-
Die Erfindung betrifft ein Insulin gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1, das eine Wirkstoffzusammensetzung aufweist, die die orale Insulinzufuhr ermöglicht.
-
Vor 90 Jahren wurde das Insulin entdeckt. An Diabetes erkrankte Personen sind auf das Insulin angewiesen, wenn die Beta-Zellen in den Langerhanschen Inseln der menschlichen Bauchspeicheldrüse die Produktinon eingestellt haben. Bis heute müssen derart an Diabetes erkrankte Personen Insulin unter die Haut spritzen (subkutan).
-
Bei Insulin handelt es sich um einen Eiweißstoff. Wenn Insulin oral zugeführt wird, wird dieses im Magen- und Darmstrakt zersetzt und kann keine Wirkung mehr entfalten. Seit Jahren wird versucht, ein Insulin zu entwickeln, das oral zugeführt werden kann.
-
Beispielsweise wurde im Jahr 1959 in dem
schweizer Patent 418 526 ein Verfahren zur Herstellung eines Insulins mit einem Wirkstoff vorgeschlagen, das oral verabreicht werden kann. Durch die Zugabe eines Hemmstoffes (Inhibitor) soll der unerwünschte Insulinabbau im Magen- und Darmtrakt vermieden werden. Wesentlich soll sein, dass das Insulin ein Molekulargewicht kleiner 12.000 aufweist, wobei bei einem Molekulargewicht von 6.000 besonders leicht resorbierbare Insuline erhalten werden. Weiter werden gefriergetrocknete Mischungen oralen Insulins vorgeschlagen, die den Abbauprozess im Magen- und Darmtrakt verhindern sollen.
-
Die
DE OS 41 40 186 (A 61K 37/02) vom 05. Dezember 1991 befasst sich gleichfalls mit der Schaffung eines oralen Insulins. Hierbei wird eine Gelatinematrix verwendet, die zusammen mit Insulin zu Pellets verpresst wird. Die Pellets werden anschließend in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
-
Der Deutschen Apotheker Zeitung vom 11. Juni 2009 ist auf der Seite 68 ein Aufsatz „Orales Insulin – wird der Wunschtraum Realität" zu entnehmen. In dem Aufsatz wird ausgeführt, obwohl eine Vielzahl von Entwicklungsansätzen vorliegen, konnte bisher kein therapeutisch einsetzbares orales Insulin gefunden werden.
-
Aus der
DE 11 69 082 ist ein Verfahren zum Herstellen von Insulinteilchenen aus Rinderpankreasdrüsen bekannt, die per Injektion dem menschlichen Körper zugeführt werden. Folglich sind bisher alle Versuche fehlgeschlagen, mit medizinischen bzw. pharmazeutischen Methoden ein orales Insulin zu schaffen.
-
Daher ist es Aufgabe der Erfindung, ein Insulin in einer Wirkstoffzusammensetzung mit den Methoden eines Ingenieurs aufzufinden, die die orale Zufuhr erlaubt.
-
Die Aufgabe der Erfindung wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 gelöst.
-
Es ist bekannt, Insulin von Schweinen ist dem menschlichen Insulin wesentlich ähnlicher als das Insulin von Rindern. Aufgrund ingenieursmäßiger Systemanalyse, Literatur- und Patentrecherchen wurde vermutet, dass eine tierische Leber mit Insulinteilchen angereichert sein könnte, die eine Schutzwirkung gegenüber den Verdauungsenzymen aufweisen, womit eine orale Zufuhr von tierischem Insulin möglich wäre.
-
Zu diesem Zweck wurden verschiedene Leberwurstsorten getestet, ob diese einen blutzuckersenkenden Effekt aufweisen. Völlig überraschend wurde festgestellt, es liegt eine blutzuckersenkende Wirkung von oral zugeführter Leberwurst vor.
-
Es wird vermutet, dass die tierischen Insulinteilchen, die die blutzuckersenkende Wirkung aufweisen, zellulär in Leberzellen eingelagert werden und so besonders gegen Verdauungsenzyme geschützt sind. Möglicherweise ergibt sich die Schutzwirkung auch durch kapillares Einlagern der tierischen Insulinteilchen in das Gewebe der Tierleber, z. B. den Leberadern. Es könnte sein, das Fett, das in einer Leberwurst reichlich vorhanden ist, unterstützt die Schutzwirkung.
-
Vorzugsweise werden die Zellen und/oder Gewebeteile einer Tierleber, die blutzuckersenkende Insulinteilchen aufweisen, gefriergetrocknet und pulverisiert in Hartkaspeln eingefüllt, damit die Hartkapseln Diabetikern als orales Insulin verabreicht werden können.
-
1 zeigt eine schematische Darstellung der Organe eines Menschen, die im wesentlichen an der Verwertung von Insulin beteiligt sind;
-
2 zeigt eine Tabelle mit Messwerten eines Insulins mit einer Wirkstoffzusammensetzung, das oral verabreicht werden kann, und
-
3 zeigt ein Diagramm entsprechend den Messwerten aus 2.
-
Techniker und Ingenieure denken in Systemen. Ein Gesamtsystem kann aus Teilsystemen bestehen. Die Teilsysteme weisen Ein- und Ausgangsgrößen auf. Die Ein- und Ausgangsgrößen vernetzen die Teilsysteme in geeigneter Weise, so dass sich eine Funktion (Wirkungsweise) ergibt, nach der das Gesamtsystem arbeitet.
-
1 zeigt eine schematische Darstellung der Organe eines Menschen 1, die an der Verwertung von Insulin zur Regulation des Blutzuckers (Glukose) beteiligt sind. Nachfolgend wird zuerst der Ablauf bei einem gesunden Menschen beschrieben. In dem Dünndarm 2, der von der Darmwand 3 (Mucosa) abgegrenzt wird, bewegen sich die Nährstoffanteile in Richtung Y. Der Dünndarm 2 wird von einem Venensystem 4 umgeben, das eine Membrane 5 aufweist.
-
Aufgrund der Verarbeitungsprozesse mit Enzymen im Dünndarm 2 werden die Nahrungsbestandteile aufgespalten und gelangen mit Hilfe komplizierter Transporter durch die Darmwand 3 und die Membrane 5 hindurch zu dem Venensystem 4. Das Venensystem 4 führt die aufgespaltenen Nahrungsbestandteile über eine Hauptader, die als Pfortader 6 bezeichnet wird, der Leber 8 zu. In der Leber 8 befinden sich Leberzellen 10, die die Verarbeitung der aufgespaltenen Nährstoffanteile vornehmen.
-
Die Leber 8 gehört zu den Organen, die einen Teil ihrer Aufgaben nur mit Insulin ausführen kann. Deshalb gibt die Bauchspeicheldrüse 12 Insulin an die Leber 8 ab. Folglich sind Transportvorgänge des Insulins von der Bauchspeicheldrüse 12 bis zu der Leber 8 erforderlich, damit die Leberzelle 10 überhaupt in gewünschter Weise arbeiten kann.
-
Bei Insulin handelt es sich um ein Hormon, das in der Bauchspeicheldrüse 12 von speziellen Zellen, den sogenannten Beta-Zellen 14 erzeugt wird. Die Beta-Zellen 14 sind innerhalb der Bauchspeicheldrüse 12 in Inseln angeordnet, die nach dem Entdecker als „Langerhanssche Inseln” bezeichnet werden.
-
Dem Buch: „Struktur und Funktion der Langerhansschen Insel", VEB – Verlag Berlin, ist auf den Seiten 9 bis 11 ein Fachaufsatz von L. ORCI zu entnehmen, der sich mit der „Ultrastruktur und der Funktion der insulinproduzierenden Zellen” befasst. Insulin wird als Sekretgranula (Speichergranula) in der Beta-Zelle 14 vorratsmäßig eingelagert. Der Autor ORCI führte im Jahr 1975 aus (Seite 10):
„In einem noch weitgehend unbekannten „Reifungsprozeß” wird das Hormon im Golgi-Komplex zunehmend kondensiert und „wandert” gleichzeitig gegen die konkave Seite des Golgi-Apparates. Hier wird das zu „Körnchen” kondensierte Produkt durch Ausbuchtungen der Membran der Golgi-Zysternen einzeln „verpackt”, wodurch die definitiven Granula entstehen, die aus einer Membran bestehen, die einen dichten, aus kondensiertem Hormon bestehenden Granulumkern umfaßt. Diese Sekretgranula werden im Zytoplasma gespeichert, bis sie nach einem angemessenen Sekretionsstimulus in den Extrazellularraum sezerniert werden.
-
LACY und seine Mitarbeiter haben vor Jahren vorgeschlagen, daß bei der Hormonsekretion die das kondensierte Hormon umgebende Membran, unter gleichzeitiger Ausstoßung des Hormons in den Extrazellularraum, mit der Zellmembrane verschmelze. Dieser Prozeß wurde als „Emiozytose” bezeichnet.”
-
Im übrigen erwähnt der Autor ORCI, dass die unterschiedlichen Inselzellen durch „Brücken” verbunden sind, die als „gap-junctions” oder „tight-junctions” bezeichnet werden.
-
Insulin kann je nach Aufenthaltsort (Ampulle, Zelle, Lymphe, Blut) unterschiedliche Zustände annehmen, die kristalline, amorphe oder gelöste Insulinteilchen umfassen. Zur vereinfachten Darstellung wird nachfolgend nur von Insulinteilchen X gesprochen, obwohl diese unterschiedliche Zustandsformen aufweisen können.
-
In 1 sind beispielhaft neben der Beta-Zelle 14 zwei weitere Zellen 13 und 15 der Bauchspeicheldrüse schematisch dargestellt. Die Zelle 13 ist über eine Brücke 16 (tight junction) mit der Beta-Zelle 14 verbunden. Über diese Brücke 16 findet ein Stoffaustausch zwischen der Zelle 13 und der Beta-Zelle 14 statt.
-
In der Beta-Zelle 14 der Bauchspeicheldrüse 12 ist schematisch ein erstes Insulinteilchen X1 dargestellt, das entsprechend der obigen Beschreibung des Autors ORCI erzeugt und als Granula eingelagert wurde. Damit das Insulinteilchen X1 von der Beta-Zelle 14 zu der Leberzelle 10 in der von der Bauchspeicheldrüse 12 räumlich entfernten Leber 8 gelangt, ist ein spezieller Transportweg vorgesehen, der zur Unterscheidung von anderen Transportwegen mit dem Buchstaben „E” versehen ist.
-
Dieser Transportweg „E” wird als endokriner Transport bezeichnet. Hierzu wird die Beta-Zelle 14 von einer sehr dünnen Arterie 9 tangiert und das Insulinteilchen X1 diffundiert durch die Wand der Beta-Zelle 14 sowie die Wand der Arterie 9. Damit dies möglich ist, sind Membranen in den Wandungen der Beta-Zelle 14 und der Arterie 9 vorgesehen, was in 1 gestrichelt angedeutet ist. Das Insulinteilchen X1 gelangt so in die Blutbahn, die die Leber 8 durchströmt, wobei das Insulinteilchen X1 von der Leberzelle 10 aufgenommen wird. Das Blut fließt dann über die Lebervene 11 in den Blutkreislauf, der nicht weiter dargestellt ist.
-
Neben dem endokrinen Transportweg „E” über den Blutkreislauf, um die streckenmäßige Entfernung zwischen Bauchspeicheldrüse 12 und der Leber 8 zu überbrücken, gibt es einen weiteren Transportweg (nachfolgend mit „P” gekennzeichnet), der als parakriner Transportweg bezeichnet wird.
-
Der parakrine Transportweg „P” nutzt die Lymphe 7 des menschlichen Körpers. Hierzu muss man sich den Menschen 1 so vorstellen, dass alle Organe praktisch von der Lymphe 7 umspült werden und alle Organe mit Membranen ausgestattet sind. Auch innerhalb der Organe befindet sich Lymphe 7. Zur besseren Unterscheidung ist in 1 die Lymphe 17 der Bauchspeicheldrüse 12 punktiert dargestellt, während die Lymphe 7 in welligen Strichen angedeutet wird. Im menschlichen Körper sind die beiden Lymphen 7 und 17 identisch und unterscheiden sich nicht in der Zusammensetzung.
-
In 1 wurde von der Beta-Zelle 12 ein zweites Insulinteilchen X2 erzeugt, das durch die membranartige Wandung der Beta-Zelle 12 in den Zellenzwischenraum gelangt, der zwischen der Beta-Zelle 12 und der Zelle 15 mit der Lymphe 17 aufgefüllt ist. Der gesamte Zellenzwischenraum des biologischen Systems Mensch 1, der mit Lymphe angereichert ist, wird als Extrazellularraum bezeichnet. Folglich schwimmt das Insulinteilchen X2 in dem Extrazellularraum, der mit der Lymphe 17 gefüllt ist, von der Beta-Zelle 14 zu der benachbarten Zelle 15.
-
Bei einem an Diabetes erkrankten Menschen 1, der Insulin spritzen muss, sind die Beta-Zellen 14 ausgefallen oder produzieren zu wenig Insulinteilchen. Deshalb wird dem menschlichen Körper per Injektion Ersatzinsulin zugeführt. Um die nachteiligen Insulin-Injektionen zu vermeinden, wird versucht, das Insulin über den Dünndarm 2, das Venensystem 4 und die Pfortader 6 der Leber 8 zuzuführen. In 1 ist ein drittes Insulinteilchen X3 vorgesehen, das über den Transportweg „D” von dem Dünndarm 2 zu dem Venensystem 4 und dann weiter über den Transportweg „L” von der Pfortader 6 zu der Leber 8 gelangt. Alle Versuche, das Insulin über die Transportwege „D” und „L” der Leber 8 geschützt oder gekapselt zuzuführen, sind fehlgeschlagen.
-
Gerade die Insulin-Zufuhr an die Leber 8 ist wichtig, weil die Leber 8 nicht ohne Insulin arbeiten kann. Die Leber 8 verbraucht nach Literaturangaben bis zu 50% des erzeugten (Beta-Zellen) oder per Injektion zugeführten Insulins. Es wird vermutet, eine Leber 8 ist daher besonders mit Insulinteilchen angereichert.
-
Ein Diabetiker spritzt das Insulin in den Bereich von Fettzellen, wobei das Insulin in den Extrazellulärraum gelangt, der mit der Lymphe 7 angefüllt ist. Beispielsweise werden Verzögerungsinsuline in festen Partikeln injiziert und durch die umströmende Gewebsflüssigkeit (Lymphe) langsam aufgelöst (nach Diabetologie Kompakt, Kapitel 2.5; Kriegstein und Schatz.)
-
Die Lymphe 7 strömt in einem eigenen Adersystem, das im Extrazellulärraum wie ein Saugrohr offen ist. Letztlich mündet das Adersystem der Lymphe 7 in eine große Ader im oberen Halsbereich (Ductus thoracicus) und gelangt über einen Endabschnitt (Ductus lymphaticus) in den Venenkreislauf des Blutkreislaufes. Über die kapillaren Arterien des Blutkreislaufes strömt die Lymphe wieder in den Extrazellularraum. Vermutlich schwimmen die von einem Diabetiker eingespritzten Insulinteilchen in dem Adersystem der Lymphe 7 und später in dem Blutkreislauf mit. Das so dem Körper zugeführte Insulin wird vermutlich im gesamten Körper verteilt und gelangt zu den Zellen, die Insulin benötigen.
-
Aus den vorgenannten Ausführungen lässt sich ableiten, dass Insulinteilchen weder auf dem parakrinen Transportweg „P”, noch bei der Strömung im Extrazellulärraum in der Lymphe 7 an der blutzuckersenkenden Wirkung verlieren. Ein Insulinteilchen X3, das mit Erfolg in den Streckenabschnitt Pfortader 4 und der Leber 8 gebracht wurde, dürfte auf dem Transportweg „L” nichts an seiner Fähigkeit verlieren, den Blutzucker abzusenken. Problematisch ist nur der Transportweg vom Mund zum Dünndarm 2 und der Transportweg „D” vom Dünndarm 2 zum Venensystem 4.
-
Bei Kenntnis aller zuvor genannten Daten würde ein Ingenieur fragen, wo bekommt man gut gekapselte Insulinteilchen X3 her, die gegen die zerstörerischen Abläufe im Verdauungstrakt ausreichend geschützt sind. Der Hinweis des vorgenannten Autors ORCI sowie die Literaturangaben, wonach die Leber ein Hauptspeicher für tierische Insulinteilchen ist, lässt der tierischen Leber aus Ingenieurssicht besondere Bedeutung zukommen. Es wurde vermutet, dass tierische Insulinteilchen in der Tierleber eingelagert und sogar Leberwurst wieder aufzufinden sind, die leicht oral zuführbar ist.
-
Deshalb wurden mehrere Leberwurstsorten untersucht, ob ein Effekt festzustellen ist, der den Blutzucker senkt. Völlig überraschend wurde festgestellt, manche Leberwurstsorten haben eine blutzuckersenkende Wirkung. Besonders Leberwurst, die von Metzgern selbst hergestellt wurde, hatte eine bessere blutzuckersenkende Wirkung als Fabrikware. Vermutlich finden sich in der fabrikmäßig hergestellten Leberwurst weitere Zusätze, die die blutzuckersenkende Wirkung abschwächen.
-
Die blutzuckersenkende Wirkung von Leberwurst wurde in mehreren Versuchen immer wieder festgestellt. Es scheint, dass die Wirkung morgens wesentlich schlechter als mittags oder abends ist. Deshalb wurde ein Versuch genau dokumentiert. Hierzu wurden 100 g Leberwurst zwischen zwei Knäckbrotscheiben verteilt. Das Knäckebrot wurde gewählt, weil hier nur 8 g Kohlenhydrate vorliegen, die den Versuch möglichst wenig beeinflussen sollten. Die Gewichtsangaben zu den Kohlenhydraten wurden den Hinweisen auf der Packung entnommen.
-
Zuvor wurde den ganzen Tag über gehungert und kein Essen zugeführt. Einen Tag zuvor wurden gegen 22.00 Uhr zwanzig Einheiten des Langzeit-Insulins Lantus zugeführt. Das Körpergewicht betrug 96,2 kg. Am Versuchstag wurde kein weiteres Insulin injiziert.
-
Der Versuch startete um 13.45 Uhr (Zeitpunkt t0) mit einem Plasma-Blutzuckerwert von 181 mg/dl (10,05 mmol/l) und wurde mit insgesamt neun Messungen nach ca. sechs Stunden (Zeitpunkt t8) abgebrochen, da sich ein konstanter weiterer Kurvenverlauf abzeichnete. Gemessen wurde mit einem FreeStyle Blutzuckermessgerät der Firma Abbott. Die einzelnen neun Messungen sind in der nachfolgenden Tabelle wiedergeben, die in den Zeichnungen nochmals als 2 dargestellt ist, um die Messwerte dem Diagramm gegenüber zu stellen.
-
-
3 zeigt ein Diagramm entsprechend den Messwerten aus obiger Tabelle. Der Versuch startete nach der Zufuhr der 100 g Leberwurst zwischen zwei Knäckebrotscheiben zum Zeitpunkt t0, der in 3 mit „Z” gekennzeichnet ist. Ab dem Kurvenpunkt „Z” (Zeitpunkt t0) ist der Blutzucker in etwas mehr als zwei Stunden auf den Höchstwert „A” (Zeitpunkt t2) angestiegen. Der Anstieg auf den Höchstwert dürfte auf die Verwertung der 8 g Kohlenhydrate der verwendeten Knäckebrotscheiben zurückgehen.
-
Ab dem Zeitpunkt t2 (Punkt „A”) trat völlig unerwartet ein erster Blutzuckerabfall ein. Im Punkt „B” (Zeitpunkt t4) gab es nochmals einen leichten Anstieg, dessen Ursache nicht geklärt werden konnte. In der weiteren Folge fiel der Blutzucker erneut kontinuierlich bis zum Zeitpunkt t8 (Punkt „C”).
-
Es wird vermutet, dass Insulinteilchen X3 geschützt in den Leberzellen der Tierleber direkt gespeichert wird. Ebenso könnte sich ein Schutz der Insulinteilchen X3 ergeben, wenn die Einlagerung in den Kapillaren und/oder den Lymphkanälen der Tierleber erfolgt. Es dürfte somit eine Mikroverkapselung in den Leberzellen selbst oder im Lebergewebe vorliegen, die die Insulinteilchen X3 im Verdauungstrakt schützt. Ob die Schutzwirkung der tierischen Insulinteilchen X3 durch Leberzellen oder Lebergewebe erfolgt, konnte noch nicht abgeklärt werden. Zur Vereinfachung der weiteren Beschreibung wird die Schutzwirkung der tierischen Leber zusammenfassend mit zellulär gekapseltes Insulin umschrieben.
-
Ausgehend vom Punkt „A” wirkte das zellulär gekapselte Insulin der Leberwurst in 3, das oral zugeführt wurde, über ca. drei Stunden bis zum Punkt „C”. In der vorgenannten Tabelle sind die Eckpunkte des Maximums des Blutzuckers („A” – Zeitpunkt t2) und des Minimus („C” – Zeitpunkt t8) schattiert hervorgehoben. Während dieser Zeit fiel der Blutzucker von dem Höchstwert (Zeitpunkt t2) mit 218 mg/dl (10.05 mmol/l) auf einen Wert (Zeitpunkt t8) von 155 mg/dl (8,60 mmol/l), was einer Differenz von 63 mg/dl (3,5 mmol/l) entspricht.
-
Damit wurde der Blutzucker um 63 mg/dl (3,5 mmol/l) in ca. drei Stunden durch das zellulär gekapselte Insulin abgesenkt, was durch die straffierte Fläche verdeutlicht wird.
-
Um einen gleichwertigen Abbau von 63 mg/dl (3,5 mmol/l) mit einem injizierten Insulin zu erzielen, hätten beispielsweise ca. 1 bis 3 Einheiten an Insulin der Marke „Apidra” gespritzt werden müssen. Auch ohne die Zugabe des Langzeit-Insulins Lantus konnte in weiteren Versuchen der Effekt festgestellt werden, dass das zellulär gekapselte Insulin aus der Tierleber, das oral zugeführt wurde, den Blutzucker senkt. In einem weiteren Versuch am Abend, konnte erst nach fünf Stunden der beginn des Blutzuckerabfalls festgestellt werden.
-
Hierbei ist beachtlich, dass das zellulär gekapselte Insulin, das die Transportweg „D” und „L” durchlaufen haben muss, sogar den Verarbeitungsprozess in der Leberwurst übersteht. Möglicherweise resultiert auch von dem Fett, das in einer Leberwurst enthälten ist, eine Schutzwirkung für das zellulär oder im Lebergewebe gekapselte Insulin.
-
Je nach Art der Leberwurst ist nur bis zu einem Drittel an hachierter Leber enthalten. Es erscheint als sinnvoll, eine Tierleber zum Beispiel durch Gefriertrocknung im Volumen zu verringern, zu reinigen und anschließend zu mahlen, um den Anteil an zellulär oder im Lebergewebe gekapselten Insulin bei geringerem Volumen gegenüber Leberwurst zu erhöhen. Das Mahlgut kann in Gelatinekapseln untergebracht oder zu Tabletten verpresst werden, um das zelluläre Insulin-Granulat Diabetikern oral zu verabreichen. Es scheint weiter sinnvoll, Tieren vor der Schlachtung unter Beachtung der Transitzeiten Zucker, kohlenhydratreiches Futter usw. zu verabreichen, um die Insulinausschüttung aus der tierischen Bauchspeicheldrüse zu steigern und eine Speicherzunahme in der Tierleber vorzunehmen.
-
Da die Gewinnung von Insulinteilchen aus der Bauchspeicheldrüse von Rindern nach der
DE 1 169 082 möglich sein soll, kann möglicherweise gleichfalls eine blutzuckersenkende Wirkung mit tierischen Bauchspeicheldrüsen erzielt werden. Das nach der DE 1 169 082 gewonnene Insulin hätte möglicherweise nur oral verabreicht werden müssen, um einen blutzuckersenkenden Effekt festzustellen, der wie zuvor beschrieben, bei dem Insulin aus Tierlebern nach
2 und
3 auftritt. Dies wurde erst durch die zuvor ausgeführten ingenieursmäßigen Überlegungen erkannt.
-
Möglicherweise können auch andere tierische Organe, die insulinabhängig sind bzw. Insulin speichern, herangezogen werden, um zellulär im Gewebe gekapseltes Insulin zu gewinnen, das Diabetikern ohne Wirkungsverlust oral zugeführt werden kann.
-
Bezugszeichenliste
-
- 1
- Mensch
- 2
- Dünndarm
- 3
- Darmwand
- 4
- Venensystem
- 5
- Membrane
- 6
- Pfortader (Vena portae)
- 7
- Lymphe
- 8
- Leber
- 9
- Arterie
- 10
- Leberzelle
- 11
- Lebervene
- 12
- Bauchspeicheldrüse
- 13
- Zelle
- 14
- Beta-Zelle
- 15
- Zelle
- 16
- Brücke (tight junction)
- 17
- Lymphe der Bauchspeicheldrüse
- D
- Transportweg Dünndarm-Pfortader
- E
- endokriner Transportweg
- P
- parakriner Transportweg
- L
- Transportweg Pfortader-Leber
- X1
- Insulinteilchen (endokriner Transport)
- X2
- Insulinteilchen (parakriner Transport)
- X3
- Insulinteilchen (oraler Transport)
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
-
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
-
Zitierte Patentliteratur
-
- CH 418526 [0004]
- DE 4140186 A [0005]
- DE 1169082 [0007, 0050]
-
Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- Deutschen Apotheker Zeitung vom 11. Juni 2009 ist auf der Seite 68 ein Aufsatz „Orales Insulin – wird der Wunschtraum Realität” [0006]
- „Struktur und Funktion der Langerhansschen Insel”, VEB – Verlag Berlin, ist auf den Seiten 9 bis 11 ein Fachaufsatz von L. ORCI [0022]
