DE4140186A1 - Perorale applikationsform fuer peptidarzneistoffe, insbesondere insulin - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine perorale Applikationsform für Peptidarzneimittel, die mindestens einen Peptidarzneistoff, in einer Matrix aus Gelatine oder einem Gelatinederivat ver­ teilt, neben pharmazeutisch üblichen Trägern und Hilfsstof­ fen enthält. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer solchen peroralen Applikationsform.

In den hochindustrialisierten Ländern kann man davon ausge­ hen, daß ca. 2-3% der Bevölkerung das Krankheitsbild Diabe­ tes zeigen. Zur effektiven Behandlung dieser Erkrankung mit ihren wichtigsten Symptomen Hyperglykämie, Polyurie, Gluco­ surie, sowie Hyperlipidämie, ist man heute, trotz der enor­ men Vielfalt pharmazeutischer Entwicklungen, nach wie vor auf die exogene Zufuhr von Insulin angewiesen. Auch die ora­ len Antidiabetika vom Typ der Sulfonylharnstoffe, die nur dann indiziert sind, wenn die körpereigene Insulinproduktion weigstens noch z. T. erhalten ist, bieten höchstens eine be­ grenzte Anwendungsbreite.

Die Applikation von Insulin geschieht weitestgehend durch Injektion (parenterale Applikation). Andere Applikations­ wege, z. B. die nasale, pulmonale, rektale oder vor allem die perorale Applikation befinden sich derzeit in Erprobung. Es ist jedoch noch nicht bekannt geworden, daß ein entspre­ chendes Präparat Marktreife erlangen konnte. Vielmehr befin­ det man sich noch im Stadium der orientierenden Untersuchun­ gen. Bekanntlich sind Injektionen mit Nachteilen verbunden. So kann an der Applikationsstelle beispielsweise Lipodystro­ phie oder andere Fremdkörperreaktionen auftreten. Probleme mit der Handhabung von Injektionsspritzen sind besonders bei sehr jungen und älteren Patienten zu erwarten. Eine regel­ mäßig erforderliche Injektion muß bei diesen Patientengrup­ pen oft durch eine betreuende Person vorgenommen werden. Es ist daher offensichtlich, daß dieser Aufwand die Patienten- Compliance nicht gerade fördert.

Die optimale, einfachste und sicherste Anwendung von Arznei­ stoffen stellt dagegen die perorale Applikation, beispiels­ weise von Tabletten, Kapseln oder Trinklösungen dar. Im Falle von Peptidarzneistoffen, wie z. B. Insulin, ergeben sich aber ausgeprägte Schwierigkeiten, weil diese nach Frei­ setzung im Gastrointestinaltrakt (GIT; Magen oder Dünndarm) bereits vor der Resorption durch enzymatischen Abbau zum größten Teil inaktiviert werden. Enzymatischer Abbau in der Magen- oder Dünndarmflüssigkeit oder auf der Mucosa droht die Bioverfügbarkeit von Peptidarzneistoffen, besonders In­ sulin, auf ein Minimum zu senken. Außerdem entfällt für Pep­ tidarzneistoffe der Resorptionsmechanismus durch passiven Transport weitgehend. Das liegt zum einen an der Mole­ külgröße, denn die Ausschlußgrenze für den passiven Trans­ port wird bei ca. 500 Dalton angenommen. Andererseits er­ schweren substanzspezifische Eigenschaften, wie Hydrophilie (niedriger Verteilungskoeffizient), Selbstassoziation zu größeren Einheiten oder Bindung an Bestandteile des Ga­ strointestinaltrakts die Resorption. Ferner wird die Resorp­ tion zusätzlich erschwert, wenn durch Dissoziation funktio­ neller Wirkstoffgruppen entstehende negative Ladung zu elek­ trostatischer Abstoßung an der Glycocalyx führt, der negativ geladenen Glykoproteinschicht, die der Lipiddoppelschicht aufliegt. Resorption von Peptidarzneistoffen ist aber trotz­ dem von außerordentlicher Bedeutung, wenn man eine paren­ terale Zufuhr erfolgreich umgehen will.

Es wurde schon vorgeschlagen, Insulin in Liposomen eingekap­ selt zu verabreichen. Bei diesen Untersuchungen schien es allerdings nicht möglich, die resorbierte Insulinmenge quan­ titativ zu bestimmen. Daher können diese Versuche wohl nur grobe Orientierungswerte bieten. Die Anwendung von Liposomen bringt darüberhinaus bekanntlich Schwierigkeiten sowohl bei der Herstellung als auch bei der Lagerung entsprechender Arzneiformen mit sich.

In jüngerer Zeit wurde über brauchbare Ansätze berichtet, um Insulin peroral applizieren zu können. Von Interesse sind dabei besonders Arzneiformen, die magen- und dünndarmresi­ stent sind, und erst nach Erreichen des peptidasearmen Co­ lons das Insulin freisetzen.

Es wurde ebenfalls schon vorgeschlagen, Insulin zusammen mit einem Resorptionsbeschleuniger in eine Weichgelatinekapsel einzubringen (EP Appl. 02 25 189), wobei die Kapsel mit ei­ nem Überzug versehen ist, der sich erst im Colon auflösen soll, und das Insulin zusammen mit besagtem Resorptions­ beschleuniger freisetzt. Der Einsatz von Resorptionsbe­ schleunigern (z. B. bestimmte Tenside bzw. Sali­ cylsäurederivate) im GIT scheint jedoch wegen der dort er­ folgenden hohen Verdünnung nur begrenzte Effektivität zu ha­ ben. Die aus diesem Grunde eingesetzte sehr große Menge, die bis zu 50% des Kapselinhalts ausmacht, kann bereits schäd­ liche Nebenwirkungen hervorrufen. Außerdem sind die u. U. to­ xischen Nebenwirkungen von Tensiden, besonders bei der Ein­ wirkung auf Schleimhäute, hinreichend bekannt. Am Einsatz von Salicylsäurederivaten als pharmazeutisch gebräuchliche Hilfsstoffe dürfen allerdings berechtigte Zweifel angebracht werden.

US-PS 48 49 405 schlägt die Einbettung von Insulin in ein flüssiges, wäßriges Zweiphasensystem auf Koazervatbasis vor. Koazervate verhalten sich jedoch bekanntlich nicht unkri­ tisch bei der Herstellung. Eine genaue Überwachung der Pro­ zeßparameter ist unabdingbar. Die Reproduzierbarkeit des Verfahrens ist daher in Frage zu stellen. Das in diesem Ko­ azervat eingebettete Insulin soll eine schnell freisetzende Arzneiform darstellen, wobei die Zubereitung in flüssiger Form (Emulsion) vorliegt. Zu der Lagerstabilität dieses Sy­ stems dürfen jedoch berechtigte Bedenken angemeldet werden. Das Koazervat kann durch Wärmebehandlung (Härtung) oder durch Vernetzung mit Aldehyden (z. B. Glutaraldehyd), an­ schließende Abtrennung der Mikrokapseln durch Filtration und Trocknung in eine lagerstabile, nun verzögert freisetzende Arzneiform überführt werden. Bei diesen Prozessen ist aber ein Aktivitätsverlust des Insulins durch chemische Verände­ rung nicht auszuschließen. Es ist bekannt, daß Insulin sowohl empfindlich gegen Hitze ist, als auch gegenüber Alde­ hyden sich wohl kaum inert verhalten wird. Außerdem ist ge­ nerell bei dem in US-Pat. 48 49 405 angegebenen Verfahren mit einem hohen Insulinverlust bei der Einkapselung zu rech­ nen, was sich mit Sicherheit auf die Herstellungskosten nie­ derschlägt. Über die Ausbeute des eingekapselten Insulins wird nichts berichtet.

Der vorliegenden Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, ein Arzneimittel für die perorale Applikation von Peptidarz­ neistoffen, insbesondere Insulin, bereitzustellen, das die im Stand der Technik geschilderten Probleme bei dieser Applikationsart überwindet und somit eine sichere und effek­ tive Behandlung ermöglicht.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Arzneimittel, das Peptidarzneistoffe, insbesondere Insulin, in einer Gela­ tinematrix neben üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen enthält, gelöst. Weiterhin wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß der Peptidarzneistoff, insbesondere In­ sulin, als geladenes Molekül durch adsorptive Ladungskompen­ sation (Pseudokoazervat) mit einer entgegengesetzt geladenen Gelatine assoziiert ist. Schließlich wird die Aufgabe auch durch die Verwendung eines, durch adsorptive Ladungskompen­ sation (Pseudokoazervat) an eine entgegengesetzt geladene Gelatine assoziierten Systems von Peptidarzneimittel, ins­ besondere Insulin, zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur sicheren und effektiven Behandlung des Krankheitsbildes Diabetes geeignet sind, gelöst.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird erstmals eine perorale Applikationsform für Peptidarzneimittel vorgeschlagen, die in der Praxis herstellbar und anwendbar ist. Ein Vorteil be­ steht darin, daß das erfindungsgemäße Freigabesystem sowohl für schnelle Freisetzung als auch für retardierte Freiset­ zung oder eine Kombination aus schneller Freisetzung und re­ tardierter Freisetzung geeignet ist. Weiterhin wird erst durch die vorliegende Erfindung die bekannt niedrige Resorp­ tionsquote Peptidarzneistoffen, insbesondere Insulin, im GIT signifikant gesteigert.

Die Inhalte der beiden Patentanmeldungen mit den Titeln "Pharmazeutisch applizierbares Nanosol sowie Verfahren zu seiner Herstellung" (11AL2703) sowie "Sol-gesteuerte Thermokolloidmatrix auf Gelatinebasis für perorale Retard­ formen" (11AL2713) desselben Anmelders vom selben Tage wer­ den auch zum Inhalt der vorliegenden Patentanmeldung ge­ macht.

Weitere Patentanmeldungen der ALFATEC-Pharma GmbH, gegebe­ nenfalls auch der PAZ Arzneimittelentwicklungsgesellschaft mbH, von demselben Tage betreffen die Akutform von 2-Aryl­ propionsäurederivaten (11AL2704), die Retardform von Dihy­ dropyridinderivaten (11AL2705), die Akutform von S- und R- Ibuprofen (11AL2706), die Retardform von S- und R-Ibuprofen (11AL2707), die Akutform von S- und R-Flurbiprofen (11AL2708), die Retardform von S- und R-Flurbiprofen (11AL2709), die Akutform von Glibenclamid (11AL2710) und die Akut- bzw. Retardform von Indolylessigsäurederivaten (11AL2711 bzw. 11AL2712). Ihre Offenbarung wird auch zum Ge­ genstand der Offenbarung der vorliegenden Patentanmeldung gemacht.

In der ersten der genannten Patentanmeldungen wird die Her­ stellung von kolloid-dispersen Systemen (Nanosolen) mit Ge­ latine beschrieben, in der letzteren die Herstellung von re­ tardiert und konstant (0. Ordnung) Wirkstoff freisetzenden, peroralen Arzneiformen auf Gelatinebasis. Peptidarznei­ stoffe, insbesondere Insulin, können gemäß der in den ge­ nannten Patentanmeldungen beschriebenen Verfahren in eine perorale Applikationsform gebracht werden. Als besonders vorteilhaft kann jedoch grundsätzlich die Kombination dieser Applikationsformen gesehen werden.

Insulin ist ein Peptidarzneistoff, der aus 51 Aminosäuren besteht, die in zwei Ketten (A- und B-Kette) angeordnet sind. Insulin ist bezüglich äußeren Einflüssen sehr empfind­ lich. So ist Hitze- und Alkaliempfindlichkeit, Empfindlich­ keit gegenüber oxidierenden und reduzierenden Agenzien, so­ wie stark sauer reagierenden Substanzen bekannt. Aufgrund seines isoelektrischen Punktes (IEP) von 5,3-5,4 ist Insu­ lin jedoch im schwach sauren Milieu bei pH 3-4, sowie im schwach alkalischen Milieu bei pH 7-8 ausreichend löslich und auch hinreichend stabil. In den angegebenen pH-Bereichen ist das Molekül jedoch positiv (pH kleiner IEP) bzw. negativ (pH größer IEP) geladen.

In einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfin­ dung, die in Unteransprüchen beansprucht ist, liegen Pep­ tidarzneistoffe, insbesondere Insulin, in einer Form vor, bei der der Peptidarzneistoff in geladener und gleichzeitig gelöster Form durch adsorptive Ladungskompensation (Pseudo­ koazervat) mit einer entgegengesetzt geladenen Gelatine oder einem Gelatinederivat assoziiert ist.

Im sauren Bereich unterhalb pH 5,3-5,4, wo das Insulinmo­ lekül positiv geladen ist, kommt dafür nur negativ geladene Gelatine in Frage. Außer Gelatine Typ B lassen sich auch be­ stimmte Molfraktionen dieser Gelatine, sogenannte fraktio­ nierte Gelatine, sowie Gelatinederivate, insbesondere succi­ nylierte Gelatine, verwenden. Diese zeigen im angegebenen pH-Bereich gleiches Verhalten wie Gelatine Typ B. Als einzi­ ger ist der Typ B geeignet, der einen IEP kleiner 5,3-5,4 besitzen muß und damit bei pH-Werten oberhalb seines IEP ne­ gativ geladen ist. Umgekehrt ist Insulin bei pH-Werten größer 5,3-5,4 negativ geladen. Diese negative Ladung kann analog nur durch Gelatine Typ A, die bei pH-Werten größer 5,3-5,4 bis hin zu pH ca. 9,5 positiv geladen ist., kom­ pensiert werden.

Bei einer nach diesem Prinzip hergestellten Arzneiform ist besonders der Gelatinetyp B zu bevorzugen. Es hat sich näm­ lich erstaunlicherweise folgendes gezeigt:

Nach Erreichen des Dünndarms bzw. Colons, wo physiologische pH-Werte von ca. 6-7,5 vorherrschen und die Insulinfreiset­ zung aus der Arzneiform beginnt, schützen die umhüllenden Gelatinepartikel das Insulinmolekül wirksam vor enzymati­ schem Abbau durch Peptidasen. Dabei macht sich noch ein zu­ sätzlicher Effekt der Gelatine vorteilhaft bemerkbar. Die hochmolekularen Anteile der Gelatine (bevorzugt ab einem Mo­ lekulargewicht von ca. 10⁷ D) bilden sphärisch geformte Netzwerke aus. Durch diese Netzwerke ist ein Diffundieren der abbauenden Enzyme noch zusätzlich erschwert, so daß das Insulinmolekül noch besser geschützt ist. Andererseits zei­ gen diese Gelatinepartikel bzw. Netzwerke eine gute Anhaf­ tung an Schleimhautoberflächen, was optimale Voraussetzungen für die Resorption sicherstellt. Durch die pH-Verschiebung zu pH-Werten größer als 6 liegt nun das Insulin nicht mehr Positiv geladen vor, sondern wird umgeladen und kann somit aus dem "Komplex" (Pseudokoazervat) mit der Gelatine, deren Ladung sich immer mehr in den negativen Bereich verschiebt, entlassen werden. Dieser "Umladungsvorgang" kann zusätzlich beschleunigt werden, indem erfindungsgemäß Puffersubstanzen in der Gelatinematrix vorliegen, deren Pufferkapazitätsmaxi­ mum bei pH-Werten größer als 6 zu liegen kommt. Es ist aber zu betonen, daß es sich hierbei nicht um einen echten Ein­ schlußkomplex, wie etwa bei Cyclodextrinen, handelt. Die In­ sulinfreisetzung erfolgt in jedem Falle ohne das bei Cyclod­ extrin-Verbindungen beispielsweise übliche vorgelagerte Gleichgewicht. Damit werden optimale Voraussetzungen für die Insulinresorption im Gastrointestinaltrakt geschaffen.

Um dieses Prinzip für eine perorale Arzneiform von Insulin oder auch anderen Arzneistoffen noch effektiver auszunutzen, kann die in der vorliegenden Erfindung beschriebene Arznei­ form bevorzugt eine Zweischichttablette, oder noch besser Manteltablette darstellen. Die Tablette ist mit geeigneten Filmüberzügen, z. B. Eudragiten® magensaftresistent überzo­ gen. Besonders bewährt haben sich Eudragit S, Mischungen aus Eudragit S und Eudragit RS-Typen, oder Mischungen aus Eudra­ git S, Eudragit L und Eudragit RS-Typen. Diese Filmüberzüge haben den Vorteil, daß sie bis zur Auflösung wasserundurchlässig sind und sich erst bei pH-Werten ab ca. 7 aufzulösen beginnen, also nachdem die Arzneiform sich be­ reits in unteren Darmabschnitten befindet oder bereits im Colon. Bis zu diesem Zeitpunkt ist damit die Arzneiform und der enthaltene Wirkstoff (Insulin) zusätzlich wirksam vor dem enzymatischen Abbau durch die Enzyme der Verdauungsflüs­ sigkeit geschützt.

Die erste Schicht bzw. der Mantel der besagten Arzneiform ist nun so aufgebaut, daß eine relativ langsame (retar­ dierte) Wirkstofffreigabe innerhalb von ca. 4 h erfolgt. Die zweite Schicht dagegen bzw. der Kern der Manteltablette ist so aufgebaut, daß eine schnelle (nicht retardierte) Wirk­ stofffreigabe erfolgt. Diese Kombination aus Akut- und Re­ tardform in einer einzigen Tablette hat den Vorteil, daß die schnelle Insulinfreisetzung auf jeden Fall erst nach Errei­ chen des Colons stattfindet, wo bekanntlich nur noch ein peptidasearmes Medium anzutreffen ist.

Damit ist stets eine kontinuierliche Versorgung des Organis­ mus mit Insulin gegeben, so daß sich eine Anpassung an den Insulinbedarf eines Patienten nach Nahrungsaufnahme leicht vornehmen läßt. Auf diese Weise ist erfindungsgemäß eine Un­ abhängigkeit von der Insulininjektion zu erzielen und die Patienten-Compliance läßt sich entscheidend erhöhen.

Außer Insulin, worunter reguläres Insulin, mit Zink komple­ xiertes Insulin oder auch Globin-Zink-Insulin verstanden wird, sind für die vorliegende Erfindung auch andere Pep­ tidarzneistoffe, die im Gastrointestinaltrakt enzymatisch inaktiviert werden können, geeignet, beispielsweise Octreo­ cid, Desmopressin, Vasopressin, Triptorelin, körpereigene Peptidhormone wie Gonadotropin Releasing Hormon, Somatotro­ pin Releasing Hormon, Corticotropin Releasing Hormon oder Thyreotropin Releasing Hormon, Polypeptidantibiotika, Ciclosporin, Buserelin, Calcitonin, Gonadorelin, Lysoprenin, Oxytocin, Protirelin, Hirudin, Glucagon, Enkephalin oder adrenocorticotropes Hormon.

Die vorliegende Erfindung schlägt außerdem ein einfaches Verfahren zur Herstellung der beschriebenen Arzneiformen vor.

Man wählt entsprechend Anmeldung 11AL2713 zunächst eine hö­ herviskose Gelatine mit entsprechender Bloomzahl, mit einem Maximum der Molekulargewichtsverteilung im Bereich 9,5×10⁴- 10⁶, bevorzugt Typ B mit einem IEP im Bereich von 3,5 bis ca. 5,3 aus, die völlig von Fremdionen befreit ist. Die Ge­ latine, die für die retardierende Schicht bzw. den Mantel der erfindungsgemäßen Arzneiform verwendet werden kann, wird zunächst bei einer Temperatur, die oberhalb von 37°C liegt und unterhalb der Temperatur, bei der das Insulin bereits "inaktiviert" wird, mit Wasser in die Solform überführt. Die Gelatinekonzentrationen betragen üblicherweise 0,1-20% (Gewichtsprozente), bevorzugt jedoch 0,1-5%. Der pH des Sols wird durch Säure- bzw. Basenzusatz auf einen Wert ein­ gestellt, der oberhalb des IEP′s der verwendeten Gelatine und unterhalb des IEP′s des eingesetzten Insulins liegt. Da­ durch wird auf den Gelatinemolekülen ausreichende negative Ladung erzeugt, um die adsorptive Ladungskompensation (Pseu­ dokoazervat) mit den Insulinmolekülen zu bewirken. Üblicher­ weise kann das Insulin, z. B. 50-500 I.E., direkt zu dem Gelatinesol gegeben werden und darin unter Rühren gelöst werden oder dem Gelatinesol bereits in gelöster Form zuge­ setzt werden. Die fortschreitende Ladungskompensation (Pseu­ dokoazervatbildung) kann dabei beispielsweise durch eine einfache Leitfähigkeitsmessung des Systems verfolgt werden. Es kann erforderlich sein, den pH des Systems auf den vorge­ gebenen Wert nachzuregulieren, wenn dieser sich während des Herstellungsprozesses verschieben sollte.

Das Wasser kann nun durch bekannte Verfahren, wie z. B. Sprüh- oder Gefriertrocknung, entfernt werden, wobei der geforderte Zustand des Systems in trockener Form fixiert wird.

Völlig analog dazu ist ein zweites, trockenes System herzu­ stellen, das die Grundlage für die zweite Schicht bzw. den Kern der erfindungsgemäßen Arzneiform bildet. Die dabei ver­ wendete Gelatine vom gleichen Typ und mit identischem IEP besitzt bevorzugt ein Maximum der Molekulargewichtsvertei­ lung unterhalb 10⁵, so daß eine nicht retardierte Freiset­ zung gewährleistet werden kann.

Die getrockneten Pulver können dann unter Zusatz üblicher pharmazeutischer Hilfsstoffe, wie beispielsweise Füllstoffe, Puffersubstanzen, Fließregulierungsmittel, Schmiermittel, Formentrennmittel auf geeigneten Tablettenpressen zu übli­ chen Tabletten oder zu Zweischicht- oder Manteltabletten verpreßt werden. Erstaunlicherweise zeichnen sich die erfin­ dungsgemäßen Tabletten durch hohe Bruchfestigkeit und gerin­ gen Abrieb (Friabilität) aus.

Diejenige Schicht der Zweischichttablette, die nicht retar­ diert freisetzen soll, kann getrennt hergestellt und durch Überziehen mit einem der oben genannten Filmbildner voriso­ liert werden.

Anschließend werden die erfindungsgemäß hergestellten übli­ chen Tabletten, Zweischicht- bzw. Manteltabletten nach übli­ chen Überzugsverfahren (beispielsweise in der Wirbelschicht, im Dragierkessel o.a.) mit den erwähnten Filmbildnern über­ zogen. Besonders vorteilhaft wird Eudragit S verwendet, oder Mischungen von Eudragit S mit Eudragit RS, z. B. im Mi­ schungsverhältnis von 3:2.

Die beiden beschriebenen Systeme für die retardierte und nicht retardierte Insulinfreisetzung lassen sich durch ge­ eignete Granulationsmethoden auch zu Granulaten bzw. klassi­ schen Pellets formen. Solche Granulate bzw. Pellets können beispielsweise in Hartgelatinekapseln abgefüllt werden. Gra­ nulate, Pellets und Hartgelatinekapseln sind üblicherweise mit den gleichen Filmbildnern, wie für die erfindungsgemäße Tablette angegeben, überzogen, um mindestens eine Magen­ saftresistenz zu erreichen. Auf diese Weise lassen sich bei­ spielsweise Mischungen von schnell und verzögert freisetzen­ den Pellets in einer einzigen Arzneiform (Hartgelatinekap­ sel) realisieren, wobei die Pelletsorten zusätzlich mit ver­ schiedenen Filmbildnern überzogen sein können. Damit wird es möglich, die Anpassung an den Insulinbedarf des Organismus noch genauer vorzunehmen, als dies mit einer Tablette ohne­ hin schon möglich ist.

Perorale Pelletarzneiformen zeichnen sich weiterhin dadurch aus, daß sie in ihren gastrointestinalen Transitzeiten we­ sentlich unabhängiger von physiologischen Einflußfaktoren, wie z. B. Art und Menge aufgenommener Nahrung u. a. sind, als single-unit Arzneiformen wie z. B. Tabletten.

Folgende Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne jedoch einen Anspruch auf Vollständigkeit zu erheben:

Beispiel 1

Wirkstoff: Normal-Insulin (DAB 9)
Gelatine: Typ B, völlig von Fremdionen befreit.
IEP: 3,5
Bloomkennzahl: 280 für retardierte Freisetzung
30 für schnelle Freisetzung.

Jeweils 500 g der oben spezifizierten Gelatinen werden mit destilliertem Wasser bei 40° in die Solform überführt, so daß sich eine 5%ige Lösung ergibt. In jedem Sol wird ein pH- Wert von 3,9 eingestellt. Danach werden in beiden Ansätzen je 30000 I.E. Insulin der bezeichneten Spezifikation gelöst. Die erfolgende, adsorptive Ladungskompensation (Pseudoko­ azervatbildung) wird durch Leitfähigkeitsprüfung (z. B. mit einem mikroprozessorgesteuerten Hochleistungs-Konduktometer der Fa. WTW) verfolgt, bis keine Änderung der Gesamtleitfä­ higkeit mehr auftritt.

Anschließend werden beide Lösungen durch getrennte Sprühtrocknung bei einer Auslaßtemperatur des Sprühstroms von ca. 45-50°C in die trockene Form überführt.

Unter Zumischen üblicher pharmazeutischer Hilfsstoffe werden auf einer Tablettenpresse Manteltabletten, die als Kern das Insulin in nicht retardierter Form besitzen, hergestellt.

Die Tablettenrohlinge werden dann im Dragierkessel durch Aufsprühen einer Lösung von Eudragit S und Eudragit RS im Verhältnis 3:2 in Aceton überzogen.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 werden zunächst die getrockneten Pulver hergestellt. Unter Zumischen üblicher pharmazeutischer Hilfsstoffe wird jedes Pulver für sich granuliert und zu Pellets geformt.

Anschließend werden die Pellets für schnelle Insulinfreiset­ zuung im Dragierkessel durch Aufsprühen einer acetonischen Lösung von Eudragit S und Eudragit RS im Verhältnis 3:2 überzogen, die Pellets für retardierte Insulinfreisetzung analog mit Eudragit S.

Beide Pelletsorten werden im Mischungsverhältnis 1:1 in Hartgelatinekapseln abgefüllt, die nach dem Verschließen mit Eudragit S überzogen werden.

Beispiel 3

Wirkstoff: Corticotropin, IEP im schwach alkalischen Bereich bei ca. 8
Gelatine: Typ A, völlig von Fremdionen befreit.
IEP: 9,0
Bloomkennzahl: 320 für retardierte Freisetzung
30 für schnelle Freisetzung.

Jeweils 300 g der oben spezifizierten Gelatinen werden mit destilliertem Wasser bei 40° in die Solform überführt, so daß sich eine 3%ige Lösung ergibt. Mittels Salzsäure (2%) wird in jedem Sol ein pH-Wert von 8,5 eingestellt. Danach werden in beiden Ansätzen je 200 mg Corticotropin der be­ zeichneten Spezifikation gelöst.

Anschließend werden beide Lösungen durch getrennte Sprühtrocknung bei einer Auslaßtemperatur des Sprühstroms von ca. 45-50°C in die trockene Form überführt.

Unter Zumischen üblicher pharmazeutischer Hilfsstoffe werden auf einer Tablettenpresse Manteltabletten, die als Kern das Corticotropin in nicht retardierter Form besitzen, herge­ stellt.

Die Tablettenrohlinge werden dann im Dragierkessel durch Aufsprühen einer Lösung von Eudragit S in Aceton überzogen.

Claims (17)

1. Perorale Applikationsform für Peptidarzneimittel, ent­ haltend mindestens einen Peptidarzneistoff in einer Ma­ trix aus Gelatine, fraktionierter Gelatine, Kollagenhy­ drolysat oder einem Gelatinederivat neben pharmazeu­ tisch üblichen Trägern und Hilfsstoffen.

2. Perorale Applikationsform für Peptidarzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch den in einer sich in wäßrigem Medium oberhalb 37°C auflösenden Gelatinema­ trix verteilten Arzneistoff.

3. Perorale Applikationsform für Peptidarzneimittel nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen des Peptidarzneistoffs gelöst sind und eine Oberflächenladung besitzen und die Gelatine eine gegen­ sinnige Oberflächenladung besitzt.

4. Perorale Applikationsform für Peptidarzneimittel nach einem der Patentansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß der Peptidarzneistoff Insulin ist.

5. Perorale Applikationsform für Peptidarzneimittel nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine eine Molekulargewichtsverteilung hat, de­ ren Maximum bei 10⁴ bis 10⁷ D liegt.

6. Perorale Applikationsform für Peptidarzneimittel nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß der Peptidarzneistoff überwiegend in Gelatine mikrover­ kapselt ist.

7. Perorale Applikationsform für Peptidarzneimittel nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß ein schichtförmiger Aufbau vorliegt.

8. Perorale Applikationsform für Peptidarzneimittel nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß sie mit einem synthetischen oder natürlichen Überzug versehen ist.

9. Perorale Applikationsform für Peptidarzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Mantel­ tablette ausgebildet ist.

10. Perorale Applikationsform für Peptidarzneimittel nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß eine zeitgesteuerte (langsam auflösende) Form mit einer schnell auflösenden Form kombiniert ist.

11. Applikationsform nach Anspruch 10, dadurch gekennzeich­ net, daß die von außen erste Schicht bzw. der Mantel eine Retardform enthält, während die zweite Schicht bzw. der Kern eine Akutform enthält.

12. Verfahren zur Herstellung einer peroralen Applikations­ form für Peptidarzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß man mit einer Gelatine, die sich in wäßrigem Medium oberhalb 37°C auflöst, eine pulverförmige Gelatine- Arzneistoff-Mischung herstellt und die Mischung kompri­ miert.

13. Verfahren zur Herstellung einer peroralen Applikations­ form für Peptidarzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß man

• a) eine Gelatine, fraktionierte Gelatine, Kollagenhy­ drolysat oder ihr Derivat nach ihrem isoelektrischen Punkt (IEP) so auswählt, daß ihr IEP mit dem La­ dungszustand der Arzneistoffpartikel so abgestimmt ist, daß die Gelatine oder ihr Derivat bei einem be­ stimmten pH-Wert mit dem ungelösten Arzneistoff zu Ladungsneutralität führt,
• b) die Gelatine oder ihr Derivat in die wäßrige Solform überführt,
• c) den pH-Wert in Abhängigkeit von dem IEP der Gelatine auf einen solchen Wert einstellt, daß die sich bil­ denden Nanopartikel des Arzneistoffes nahezu oder vollständig ladungsneutral stabilisiert werden, und
• d) vor oder nach Stufe c) den Arzneistoff in dem wäßri­ gen Gelatinesol löst oder eine Lösung des Arznei­ stoffes mit dem wäßrigen Gelatinesol vereinigt.

14. Verfahren zur Herstellung einer sich langsam auflösen­ den peroralen Applikationsform für Peptidarzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß man

• a) eine Gelatine, fraktionierte Gelatine oder ihr Deri­ vat mit einem Maximum der Molekulargewichtsvertei­ lung im Bereich von 9,5×10⁴-10⁶ D auswählt, die von Fremdionen frei ist,
• b) die Gelatine bei einer Temperatur oberhalb 37°C und unterhalb der Inaktivierungstemperatur des Peptids mit Wasser in die Solform überführt,
• c) den pH-Wert des Sols auf einen Wert zwischen dem des IEP′s der Gelatine und dem des Peptids einstellt,
• d) das Peptid in gelöster oder ungelöster Form dem Ge­ latinesol zusetzt und gegebenenfalls in dem Gelati­ nesol löst,
• e) das Wasser entfernt,
• f) das erhaltene Pulver nach üblichen Verfahren zu der Applikationsform preßt und
• g) gegebenenfalls den Preßling mit einem Filmbildner überzieht.

15. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung einer sich zeitgesteuert langsam und schnell auflösenden Applika­ tionsform, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufen

• a) bis e) mit einer zweiten Gelatine, einem Gelatine­ derivat oder Kollagenhydrolysat für die schnell auflö­ sende Applikationsform durchführt, die ein Maximum der Molekulargewichtsverteilung unterhalb von 10⁵ enthält, und in Stufe f) die beiden erhaltenen Pulver zu Zwei­ schicht- oder Manteltabletten preßt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 12-15, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man Gelatine vom Typ B oder A la­ dungsabhängig einsetzt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 12-14, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man Gelatine mit einem Anteil Mikro­ gel größer 10 Gew.-% einsetzt.