösning i ett vattenhaltigt medium som den här beskrivits eller definierats.Accordingly, the present invention also relates to: a pharmaceutical composition (for example for intravenous, oral or ocular administration) comprising a solution in an aqueous medium as described or defined herein.
Uppfinningen avser även användning av den flytande solubilisatlös- ningen liksom den fasta lösningen oralt, buckalt, okulärt, lingualt, kutant, intrakutant, perkutant, vaginalt eller rektalt. Solubilisatlös- ningen kan dessutom tillföras parenteralt.The invention also relates to the use of the liquid solubilisate solution as well as the solid solution orally, buccally, ocularly, lingually, cutaneously, intracutaneously, percutaneously, vaginally or rectally. The solubilization solution can also be administered parenterally.
Fasta lösningar av Ciklosporin enligt föreliggande uppfinning och vattenlösningar härrörande från användningen kan användas som alter- nativ för det existerande intravenösa Ciklosporin-infusionskoncentratet i alkohol i närvaro av Cremophofl5'EL, en polyoxietylerad ricinolja. eller den orala lösningen i olivolja, som utgör teknikens ståndpunkt för Ciklosporin. w En jämförelse mellan vattenlösningar enligt uppfinningen innehål- lande Ciklosporin och sackaros- eller raffinosmonolaurat och det nämnda Cik1osporin-infusionskoncentratet innehållande Cremophoflê EL vid ett 10 15 20 25 30 35 503 279 12 test där hundar injicerades intravenöst med dessa lösningar visade inte skilda Ciklosporin-plasmakoncentrationer. Detta betyder att fördel- ningen av den aktiva föreningen i kroppen är densamma. I Figur l är koncentrationerna plottade i ng/ml och tiden t i timmar. Kurva l visar sackarosmonolauratlösningen. kurva 2 raffinosmonolauratlösningen och kurva 3 den kommersiella lösningen.Solid solutions of Ciclosporin of the present invention and aqueous solutions resulting from the use can be used as an alternative to the existing intravenous Ciclosporin infusion concentrate in alcohol in the presence of Cremopho fl5 'EL, a polyoxyethylated castor oil. or the oral solution in olive oil, which is the state of the art for Ciclosporin. A comparison of aqueous solutions according to the invention containing Ciclosporin and sucrose or raffinose monolaurate and the said Ciclosporin infusion concentrate containing Cremopho EL ê EL in a test in which dogs were injected intravenously with these solutions did not show different Ciclosporin. . This means that the distribution of the active compound in the body is the same. In Figure 1, the concentrations are plotted in ng / ml and the time t in hours. Curve 1 shows the sucrose monolaurate solution. curve 2 the raffinose monolaurate solution and curve 3 the commercial solution.
En jämförelse mellan en Ciklosporin-lösning innehållande sackaros- monolaurat och den kommersiella lösningen i olivolja vid ett test där dessa lösningar administrerades oralt till råttor resulterade i en biotillgänglighetsförbättring av 26% för lösningen enligt uppfinningen.A comparison between a Ciclosporin solution containing sucrose monolaurate and the commercial solution in olive oil in a test where these solutions were administered orally to rats resulted in a bioavailability improvement of 26% for the solution according to the invention.
Uppfinningen avser även en fast lösning av en vattenlöslig farma- ceutiskt aktiv förening i en monoester, använd enligt uppfinningen, eftersom en förbättring av biotillgänglighet även erhålls med denna typ av medel.The invention also relates to a solid solution of a water-soluble pharmaceutically active compound in a monoester, used according to the invention, since an improvement in bioavailability is also obtained with this type of agent.
Framställningen av den fasta lösningen utförs företrädesvis på sådant sätt att medlet och sockerestern löses tillsammans i ett fly- tande lösningsmedel och lösningsmedlet förflyktigas från den erhållna blandningen. Förflyktigande kan åstadkomas genom indunstning eller genom frystorkning. Som flyktigt lösningsmedel används vatten eller företrädesvis etanol. Om vatten används, sker förflyktigande före- trädesvis genom frystorkning. Uppfinningen avser även ett förfarande för framställning av den fasta lösningen, vilket innefattar upplösning av den aktiva föreningen och monoestern tillsammans i ett flyktigt lös- ningsmedel, förflyktigande av lösningsmedlet och utvinning av den erhållna fasta lösningen. Uppfinningen avser dessutom ett förfarande som innefattar smältning av monoestern genom uppvärmning, upplösning av den aktiva föreningen i smältan, stelning genom kylning och utvinning av den erhållna fasta lösningen. Ytterligare farmaceutiska excipienter kan sättas till den fasta lösningen, t.ex. för smörjning, förtjockning eller färgning av densamma. Excipienter som är väsentligen vattenolös- liga solubiliseras under inverkan av monoestern och kan också inför- livas i den fasta lösningen.The preparation of the solid solution is preferably carried out in such a way that the agent and the sugar ester are dissolved together in a liquid solvent and the solvent is volatilized from the resulting mixture. Volatilization can be achieved by evaporation or by freeze-drying. Water or preferably ethanol is used as the volatile solvent. If water is used, volatilization is preferably done by freeze-drying. The invention also relates to a process for the preparation of the solid solution, which comprises dissolving the active compound and the monoester together in a volatile solvent, volatilizing the solvent and recovering the obtained solid solution. The invention further relates to a process which comprises melting the monoester by heating, dissolving the active compound in the melt, solidifying by cooling and recovering the solid solution obtained. Additional pharmaceutical excipients may be added to the solid solution, e.g. for lubrication, thickening or dyeing thereof. Excipients that are substantially water-insoluble are solubilized under the influence of the monoester and can also be incorporated into the solid solution.
Speciellt när den fasta lösningen erhålls enligt det först be- skrivna förfarandet, är antimikrobiologisk behandling möjlig innan den fasta lösningen bildas och fylls i ampuller. Den antimikrobiologiska behandlingen kan enkelt integreras i framställningsprocessen. om den fasta lösningen bildas enligt det andra beskrivna förfarandet genom höjning av temperaturen för överföringen till flytande form. 10 15 20 25 30 35 503 279 13 Viktförhållandena mellan mängden aktiv förening och mängden mono- ester kan varieras upp till monoesterns maximala solubiliseringsför- måga.Especially when the solid solution is obtained according to the first described method, antimicrobiological treatment is possible before the solid solution is formed and filled into ampoules. The antimicrobial treatment can be easily integrated into the manufacturing process. if the solid solution is formed according to the second described method by raising the temperature of the transfer to liquid form. 10 15 20 25 30 35 503 279 13 The weight ratios between the amount of active compound and the amount of monoester can be varied up to the maximum solubilizing ability of the monoester.
Sackarosestern av laurinsyra är en excipient, allmänt spridd inom livsmedelsindustrin och är lätt bionedbrytbar. Solubiliseringsförmågan hos monoestern, med en monoesterhalt av >80Z, för Ciklosporin i vatten- lösningar vid rumstemperatur och vid olika monoesterkoncentrationer var som följer: TABELL I Sackarosmonolaurat-koncentration Solubiliseringsförmåga för i vatten, innehållande 0,9 vikt-Z Ciklosporin i mg/ml vid Naul. rumstemperatur I Z 1.5 må/ml 3,5 5,5 5 8.0 -6,5 10,0 8 13,0 10 16,0 20 35,0 -Solubiliseringsförmågan i mg/ml och koncentrationen av solubilisa- torlösningen i vikt-Z är plottade i Fig. 2; ett konstant förhållande visas. Den fasta Ciklosporin-lösningen kan sålunda spädas med saltlös- ning i varje önskad utsträckning utan destabilisering och utfällning av läkemedelsföreningen eller att lösningen blir opaliserande.The sucrose ester of lauric acid is an excipient, widely distributed in the food industry and is readily biodegradable. The solubilizing ability of the monoester, with a monoester content of> 80Z, for Ciclosporin in aqueous solutions at room temperature and at different monoester concentrations was as follows: TABLE I Sucrose monolaurate concentration Naul. room temperature IZ 1.5 m / ml 3.5 5.5 5 8.0 -6.5 10.0 8 13.0 10 16.0 20 35.0 -The solubilizing ability in mg / ml and the concentration of the solubilizer solution in weight-Z is plotted in Fig. 2; a constant ratio is displayed. The solid Ciclosporin solution can thus be diluted with saline to any desired extent without destabilizing and precipitating the drug compound or making the solution opalescent.
Av Tabell I framgår att en maximal koncentrerad vattenlösning av Ciklosporin kan erhållas om viktförhållandet mellan monoester och Ciklosporin är l00:l6.Table I shows that a maximum concentrated aqueous solution of Ciclosporin can be obtained if the weight ratio of monoester to Ciclosporin is 100: 16.
Föreliggande uppfinning avser dessutom en fast lösning eller lösning i ett vattenhaltigt medium såsom definierats eller beskrivits här för användning som läkemedel, liksom ett sätt att utföra terapi med användning av en farmaceutiskt aktiv substans på en patient som kräver behandling med nämnda substans. vilket sätt innefattar administrering av en fast lösning eller lösning i ett vattenhaltigt medium såsom den här definierats eller beskrivits och som innefattar nämnda substans som aktiv ingrediens, i en tillräcklig mängd för att utföra terapi. 10 15 20 25 30 503 279 14 Tillämpad på de fasta lösningarna enligt uppfinningen och lös- ningar enligt uppfinningen i vattenhaltiga medier innefattande en cyklosporin som aktiv ingrediens avser föreliggande uppfinning följ- aktligen: a) användning därav som imunsuppressiva medel för behandling av inflammatoriska tillstånd eller för behandling av parasitisk sjukdom, t.ex. användning för någon av de sjukdomar eller till- stånd som beskrivits ovan i samband med terapi med cyklosporin, t.ex. Ciklosporin, liksom b) metoder för immunsuppressiv, antiinflammatorisk eller antiparasi- tisk behandling. t.ex. metoder för behandling av någon av de specifika sjukdomar eller tillstånd som beskrivits ovan i samband med terapi med cyklosporin, t.ex. Ciklosporin. innefattande an- vändning därav i immunsuppressivt, antiinflamatoriskt eller antiparasitiskt effektiva mängder.The present invention further relates to a solid solution or solution in an aqueous medium as defined or described herein for use as a medicament, as well as a method of performing therapy using a pharmaceutically active substance on a patient requiring treatment with said substance. which method comprises administering a solid solution or solution in an aqueous medium as defined or described herein and comprising said substance as active ingredient, in an amount sufficient to perform therapy. Accordingly, applied to the solid solutions of the invention and solutions of the invention in aqueous media comprising a cyclosporin as active ingredient of the present invention: a) use thereof as immunosuppressive agents for the treatment of inflammatory conditions or for the treatment of parasitic disease, e.g. use for any of the diseases or conditions described above in connection with cyclosporine therapy, e.g. Ciclosporin, as well as (b) methods of immunosuppressive, anti-inflammatory or antiparasitic treatment. for example methods of treating any of the specific diseases or conditions described above in connection with cyclosporine therapy, e.g. Ciclosporin. including its use in immunosuppressive, anti-inflammatory or antiparasitic effective amounts.
Som inses skall alla komponenter i fasta lösningar och lösningar i vattenhaltiga medier för användning enligt definitionen ovan själva vara farmaceutiskt godtagbara, t.ex., i samband med intravenös admini- strering, intravenöst applicerbara.As will be appreciated, all components of solid solutions and solutions in aqueous media for use as defined above shall themselves be pharmaceutically acceptable, eg, in connection with intravenous administration, intravenously applicable.
De följande exemplen är belysande för föreliggande uppfinning: A) Framställning av fasta lösningar och deras användning Exempel l Ett lämpligt sackarosmonolaurat är, eftersom det har en monoester- vikthalt >8OZ, den kommersiellt tillgängliga produkten L-1695 från Mitsubishi-Kasei Food Corporation, Tokyo 104, Japan. Produkten har ett HLB-värde av minst l2,3. Renheten för laurylesterresten är ca 95%.The following examples are illustrative of the present invention: A) Preparation of solid solutions and their use Example 1 A suitable sucrose monolaurate is, since it has a monoester weight content> 8OZ, the commercially available product L-1695 from Mitsubishi-Kasei Food Corporation, Tokyo. 104, Japan. The product has an HLB value of at least l2.3. The purity of the lauryl ester residue is about 95%.
Smältpunkten är ca 35°C, sönderdelningstemperaturen är ca 235°C. Yt- spänningen för en vattenlösning innehållande en mängd av 0,1 vikt-Z monoester är ca 72,0 dyn/cm vid 25°C. 1000 mg av denna sackarosmonolaurat-produkt och 160 mg Ciklosporin löses i 20 ml etanol, och lösningsmedlet avdunstas i en rotationsför- ångare, vilket ger den önskade fasta lösningen. Återstoden pulveriseras i en mortel under torra betingelser, eftersom monoestern är hygro- skopisk. 10 15 20 503 279 15 Exempel 2 1000 mg av sackarosmonolauratet i Exempel 1 blandas med 160 mg Uiklosporin, och blandningen värms till l50°C under omrörning. Den erhållna klara lösningen kyls till rumstemperatur för att ge den önska- de fasta lösningen och behandlas sedan ytterligare såsom beskrivits i Exempel l.The melting point is about 35 ° C, the decomposition temperature is about 235 ° C. The surface tension of an aqueous solution containing an amount of 0.1 wt% Z monoester is about 72.0 dynes / cm at 25 ° C. 1000 mg of this sucrose monolaurate product and 160 mg of Ciclosporin are dissolved in 20 ml of ethanol, and the solvent is evaporated on a rotary evaporator to give the desired solid solution. The residue is pulverized in a mortar under dry conditions, as the monoester is hygroscopic. Example 2 1000 mg of the sucrose monolaurate of Example 1 is mixed with 160 mg of Uiclosporin, and the mixture is heated to 150 ° C with stirring. The resulting clear solution is cooled to room temperature to give the desired solid solution and then further treated as described in Example 1.
Exempel 3 a) 1000 mg av det i Exempel I använda sackarosmonolauratet och 30 mg Proquazon (ßiarisonêö löses i 20 ml 100%-ig etanol, och lösnings- medlet avdunstas helt i en rotationsförângare, vilket ger den önskade fasta lösningen. återstoden reduceras till ett fint pulver i en mortel och blandas med 10 mg magnesiumstearat som smörjmedel. b) En liknande fast lösning erhålls genom att man ersätter Proquazon- ingrediensen med 30 mg Progesteron.Example 3 a) 1000 mg of the sucrose monolaurate used in Example I and 30 mg of Proquazone (ßiarisonêö are dissolved in 20 ml of 100% ethanol, and the solvent is completely evaporated in a rotary evaporator to give the desired solid solution. fine powder in a mortar and mixed with 10 mg of magnesium stearate as lubricant b) A similar solid solution is obtained by replacing the Proquazone ingredient with 30 mg of Progesterone.
Exempel 4 Fasta lösningar med följande sammansättningar kan erhållas analogt med Exempel 1.Example 4 Solid solutions having the following compositions can be obtained analogously to Example 1.
FAST LÖSNING CIKLOSPORIN- SACKAROSMONOESTER- V HALT HALT * A ' 120 mg 1000 mg sackaros- monokaproat B 130 mg 1000 mg sackaros- monomyristat C 250 mg 1500 mg sackaros- monooleat * Monoesterhalt för alla angivna estrar >80%.SOLID SOLUTION CYCLOSPORINE- SUGAROSE MONOESTER V CONTENT * A '120 mg 1000 mg sucrose monocaproate B 130 mg 1000 mg sucrose monomyristate C 250 mg 1500 mg sucrose monooleate * Monoester content for all specified esters> 80%.
De erhållna fasta lösningarna är helt lösliga i vatten.The solid solutions obtained are completely soluble in water.
Exempel 5 Fasta lösningar innehållande Ciklosporin i 1000 mg raffinosmono- laurat resp. i 1000 mg raffinosmonooleat (monoesterhalt >80Zl fram- ställs med användning av indunstningsmetoden. I raffinosmonolauratet 10 15 20 25 30 503 279 16 kunde 135 mg Ciklosporin och i raffinosmonooleatet 200 mg Ciklosporin lösas. De erhållna fasta lösningarna är helt lösliga i vatten.Example 5 Solid solutions containing Ciclosporin in 1000 mg of raffinose monolaurate resp. in 1000 mg of raffinose monooleate (monoester content> 80Zl is prepared using the evaporation method. In the raffinose monolaurate 10 15 20 25 30 503 279 16 135 mg of cyclosporin and in the raffinose monooleate 200 mg of cyclosporin could be dissolved. The resulting solid solutions are completely soluble in water.
Exemgel 6 2000 mg sackarosmonolaurat (monoesterhalt >80Z) och 320 mg Ciklo- sporin löses i 50 ml av en vattenlösning innehållande 10 vikt-Z eta- nol, och den flytande micellösningen fylls i ampuller för injektion och lyofiliseras under sterila betingelser. Den sålunda erhållna fasta lösningen i ampullen kan lösas inom 30 sekunder genom skakning i en vattenlösning innehållande 0,92 Naül för att ge en klar lösning som produkt.Exemgel 6 2000 mg sucrose monolaurate (monoester content> 80Z) and 320 mg Ciclosporin are dissolved in 50 ml of an aqueous solution containing 10 wt-z ethanol, and the liquid micelle solution is filled into ampoules for injection and lyophilized under sterile conditions. The solid solution thus obtained in the ampoule can be dissolved within 30 seconds by shaking in an aqueous solution containing 0.92 Naül to give a clear solution as product.
Exemgel 7 362 mg av en fast lösning framställd enligt metoden i Exempel l blandas med 375 mg vattenfri citronsyra och 150 mg natriumvätekarbonat, och blandningen pressas. Den sålunda erhållna brustabletten innehåller 50 mg Ciklosporin och löses inom 2,5 minuter i vatten utan att kvar- lämna någon återstod. Den erhållna lösningen administreras oralt för åstadkommande av effektiv Ciklosporin-terapi, t.ex. vid administrering av en eller flera sådana doser, t.ex. 2 till 4x per dag.Example 7 722 mg of a solid solution prepared according to the method of Example 1 are mixed with 375 mg of anhydrous citric acid and 150 mg of sodium bicarbonate, and the mixture is pressed. The effervescent tablet thus obtained contains 50 mg of Ciclosporin and is dissolved in water within 2.5 minutes without leaving any residue. The resulting solution is administered orally to provide effective Ciclosporin therapy, e.g. when administering one or more such doses, e.g. 2 to 4x per day.
Exemgel 8 181,25 mg av en fast lösning, framställd enligt metoden i Exempel l innehållande 25 mg Ciklosporin, blandas under omrörning med 198,75 mg visköst flytande paraffin och fylls i hårda gelatinkapslar. Frisätt- ningshastigheten för Ciklosporin från den erhållna orala enhetsdosfor- men mäts i vatten vid 37°C: Tid (min.) vikt-Z löst Ciklosporin standard- medelvärde (n=3) avvikelse 5 3 2,2 10 14 3,5 15 29 6,8 :so es i 1,0 60 98 0,6 120 98 0,6 180 98 0,6 10 15 20 25 30 503 279 17 Exempel 9 1000 mg sackarosmonolaurat (monoesterhalt >80%) och 30 mg Pro- quazon (ßiarisonßd bearbetas enligt indunstningsmetoden till en fast lösning. Pulvret formas med 1,0 g Adeps solidus Ph. Eur. till ett suppositorium, varigenom hygroskopiciteten minskas.Example Gel 8 181.25 mg of a solid solution, prepared according to the method of Example 1 containing 25 mg of Ciclosporin, is mixed with stirring with 198.75 mg of viscous liquid paraffin and filled into hard gelatin capsules. The release rate of Ciclosporin from the resulting oral unit dosage form is measured in water at 37 ° C: Time (min.) Weight-Z dissolved Ciclosporin standard mean (n = 3) deviation 5 3 2.2 10 14 3.5 15 29 6.8: so in 1.0 60 98 0.6 120 98 0.6 180 98 0.6 10 15 20 25 30 503 279 17 Example 9 1000 mg sucrose monolaurate (monoester content> 80%) and 30 mg Pro- quazone (ßiarisonßd is processed according to the evaporation method into a solid solution. The powder is formed with 1.0 g of Adeps solidus Ph. Eur. into a suppository, thereby reducing the hygroscopicity.
B) Framställning av en flytande micellösning och dess användning För human användning överförs den fasta lösningen företrädesvis till en flytande (vattenhaltig) micellösning, av vilken man vanligtvis använder en dos motsvarande en mängd av 40 till 2000 mg Ciklosporin för oral eller intravenös tillförsel. För oral tillförsel tas den högre dosen och för intravenös tillförsel den lägre dosen i intervallet.B) Preparation of a liquid micelle solution and its use For human use, the solid solution is preferably transferred to a liquid (aqueous) micelle solution, of which a dose corresponding to 40 to 2000 mg of Ciclosporin is usually used for oral or intravenous administration. For oral administration the higher dose is taken and for intravenous administration the lower dose in the range.
Exempel 10 16 mg Ciklosporin solubiliseras i 1 ml av en isotonisk vattenlös- ning av 10 vikt-I sackarosmonolaurat med en monoestermängd >80 vikt-Z.Example 10 16 mg Ciclosporin is solubilized in 1 ml of an isotonic aqueous solution of 10 wt-I sucrose monolaurate with a monoester amount> 80 wt-Z.
Lösningen används för behandling av psoriasis genom intralesional injektion. Upprepad injektion är effektiv vid behandling av psoriasis.The solution is used to treat psoriasis by intralesional injection. Repeated injection is effective in treating psoriasis.
Exempel ll 1000 mg sackarosmonolaurat med en monoesterhalt >80 vikt-2 och 160 mg Ciklosporin löses i en flytande blandning av 1,6 ml l,2-propy- lenglykol och' 91 ml destillerat vatten, steriliseras genom filtrering och fylls i en ampull för injektion. Dosen 1,5 mg Ciklosporin per ml solubilisatlösning motsvarar det genomsnittliga dosintervallet, och en spädning till ett förhållande av 1:33 av det normala Ciklosporin-infu- sionskoncentratet om 50 mg/ml.Example 11 1000 mg of sucrose monolaurate with a monoester content> 80 wt-2 and 160 mg of Cyclosporine are dissolved in a liquid mixture of 1.6 ml of 1,2-propylene glycol and 91 ml of distilled water, sterilized by filtration and filled into an ampoule for injection. The dose of 1.5 mg Ciclosporin per ml solubilisate solution corresponds to the mean dose range, and a dilution to a ratio of 1:33 of the normal Ciclosporin infusion concentrate of 50 mg / ml.
Exempel 12 Med p-hydroxibensoesyra-metylester som väsentligen vattenolöslig excipient, Proquazon (ßiarisoníö och Progesteron som väsentligen vat- tenolösliga farmaceutiskt aktiva föreningar framställs klara solubili- satlösningar med sackarosmonolaurat med en monoesterhalt >80%. I en vattenlösning av solubilisat (10 vikt-Z) kan 8 mg p-hydroxibensoesyra- metylester, 3 mg Proquazon och 3 mg Progesteron solubiliseras per ml.Example 12 With p-hydroxybenzoic acid methyl ester as substantially water-insoluble excipient, Proquazone (ßiarisoníö and Progesterone as substantially water-insoluble pharmaceutically active compounds are prepared clear solubilate solutions with sucrose monolaurate with a monoester content> 80%. In an aqueous solution of 10 ), 8 mg of p-hydroxybenzoic acid methyl ester, 3 mg of Proquazone and 3 mg of Progesterone can be solubilized per ml.
Solubilisatlösningarna är stabila under en lång tidsperiod vid rumsteme peratur. En fast lösning erhålls genom avlägsning av vattnet genom frystorkning.The solubilisate solutions are stable for a long period of time at room temperature. A solid solution is obtained by removing the water by freeze-drying.
Claims (12)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3730909 | 1987-09-15 | ||
| DE3802355 | 1988-01-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8803221D0 SE8803221D0 (en) | 1988-09-13 |
| SE8803221L SE8803221L (en) | 1989-03-16 |
| SE503279C2 true SE503279C2 (en) | 1996-05-13 |
Family
ID=25859774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8803221A SE503279C2 (en) | 1987-09-15 | 1988-09-13 | Water-soluble monoesters as solubilizers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3090666B2 (en) |
| KR (1) | KR0131084B1 (en) |
| AT (1) | AT395819B (en) |
| AU (1) | AU628787B2 (en) |
| BE (1) | BE1001204A5 (en) |
| CA (1) | CA1338775C (en) |
| CH (1) | CH683672A5 (en) |
| DK (1) | DK175132B1 (en) |
| ES (1) | ES2012118A6 (en) |
| FI (1) | FI94837C (en) |
| FR (1) | FR2620336B1 (en) |
| GB (1) | GB2209671B (en) |
| GR (1) | GR1002243B (en) |
| HU (1) | HU205010B (en) |
| IE (1) | IE61195B1 (en) |
| IL (1) | IL87746A (en) |
| IT (1) | IT1224886B (en) |
| LU (1) | LU87335A1 (en) |
| MY (1) | MY103769A (en) |
| NL (1) | NL195094C (en) |
| NO (1) | NO179434C (en) |
| NZ (1) | NZ226163A (en) |
| PT (1) | PT88492B (en) |
| SE (1) | SE503279C2 (en) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| US6007840A (en) * | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| GR1000466B (en) * | 1989-01-28 | 1992-07-30 | Sandoz Ag | Preparation method of novel pharmaceutical forms of cyclosporine |
| BE1003009A5 (en) * | 1989-02-09 | 1991-10-22 | Sandoz Sa | NOVEL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON CYCLOSPORINS. |
| GB8916901D0 (en) | 1989-07-24 | 1989-09-06 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
| EP0642332B1 (en) | 1992-05-13 | 1997-01-15 | Sandoz Ltd. | Ophthalmic compositions containing a cyclosporin |
| EP1142568A1 (en) | 1992-09-25 | 2001-10-10 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| SI1033128T2 (en) | 1993-09-28 | 2012-02-29 | Scherer Gmbh R P | Soft gelatin capsule manufacture |
| RU2158601C2 (en) | 1994-11-03 | 2000-11-10 | Новартис Аг | Novel medicinal forms of cyclosporine for oral administration having simple formulation and bioavailability, and method of preparation thereof |
| US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
| US5766629A (en) * | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| DE19549852B4 (en) | 1995-11-29 | 2009-06-04 | Novartis Ag | Cyclosporin containing preparations |
| TW414696B (en) * | 1996-07-01 | 2000-12-11 | Mitsubishi Kagaku Foods Kk | Anti-bacteria agent |
| SK285019B6 (en) | 1997-01-30 | 2006-04-06 | Novartis Ag | Hard gelatine capsule |
| GB2326337A (en) * | 1997-06-20 | 1998-12-23 | Phares Pharma Holland | Homogeneous lipid compositions for drug delivery |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| EP1558215A4 (en) * | 2003-10-14 | 2007-09-12 | Wockhardt Ltd | Sterile gelling agents |
| JP5422871B2 (en) * | 2006-10-24 | 2014-02-19 | 不二製油株式会社 | Isoflavones composition |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL284933A (en) * | 1961-10-31 | |||
| GB1134878A (en) * | 1966-05-12 | 1968-11-27 | Suga Kazuo | Improvements in and relating to oryzanol solutions and compositions |
| FR5986M (en) * | 1966-11-22 | 1968-06-21 | ||
| BE787842A (en) * | 1971-08-25 | 1972-12-18 | Sumito Chemical Cy Ltd | PROCESS FOR PREPARING AN AQUEOUS SUSPENSION OF STABLE CRYSTALS OF THE NON-BETA TYPE OF HIGHER FATTY ACID ESTERS OF CHLORAMPHENICOL |
| JPS53107408A (en) * | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
| FI65914C (en) * | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | FRAMEWORK FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF CYCLOSPORINE A |
| JPS57128634A (en) * | 1981-02-03 | 1982-08-10 | Eisai Co Ltd | Elastase-containing compound increasing absorption |
| EP0179583A1 (en) * | 1984-10-04 | 1986-04-30 | Merck & Co. Inc. | A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs |
| JPS61280435A (en) * | 1985-04-04 | 1986-12-11 | Kanji Takada | Lymph orienting preparation of cyclosporin |
-
1988
- 1988-09-01 HU HU884518A patent/HU205010B/en unknown
- 1988-09-12 BE BE8801044A patent/BE1001204A5/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-12 LU LU87335A patent/LU87335A1/en unknown
- 1988-09-12 FR FR888811953A patent/FR2620336B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-12 CH CH3398/88A patent/CH683672A5/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 NO NO884052A patent/NO179434C/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 GB GB8821443A patent/GB2209671B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-13 FI FI884192A patent/FI94837C/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 CA CA000577214A patent/CA1338775C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-13 NZ NZ226163A patent/NZ226163A/en unknown
- 1988-09-13 SE SE8803221A patent/SE503279C2/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 PT PT88492A patent/PT88492B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 AU AU22172/88A patent/AU628787B2/en not_active Expired
- 1988-09-13 IE IE277288A patent/IE61195B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 MY MYPI88001027A patent/MY103769A/en unknown
- 1988-09-14 JP JP63231396A patent/JP3090666B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-14 AT AT0224988A patent/AT395819B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 IL IL87746A patent/IL87746A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-09-14 GR GR880100602A patent/GR1002243B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 DK DK198805111A patent/DK175132B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 KR KR1019880011874A patent/KR0131084B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 IT IT8848349A patent/IT1224886B/en active
- 1988-09-15 NL NL8802275A patent/NL195094C/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-15 ES ES8802831A patent/ES2012118A6/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5756450A (en) | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms | |
| SE503279C2 (en) | Water-soluble monoesters as solubilizers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients | |
| EP0863765B1 (en) | Pharmaceutical compositions of cyclosporine with a polyethoxylated saturated hydroxy-fatty acid | |
| JP4073503B2 (en) | Liquid formulation containing cyclosporine and method for its preparation | |
| CA1341396C (en) | Cyclosporin crystal form, processes for its production pharmaceutical compositions containing it and its use | |
| SE511398C2 (en) | Composition containing cyclosporin and sucrose or raffinose monolaurate | |
| US6187747B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin | |
| JP2003507343A (en) | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration | |
| EP0985412B1 (en) | Cyclosporin compositions | |
| US6008191A (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin | |
| EP1151755B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporin as active ingredient | |
| JP2942556B2 (en) | Novel composition containing cyclosporin | |
| US6346511B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin | |
| DE3830494B4 (en) | Water-soluble monoesters as solubilizers for pharmacologically active substances and pharmaceutical excipients | |
| KR0173349B1 (en) | Cyclosporin-containing solid dispersion composition | |
| RU2207870C2 (en) | Pharmaceutical composition comprising cyclosporine as active component |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |