DE2950463A1 - Gallensaeuren enthaltende pharmazeutische zubereitung mit verlaengerter wirkungsdauer - Google Patents

Gallensaeuren enthaltende pharmazeutische zubereitung mit verlaengerter wirkungsdauer

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DE2950463A1
DE2950463A1 DE19792950463 DE2950463A DE2950463A1 DE 2950463 A1 DE2950463 A1 DE 2950463A1 DE 19792950463 DE19792950463 DE 19792950463 DE 2950463 A DE2950463 A DE 2950463A DE 2950463 A1 DE2950463 A1 DE 2950463A1
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    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung zur oralen Anwendung, die eine Gallensäure als Wirkstoff enthält und die besonders geeignet zum Auflösen von Konkrementen auf der Basis von Cholesterin ist und die als besondere Eigenschaft aufweist, dass sie in einer Form vorliegt, dass sie ihren Wirkstoff über einen verlängerten Zeitraum zur Verfugung stellt und in einer einzigen Tagesdosis verabreicht werden kann.
Die Gabe von Gallensäuren zum Zweck der Entsättigung von mit Cholesterin übersättigter Galle, die zur Steinbildung neigt und in der Folge davon zur Auflösung von bereits gebildeten Cholesterinkonkrementen wurde erst in neuerer Zeit in das Gebiet der humanmedizinischen Therapie eingeführt.
Hierbei ist jedoch die Feststellung wichtig, dass eine auf solchen Medikamenten basierende Therapie lange Behandlungszeiträuine erfordert, die beispielsweise zwischen sechs Monaten und zwei Jahren ausmachen, und dass die regelmässige und die korrekte Einnahme des Medikamentes einer der essentiellen Faktoren der erfolgreichen Therapie ist. Dabei ist ein Patient mit Konkrementen (Steinen oder Grics) oft symptomfrei insofern, als er nicht unter Dyspepsie oder Schmerzen leidet, wobei ein Grund hierfür die rasche Wirkung der Behandlung ist. Er ist ausserdem meistens voll arbeitsfähig, und da deshalb kein besonderer Stimulu einwirkt, ist er leicht verleitet, entweder in Folge von Vergesslichkeit oder Nachlässigkeit die tägliche Einnahme des Medikaments zu unterlassen und so die Wirksamkeit eines langwierigen, kostenaufwendigen und anspruchsvol-
Q30026/08CU
ORIGINAL INSPECTED
2950663
len Behandlungsablaufs zu nichte zu machen.
Im Fall von Ursodesoxycholsäure liegt die therapeutisch wirksame Dosis, die nach dem gegenwärtigen Kenntnisstand eingesetzt wird, bei 8 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, entsprechend einer durchschnittlichen Tagesdosis von bis 750 mg/Tag für einen normalen Erwachsenen.
Eine solche Menge eines Wirkstoffes wird gegenwärtig in Form von Einzeldosen verabfolgt, die über 24 Stunden aufgeteilt werden, im allgemeinen 3 bis 5 Kapseln pro Tag, die jeweils einer Einzeldosis von etwa 150 mg Gallensäure entsprechen.
Die nach dem gegenwärtigen Kenntnisstand pharmakodynamisch
wirksamen Dosen für zwei weitere wichtige Gallensäuren sind wie folgt: Chenodesoxycholsäure (CDCA): ungefähr 15 mg/kg Körpergewicht pro Tag, gleich ungefähr
1,1 g/Tag für einen normalen Erwachsenen; 1O- -Ketolithocholsäure: 10 bis 15 mg/kg Körpergewicht pro Tag, gleich ungefähr 0,6 bis 1 g/Tag für einen normalen Erwachsenen.
Die oben beschriebene Verabfolgung führt zu verschiedenen Wirkungen bei gleichen Gesamttagesdosen, entsprechend der Frequenz der Einzelgaben und ihrer Verteilung über den Tag. Dies wurde zum Beispiel klar von Northfield & Coil»für Chenodesoxycholsäure gezeigt (5. Gallensäuretagung, Freiburg; 12 bis 14. Juni 1978) . Eine einzelne abendliche Gabe war klinisch wirksamer als regelmässig verteilte Gaben, die mit den Mahlzeiten zusammentrafen.
Diese Unterschiede in der Wirksamkeit stehen offensichtlich im Zusammenhang mit der Möglichkeit, eine selektive Verteilung des pharmakologischen "Schutzes" in bezug
030026/0804
auf die antilithogene Wirkung über die Zeiträume des Tages sicherzustellen, in denen die Galle in der Gallenblase unter Zunahme der Cholesterinsättigung und der Möglichkeit zur Ausfällung von Kristallen mit Konkrementbildung konzentriert wird. Diese Zeiträume decken sich hauptsächlich mit den Tageszeiten, in denen Nahrungskarenz geübt wird. Eine abendliche Gabe würde dadurch eine grössere Wirkung zeitigen, da sie einenvernüftigeren Schutz zum kritischten Zeitraum gäbe.
Auf der anderen Seite muss bedacht werden, dass das für eine angelsächsische Bevölkerung Gesagte wegen der unterschiedlichen Essgewohnheiten nicht für eine romanische Bevölkerung gültig ist. Angehörige der romanischen Bevölkerung verlängern nämlich in der Regel die nächtliche Hungerperiode über den Morgen hinaus, da ihr Frühstück sehr karg und frei von Fetten oder Eiern ist, oder gar nicht eingenommen wird.
Das würde nahelegen, dass die Zeitspanne des "pharmakologischen Schutzes" ungefähr 12 Stunden betragen sollte.
Das optimale Verfahren hätte deshalb eine genaue Kenntnis des individuellen Biorythmus der Gallenproduktion und der Veränderungen der Zusammensetzung über den Tag zur Voraussetzung. Da es unmöglich ist, Einzelbestimmungen mit solcher Präzision auszufuhren, muss man einerseits auf grundlegende pathophysiologische Erkenntnisse zurückgreifen und andererseits müssen die Wirksamkeitsgradienten der verschiedenen zu vergleichenden technisch-pharmazeutischen Lösungen verifiziert werden. Obwohl Vergleiche in bezug auf die biologische Verfügbarkeit des Wirkstoffes vom Erkenntnisaspekt her und als eine Verifizierung der Gültigkeit der Techniken
030026/0804
295?V;S3
wichtig sind, scheinen sie in der Praxis insofern doch nicht erschöpfend zu sein, als sie keine Daten zum zeitlichen Zusanunentreffen von maximaler Wirkung und maximalem Bedürfnis liefern.
Ein erstes Ziel der vorliegenden Erfindung ist deshalb eine Optimierung der therapeutischen Wirksamkeit von pharmazeutischen Zubereitungen des beschriebenen Typs, die auf Gallensäuren basieren, indem man die Einnahme des Medikaments mit Hilfe einer einmaligen täglichen Gabe beim Zubettgehen extrem einfach und schematisch gestaltet.
Ferner ist Ziel der Erfindung eine Wirksamkeit, die mindestens äquivalent oder grosser als die der derzeit bekannten Präparate ist, und zwar bei Verwendung von Dosen, die wesentlich niedriger als die derzeit in Mehrfachgaben verabreichten Dosen sind, so dass man einen optimalen Schutz während der Phasen verstärkter Gallenübersättigung erzielt, ausserdem sollen die Kosten der Therapie, die aufgrund der hohen Kosten des Rohmaterials und der langen Behandlungsdauer besonders hoch sind, erniedrigt und die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen durch Verminderung der pharrr.akologischen Belastung verringert werden.
Dies wird in der vorliegenden Erfindung durch eine pharmazeutische Mischung zur oralen Anwendung erreicht, die eine Gallensäure als Wirkstoff enthält und besonders geeignet zum Auflösen von Konkrementen aus Cholesterin ist und die in einer Form vorliegt, dass der Wirkstoff über einen verlängerten Zeitraum zur Verfügung gestellt wird und die deshalb in einer einzigen Tagesdosis verabreicht werden kann.
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Die nach der vorliegenden Erfindung hauptsächlich verwendeten Gallensäuren sind Ursodesoxycholsäure, Chenodesoxycholsäure und 7o( -Ketolithocholsäure.
Die Strukturformel von Ursodesoxycholsäure, oder 3ol, 7ß-Dihydroxy-5ß-cholansäure (UDCA), wird im folgenden aufgeführt:
24
17 COOH
(D
Dies ist das Epimere der Chenodesoxycholsäure (CDCA) bezüglich der Hydroxylgruppe in Position 7.
7* -Ketolithocholsäure hat die folgende Strukturformel:
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295C1S3
HO
COOH
(2)
Ausserdem können gemäss der Erfindung auch andere von Cholsäure abgeleitete Gallensäuren, die den drei bereits genannten im wesentlichen ähnlich sind, verwendet werden.
Die genannte pharmazeutische Mischung in der Einzeldosis wird vorzugsweise beim Zubettgehen gegeben. Die zeitlich protrahierte Freigabe des Wirkstoffs kann nach einer der beiden folgenden Formen erreicht werden:
- allmähliche Freisetzung und Resorption über ein Minimum von 8 and ein Maximum von 12 Stunden; oder
- eine Freisetzung und Resorption über zwei oder mehrere Stufen, von denen die erste unmittelbar bei der Verabfolgung, die zweite oder folgende Stufe über den folgenden Zeitraum bei im wesentlichen regelmässigen Intervallen stattfinden, so dass der Schutz bis zur zwölften Stunde besteht.
Eine bevorzugte Form der pharmazeutischen Mischung gemäss der vorliegenden Erfindung enthält eine Dosiseinheit von 450 bis 500 mg, was besonders für Ursodesoxycholsäure gilt.
030026/0604
2950483
Eine andere Form der Mischung kann eine Dosiseinheit von 600 mg enthalten.
Im Fall von Chenodesoxycholsäure, von der beschrieben ist, dass sie bei grösseren Dosen als ihr UDCA-Epimeres wirksam ist, wird vorzugsweise eine Dosiseinheit dieses letzteren Typs, möglicherweise in zwei aufeinanderfolgenden Verabreichungseinheiten, zum Beispiel Tabletten, so dass die Einheit von der Grosse her leicht geschluckt werden kann, gegeben.
Zur besseren Beschreibung der Eigenschaften der erfindungsgemässen pharmazeutischen Mischungen werden folgende Ausführungsformen beschrieben. Vorher werden kurz die verschiedenen Techniken bezüglich der möglichen Modelle für die Freigabe des Wirkstoffs dieser pharmazeutischen Mischungen betrachtet.
Die Mischungen dieser Beispiele beziehen sich insbesondere auf Ursodesoxycholsäure (UDCA). Erfindungsgemässe Mischungen jedoch, die auf anderen Gallensäuren, insbesondere den beiden anderen oben genannten, beruhen, sind den in den folgenden Beispielen gezeigten völlig homolog. Die Beispiele schränken deshalb den Rahmen der Erfindung nicht ein.
Definition der Grundeinheit:
Um die Beschreibung der methodischen Modelle der Freisetzung des Wirkstoffs im folgenden zu vereinfachen, scheint es nützlich, den Begriff der"Grundeinheit" zu definieren, worunter man allgemein jede orale Einzeldosis beliebiger pharmazeutischer Form, beispielsweise eine Tablette, versteht, die die minimale therapeutische Dosis enthält, welche dem
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Organismus eine Menge des pharmazeutischen Wirkstoffs zur Verfügung stellt/ die als ausreichend gilt, die gewünschte pharmakologisehe Antwort so rasch zu erzielen, wie dies den Eigenschaften des Stoffes entspricht, die seine ihm eigene Verfügbarkeit zur Resorption bestimmen (Casadio, Bd. 1, Seite 892).
SChema der methodischen Modelle zur Freisetzung des Wirkstoffs:
1. Modell mit in Abhängigkeit von den angreifenden Flüssigkeiten wiederholter Wirkung
a) mit kompakter Grundeinheit
b) mit unterteilter Grundeinheit.
2. Modell mit unhängig von den angreifenden Flüssigkeiten wiederholter Wirkung.
3. Modell mit anhaltenden oder protrahierter Wirkung
a) mit gleichmässig verteilter Freigabe des Wirkstoffs
b) mit unterteilter Freigabe des Wirkstoffs mit negativen Gradienten
c) mit zusammengesetzter Freigabe des Wirkstoffs.
Modell mit in Abhängigkeit von den angreifenden Flüssigkeiten wiederholter Wirkung
Grundmerkmale: es sieht zwei oder mehrere Grundeinheiten
vor, von denen jede nacheinander zur Resorption in einem
mehr oder minder definierten Abschnitt des Gastrointernaltrakts verfügbar ist, welcher durch besondere chemisch physikalische Bedingungen (z.B. pH, Verdauungsenzyme usw.) ge-
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kennzeichnet ist. Im allgemeinen wird eine der Grundeinheiten in Übereinstimmung mit den ihr innewohnenden Eigenschaften sofort zur Resorption verfügbar gemacht.
Wichtig ist die Unterscheidung zwischen zwei verschiedenen Typen:
a) Typ der kompakten Grundeinheit:
Spezielle Merkmale: Jede schützende Grundeinheit ist auf der gesamten exponierten Oberfläche in einer einzigen Portion beschichtet. Es erlaubt gute Wiederholbarkeit der Dosis an den erforderlichen Orten, hauptsächlich auf Grund der wechselnden Zeiten der Magenentleerung kann dies jedoch zur Wiederholung der Wirkung in zu rascher Abfolge führen (siehe Casadio, Bd. 1, Seite 891).
Praktische Durchführung: Das Modell wird mit der Kombination einer Anzahl von η identischen oder ähnlichen Grundeinheiten nach verschiedenen Methoden durchgeführt, wobei alle oder n-1 Grundeinheiten vom Kontakt mit den Gastrointestinalsäften durch Substanzen geschützt werden, die von variierender Empfindlichkeit gegen besondere Eigenschaften des angreifenden Mediums sind, wobei verschiedene Verfahren verwendet werden. Die Kombination kann parallel (z.B. in Gelatinekapseln mit zwei oder mehreren Tabletten) oder in Serie (z.B. in Tabletten oder Dragees mit konzentrischen Abschnitten) geschehen, wobei im letzteren Fall die Abfolge der Grundeinheiten sich den angreifenden Flüssigkeiten in einer den Freisetzungsorten identischen Abfolge darbieten muss.
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" 13 " 29504S3
Beispiel 1a
Dragee mit wiederholter Wirkung, das zwei Grundeinheiten mit sofortiger Auflösung (Magen) bzw. Auflösung bei pH = (unterer Dünndarm, Colon) enthält.
Beschreibung der pharmazeutischen Form: lackiertes Dragee mit konzentrisch beschichteten Abschnitten.
Prinzip des praktischen Modells: beruht auf der Verwendung von bekannten filmbildenden Materialien, die entsprechend dem verwendeten Typ, bei verschiedenen pH-Werten löslich sind.
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Bestandteile der pharmazeutischen Form:
Beschreibung
Bestandteile
angewandte Technologie
O
O
KJ
1. Innerer Kern:
Grundeinheit zur verzögerten Auflösung
-UDCA
(TIe.) erhalten durch Komprimieren
2. 1. Schicht:
Schutzschicht löslich
bei pH S 7
3. 2.Schicht:
Grundeinheit zur sofortigen Auflösung
-Stärke 6
-Mikrogranuläre Zellulose 12 -Kaseinformaldehyd 4 -Magnesiumstearat 2
-Eudragit S.12.5P (Trockensubstanz)
-UDCA 100
-Polyvinylpyrrolidon 20 -Polyethylenglykol 6000 12 -Stärke 16
-CarboxymethylZellulose mv 8 eines durch ein Trcckenkornpaktierungsverfahren hergestellten Granulates
aufgebracht in einer Beschichtungspfanne durch ein Sprühverfahren
aufgebracht in einer Beschichtungspfanne durch ein Sprühverfahren. Die Komponenten werden mit Ethylalkohol in Lösung oder Suspension gebracht
CD ΟΊ CD J: O > CO
Beschreibung
Bestandteile angewandte Technologie
4. Periphere Schicht: Überzug löslich bei
CO O O
O OO O
-Eudragit E 12.5
(Trockensubstanz) -Talkum -Titandioxid -Farbstoff E -Alumina -Polyethylenglykol 6000 aufgebracht in einer Beschich-
4 (TIe.) tungspfanne durch ein Sprühver-
2 " fahren. Die Komponenten werden
1 " mit dem flüssigen Uberzugs-
0,008 material Eudragit E 12.5 in
0,032 Lösung oder Suspension gebracht 0,4 "
" 16 " 2950 .: e
In vitro-Verifizierung des Modells
Die Dragees wurden in vitro nach der Methode USP XIX, modifiziert in der Zusammensetzung und Abfolge der simulierten Gastrointestinalflüssigkeiten, geprüft und ergaben die folgenden Ergebnisse nach 1 Stunde (pH 1,5):
Periphere Schicht + 2. Schicht vollständig aufgelöst. Keine wesentliche Veränderung in den unteren Abschnitten zwischen 2 und 6 Stunden (pH 4,5 bis 6,9), keine weitere Auflösung;
nach 7 Stunden (pH 7,2):
innerer Kern vollständig aufgelöst.
Beispiel 2a
Gelatinekapseln mit wiederholter Wirkung, die drei Grundeinheiten mit sofortiger Auflösung (Magen), Auflösung bei pH = 6 (unterer Dünndarm) sowie bei pH = 7 (terminaler Dünndarm, Colon).
Beschreibung der pharmazeutischen Form: harte Gelatinekapsel mit drei Tabletten mit verschiedenen Beschichtungen und Färbungen.
Prinzip des praktischen Modells: beruht auf der Verwendung von bekannten filmbildenden Materialien, die Beschichtungen ausbilden, die bei verschiedenen pH-Werten entsprechend dem verwendeten Typ löslich sind.
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Bestandteile der pharmazeutischen Form Beschreibung
Bestandteile
1. Tabletten: -UDCA 100 (Tl
Grundeinheit, die zur dann -Stärke 6 "
folgenden verschiedenen Ge -mikrogranuläre Zellulose 12 "
staltung mit Hilfe der un -Kaseinformaldehyd 4 "
ten aufgeführten Beschich -Magnesiumstearat 2 "
O tungen bestimmt ist
O
O 2. Beschichtung A: -Eudragit E 12.5 6 "
CD
■Ν.		 Schutzfilm löslich bei (Trockensubstanz)
O
OO		 pH O -Talkum 3 "
O -Titandioxid 1,5 "
*■» -Polyethylenglykol 6000 0,6 "
angewandte Technologie
(TIe.) erhalten durch Komprimieren eines durch ein Trcckenkompaktierungsverfahren erhaltenen Granulats
aufgebracht auf ein Drittel der vorher zubereiteten Tabletten in einer Beschichtungspfanne durch ein Sprühverfahren. Die Komponenten werden mit der flüssigen überzugssubstanz Eudragit E 12.5 in Lösung oder Suspension gehalten
Beschreibung
Bestandteile angewandte Technologie
3. Beschichtung B:
Schutzfilm mit gemischtem Gitter mit einem Anteil löslich bei pH ^L 6 zusammen mit einem unlöslichen Anteil
4. Beschichtung C:
Schutzfilm aus einem gemischten Gitter mit einem Anteil löslich bei pH ^ zusammen mit einem unlöslichen Anteil
-Eudragit L 12.5P 12 (Tie
(Trockensubstanz)
-Eudragit RS 12.5 6 "
(Trockensubstanz) 6
-Talkum 3 "
-Titandioxid 0,024
-Farbstoff E 172 0,096
-Alumina 1,2
-Polyethylenglykol 6000
-Eudragit S 12.5P 12
(Trockensubstanz)
-Eudragit RS 12.5 6 "
(Trockensubstanz) 6 "
-Talkum 3 "
-Titandioxid 0,072
-Farbstoff E 172 0,288
-Alumina
-Polyethylenglykol 6000 1,2
aufgebracht auf ein Drittel (TIe.) der vorher zubereiteten Tabletten in einer Beschichtungspfanne nach einem Sprühverfahren. Die Komponenten werden mit dem Gemisch der flüssigen Uberzugsstoffe Eudragit L 12.5P und RS 12.5 in Lösung oder Suspension gehalten.
aufgebracht auf ein Drittel der vorher zubereiteten Tabletten in einer Beschichtungspfanne durch ein Sprühverfahren. Die Komponenten werden mit einem Gemisch der flüssigen Uberzugsstoffe Eudragit S 12.5P und RS 12.5 in Lösung oder Suspension gehalten
Beschreibung
Bestandteile
angewandte Tecämologie
5. Gelatinekapsel: Soll einfach als ragenlöslicher Behälter wirken, so dass die drei Tabletten mit Überzug zu einer Einzeldosis zusarnmengefasst werden (Anmerkung: falls Schwierigkeiten beim Schlucken auftreten, können die Tabletten aus der Kapsel entfernt werden und jeweils einzeln geschluckt werden)
harte Gelatinekapseln, selbstverschliessend, Grosse 00
Die Tabletten werden mit Hilfe einer automatischen Einkapselmaschine, die mit einem Tablettenverteiler ausgestattet ist,eingekapselt. Da selbstschliessende Kapseln verwendet werden, können die Kapseln geöffnet werden und bieten leichten Zugang zu den einzelnen Tabletten, falls dies nötig ist, wie nebenstehend ausgeführt.
In vitro-Verifizierung des Modells
Die Auflösung der Kapseln wurde in vitro mit der Methode USP XIX, modifiziert bezüglich der Zusammensetzung und Abfolge der simulierten Gastrointestinalflüssigkeit, geprüft und die folgenden Ergebnisse wurden erzielt..
- nach 1 Stunde (pH 1,5): vollständige Auflösung der Gelatineumhüllung und der Tahletten mit Beschichtung A. Keine wesentliche Veränderung der Tabletten mit Beschichtung B oder C
- 2 bis 3 Stunden (pH 4,5 bis 6,9): keine weitere wesentliche Veränderung
- nach 4 Stunden (pH 6,9): vollständige Auflösung der Tabletten mit Beschichtung B
- 5 bis 7 Stunden (pH 6,9 bis 7,2): keine weitere wesentliche Veränderung
- nach 8 Stunden (pH 7,2): alle Tabletten vollständig aufgelöst.
b) Typ der aufgeteilten Grundeinheit
Spezielle Merkmale: Die Grundeinheit besteht aus einer Zusammenstellung einer beträchtlichen Anzahl von Untereinheiten, die so beschaffen sind, dass sie bezüglich der Geschwindigkeit des Transfers im Gastrotestinaltrakt unabhängig voneinander sind.
Aus Gründen der Wahrscheinlichkeit führt dies eher dazu, die Variationen der Transferzeiten durch Vermeidung von Wirkungswiederholungen, die zeitlich zu eng aufeinanderfolgen, zu kompensieren (siehe Casadio, Bd. 1, Seite 891), vermindert jedoch die Genauigkeit der Dosis— Reproduzierbarkeit.
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Praktische Durchführung: Das Modell wird durchgeführt, indem man nach verschiedenen Methoden eine Anzahl von η Grundeinheiten, von denen jede aus einer beträchtlichen Anzahl von Untereinheiten, die mehr oder weniger starr miteinander verbunden sind, besteht, kombiniert.
Die Untereinheiten bezüglich aller oder n-1-Grundeinheiten werden einzeln nach verschiedenen Verfahren geschützt,und zwar mit einer Beschichtung aus Substanzen von verschiedenen Empfindlichkeiten gegen besondere Eigenschaften des angreifenden Mediums, das für jede Grundeinheit dasselbe, zwischen einer Einheit und der anderen jedoch verschieden ist.
Die Kombination kann parallel {beispielsweise Gelatinekapseln, die ein Gemisch von Chronoiden enthalten) , in Serie (Tabletten oder Dragess in Form konzentrischer Abschnitte) , wobei in diesem JFalle die Abfolge der Grundeinheiten sich den angreifenden Flüssigkeiten sich in einer Sequenz bieten muss, die der der Freigabeorte identisch ist, oder in gemischter Form (z.B. Mehrschichttabletten, Tabletten aus gemischtem Granulat) geschehen.
Beispiel 1b
Gelatinekapseln mit wiederholter Wirkung, bestehend aus zwei unterteilten Untereinheiten, mit sofortiger Auflösung (Magen) bzw. Auflösung bei pH ^. 7 (terminaler Dünndarm, Colon).
Beschreibung der pharmazeutischen Form: harte Gelatinekapsel, die in identischen Mengen zwei Arten von Mikro-
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2950-V63
tabletten, von denen jede verschieden beschichtet und gefärbt ist, enthält.
Prinzip des praktischen Modells: beruht auf der Verwendung von bekannten filmbildenden Materialien, die Beschichtungen ausbilden, die bei verschiedenen pH-Werten entsprechend dem verwendeten Typ löslich sind.
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Bestandteile der pharmazeutischen Form
Beschreibung
Bestandteile
angewandte Technologie
u) O O ISJ
1. Normale Mikrotabletten: Grundeinheit zur sofortigen Auflösung
-UDCA
(TIe.) erhalten durph Kqitprimieren
2. Geschützte Mikrotabletten: Grundeinheit zur verzögerten Auflösung
-stärke 6
-mikrogranuläre Zellulose 12 -Kaseinformaldehyd 4 -Magnesiumstearat 2 -Eudragit E 12.5
(Trockensubstanz) 8
-UDCA 100
-Stärke 6
-mikrogranuläre Zellulose 12
-Kaseinformaldehyd 4 "
-Magnesiumstearat 2 "
-Eudragit S 12.5P
(Trockensubstanz) 30 "
-Farbstoff E 127
(Trockensubstanz) 0,010
-Alumina 0,040
eines Granulats;, das durch ein Trockenkompaktierungs'· verfahren hergestellt ist. Die Beschichtung wird in einer Beschichtungspfanne nach einem Sprühverfahren aufgebracht
erhalten durch Komprimieren eines Granulats, das in einem Trcckenkcnpaktierungisverfahren hergestellt ist. Die Beschichtung wird in einer Beschichtungspfanne nach einem Sprühverfahren aufgebracht
Beschreibung
Bestandteile angewandte Technologie
CJ O O Ki CD
3. Gelatineumhüllung: Zweck dieser Umhüllung ist, einfach als magenlöslicher Behälter für die Zusammenstellung der beschichteten Mikrotabletten zu Einzeldosen zu wirken.
harte Gelatinekapseln, selhstschliessend, Grosse 00
die beschichteten Mücrotabletten werden in harten Gelatinekapseln mit einer automatischen Einkapselmaschine, die mit einem Mikrotabletteawerteiler ausgestattet ist, zusanrnengestellt,
CTj Z--CJ)
- 25 - 2950
In vitro-Verifizierung des praktischen Modells
Die Auflösung der Kapseln wurde in vitro nach der Methode USP XIX/ modifiziert in der Zusammensetzung und Abfolge der simulierten gastrointestinalen Flüssigkeiten, überprüft und ergab die folgenden Ergebnisse:
- nach 1 Stunde (pH 1,5): vollständige Auflösung der Gelatineumhüllung und der nichtgefärbten Mikrotabletten. Keine Veränderung der gefärbten Mikrotabletten (auch durch Gewicht überprüft)
- 2 bis 6 Stunden (pH 4,5 bis 6,9): keine weitere Auflösung
- nach 7 Stunden (pH 7,2): gefärbte Mikrotabletten vollständig aufgelöst.
ftodell mit unabhängig von deft angreifenden Flüssigkeiten wiederholter Wirkung;
Grundmerkmale: Es sieht zwei oder mehrere Grundeinheiten vor, die 3eweilö nacheinander für die Resorption verfügbar sind* und zwar «u vorgegebenen Zeitintervallen und« in Übereinstimmung mit den ihnen innewohnenden Eigenschaften, im Wesentlichen unabhängig von der Veränderung der im Verlauf des Weges im gastrointestinalen Trakt angetroffenen Umgebung. Im allgemeinen ist eine der Grundeinheiten sofort zur Resorption verfügbar soweit dies mit den ihr innewohnenden Eigenschaften kompatibel ist. Der Identifikation weiterer Unterklassen wird wenig Bedeutung beigemessen, da die genaue Wiedergabe des vorgeschlagenen theoretischen Modells sich nur auf ausschliesslich technologische Faktoren bezieht, ganz gleich wie das auszuführende praktische Modell aussieht.
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Praktische Durchführung: Man kombiniert eine Anzahl von ' η identischen oder ähnlichen Grundeinheiten durch verschiedene Methoden, dabei sind alle oder n-1 dieser Grundeinheiten nach bekannten Methoden verschieden vor dem Kontakt mit den gastrointestinalen Flüssigkeiten durch Substanzen geschützt, die nur oder hauptsächlich durch einen oder mehrere Faktoren beeinflusst werden, welche im wesentlichen identisch entlang des gesamten gastrointestinalen Trakts vorherrschen.
Die Kombination kann parallel (z.B. Gelatinekapseln mit zwei oder mehreren Tabletten) oder in Serie (z.B. Tabletten oder Dragees mit konzentrischen Abschnitten) geschehen, wobei im letzteren Fall die Abfolge der Grundeinheiten sich den angreifenden Flüssigkeiten in einer den Freisetzungsorten identischen Abfolge bieten muss.
Beispiel 1
Dragee mit Wiederholter Wirkung, bestehend aus zwei Grundeinheiten mit sofortiger Auflösung bzw. Auflösung fiacti 6 Stunden.
Beschreibung der pharmazeutischen Form: Dragee, das beschichtete konzentrische Abschnitte umfasst.
Prinzip des praktischen Modells: Eine Tablette wird hergestellt, worin die schlecht wasserlösliche Wirksubstanz innig mit einer in Wasser quellenden Substanz gemischt wird. Die Tablette wird mit einem relativ elastischen semipermeablen Film mit niedriger Permeabilität beschichtet. Die Beständigkeit der Beschichtung gegenüber dem inneren Berstdruck, der von der co-operierenden Substanz ausgeübt wird, die im Wasser, das in den geschützten Kern durch Osmose eindringt, quillt, bestimmt die Zeit, zu der die Beschichtung reisst, woraufhin dann der Inhalt direkt den angreifen-
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den Flüssigkeiten ausgesetzt ist. Sofortige Freigabe wird aber offensichtlich durch Verwendung eines nichtgeschützten Wirkstoffes erzielt.
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Bestandteile der pharmazeutischen Form
Beschreibung
Bestandteile
angewandte Technologie
1. Tablette:
Grundeinheit mit verzögerter Auflösung
-UDCA
(TIe.) wird durch Komprimieren
σ
co		 2. 1. Schicht: Schutz-
ο
ο		 Semipermeable
NJ schicht
/081 3. 2. Schicht: zur soforti
σ
*«· 		Grundeinheit
gen Auflösung
-Stärke 2
-mikrogranuläre Zellulose 12 -Kaseinformaldehyd 4 -Carboxymethylzellulose mv 4 -Magnesiumstearat 2
-Eudragit RS 12.5
(Trockensubstanz)
-UDCA 100
-Polyvinylpyrrolidon 20 -Polyethylenglykol 6000 12 -Stärke 16
-Carboxymethylzellulose mv 8
eines Granulats erzielt/ das durch Trcckenkompaktieren der Bestandteile hergestellt wird.
aufgebracht in einer Beschichtungspfanne nach
einem Sprühverfahren
aufgebracht in einer Beschichtungspfanne nach einem Sprühverfahren. Die Komponenten werden mit Ethylalkohol in Lösung oder Suspension gebracht.
Beschreibung
4. Periphere Schicht: magenlöslicher überzug
BeetarMiteile
-Eudragit E 12.5 4 (Tl
(Trockensubstanz) 2 "
-Talkum 1
-Titandioxid 0,008
-Farbstoff E 172 0,032
-Alumina 0,4
-Polyethylenglykol 6000
Technologie
aufgebracht in einer Beschifih-(TIe.) tungspfanne nach einem Sprühverfahren . ι Die Komponenten -warden mit der Uberzugssubstanz Eudragit E 12.5 in Lösung oder Suspension gebracht
2850463
In vitro-Verifizierung der Übereinstimmung mit dem theoretischen Modell
Die Tabletten werden in vitro nach der Methode USP XIX, modifiziert bezüglich der Zusammensetzung und Abfolge der simulierten gastrotestinalen Flüssigkeit, überprüft und ergaben die folgenden Ergebnisse:
- nach 1 Stunde (pH 1,5): periphere Schicht und
2. Schicht vollständig aufgelöst; keine wesentliche Veränderung der inneren Abschnitte
- 2 bis 6 Stunden (pH 4,5 bis 6,9): keine weitere Auflösung
- nach 7 Stunden (pH 7,2): innerer Kern vollständig aufgelöst.
Modell mit anhaltender oder protrahierter Wirkung
Grundmerkmale: sieht eine Grundeinheit, die entsprechend ihrer ihr innewohnenden Eigenschaften sofort zur Resorption verfügbar ist,vor, gefolgt von verschiedenen Fraktionen einer Grundeinheit, so dass die Wirksamkeit des Medikamentes so konstant wie möglich über einen vorgegebenen Zeitraum zusätzlich zu der aufgrund der gewöhnlichen Einzeldosis, d.h. der Grundeinheit selbst, anhält. Eine Beschreibung irgenwelcher Unterklassen dieses Modells wird als sekundär erachtet, da das Hauptkonzept, worauf jede mögliche Variation basiert, welche Grundtechnologie und speziellen Vorkehrungen auch angewandt wercen, hauptsächlich darin besteht, eine in vitro-Resorptions-Auflösungs- oder -Freisetzungskurve für das Medikament zu erhalten, die streng reproduzierbar ist und so unabhängig wie möglich von Variationen der angreifenden Flüssigkeit ist.
030026/0804
Wenn die pharmakokinetischen Daten für den Menschen jedoch nur unvollständig bekannt sind, so erscheint es ratsam, für die in vivo-Untersuchung mindestens drei verschiedene Typen von Modellen mit protrahierter Freisetzung des Wirkstoffs vorzulegen, nämlich:
a) in Gesamtdosis mit gleichmässig über die erforderliche Zeit verteilter Freisetzung des Wirkstoffs
b) in Gesamtdosis mit einem negativen Freisetzungsgradienten des Wirkstoffs
c) in Gesamtdosis, zusammengesetzt aus einer Fraktion mit sofortiger Freisetzung des Wirkstoffs und einer Fraktion, worin der Wirkstoff gleichmässig im Verlauf der Zeit freigesetzt wird.
Selbst wenn ein praktisches Modell ausgebildet werden kann, das die ideale in vitro-Freisetzungskurve für das Medikament reproduziert, unter der Annahme, dass es möglich ist, sie zu bestimmen, so ist es im allgemeinen nötig, verschiedene technologische Formen des gleichen Modells der in vivo-überprüfung zu unterziehen, um vorher von allen möglichen Unterschieden von in vitro/in vivo-Bedingungen Kenntnis zu erlangen.
Praktische Durchführung: Das Modell wird nach verschiedenen Methoden durchgeführt, die entweder eine quantitativ gleichförmige oder differential schrittweise und reproduzierbare Freisetzung des Wirkstoffs in die Gastrointestinalflüssigkeiten ermöglichen, die für das Medikament in seiner pharmazeutischen Form erreicht werden soll.
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2950Ä63
Beispiel 2
Gelatinekapseln des Medikaments, woraus der Wirkstoff in gleichmässiger Verteilung über einen Zeitraum von 10 Stunden freigesetzt wird.
Beschreibung der pharmazeutischen Form: harte Gelatinekapseln, die mikroverkapselte Granula enthalten.
Beschreibung des praktischen Verfahrens: die schrittweise Freisetzung des Wirkstoffs wird durch Mikroverkapselung des Wirkstoffs in Gelatinekoazervaten erreicht, die dann in verschiedenen Graden und in verschiedenen Mengen mit Formaldehyd gehärtet werden, so dass man verschieden Hydrolysegrade der Gelatine erzielt.
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Bestandteile der phartnazeutischen Form Beschreibung Bestandteile
angewandte Technologie
1. Mikroverkapselte Granula: -UDCA
Granula des Wirkstoffs, -Gelatine
einzeln mit Gelatine be -ausgefällte Kieselerde
schichtet, die zu ver -Formaldehyd
schiedenen Graden und
O in verschiedenen Mengen
U)
ο		 gehärtet ist.
O
0) 2. Gelatineumhüllung: harte Gelatinekapseln,
O Zweck dieser Umhüllung selbstschliessend,
OO
O		 ist einfach, dass sie Grosse 00
als magenlöslicher Behälter zur Verteilung der mikroverkapselten Granula in Einzeldosen wirkt.
100 (TIe.) patentiertes Verfahren (NCR) 17 " 5 " Spuren
die mikroverkapselten Granula werden mit einer automatischen Verkapselungsmaschine, die mit einer Verteilereinheit für gleitfähige Granula versehen ist, in harte Gelatinekapseln verteilt.
In vitro-Verifizierung des praktischen Modells
Die mikroverkapselten Granula ohne ihre Gelatineumhullung werden der in vitro-Uberprüfung der Freisetzung des Wirkstoffs durch die Rotationskolbenmethode unter Verwendung
der Eurand-Vorrichtung unterzogen und ergaben die folgenden Ergebnisse:
eittn» pH % Freisetzung
1 6,9 9
2 6,9 10,5
3 6,9 10
4 6,9 9,5
5 7,2 11
6 7,2 11
7 7,2 9,5
8 7,2 11,5
9 7,2 10
10 7,2 7,5
Beispiel 3
Tablette vom unlöslichen Matrixtyp, die den Wirkstoff allmählich freisetzt, mit einem negativen Gradienten, über einen Zeitraum von 10 Stunden.
Beschreibung der pharmazeutischen Form: Tabletten mit unlöslichen Exzipientien.
Prinzip des praktischen Modells: die schrittweise Freisetzung des Wirkstoffs wird durch Verminderung der Beruh-
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rungspunkte der Medikamentgranula im Kontakt mit den Gastrointestinalflüssigkeiten durch Einbringung der Granula in eine unlösliche Matrix erzielt.
Der negative Gradient wird automatisch durch die schrittweise Verminderung der Kontaktflächen bei gleichzeitiger Zunahme der Schwierigkeiten bei der Penetration der angreifenden Flüssigkeiten erzielt.
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Bestandteile der pharmazeutischen Form
Beschreibung
Bestandteile
angewandte Technologie
ο cp ο
O OO O
Tablette vom unlöslichen Matrixtyp
-UDCA
-Kalziumphosphat -Natriuitilaurylsulfat -Magnesiumstearat
(TIe.) wird erhalten durch Kompri-" mieren eines Gemisches von
" zwei nach einer Trcckemkom-" paktierungsmethode erhaltenen Granulat.
G") CO
In vitro-Verifizierung des praktischen Modells
Die Tabletten wurden der in vitro-Untersuchung der Freisetzung des Wirkstoffs nach der Methode USP XIX, modifiziert bezüglich der Zusammensetzung und Abfolge der gastrointestinalen Flüssigkeiten, überzogen und ergaben die folgenden Ergebnisse:
Zeit (h) pH % freigesetzt
1 6,9 21
2 6,9 18,5
3 6,9 17,5
4 6,9 15
5 6,9 10,5
6 7,2 7
7 7,2 4,5
8 7,2 2,5
9 7,2 1,5
10 7,2 0,5
Beispiel 4
Doppelschichttablette mit mindestens einer Grundeinheit zur sofortigen Auflösung und einer speziellen Einheit mit schrittweiser gleichmässiger Freisetzung des Wirkstoffs über den Zeitraum von 2 bis 11 Stunden.
Beschreibung der pharmazeutischen Form: Tablette in Form von zwei Schichten, von denen eine aus nichtgeschützten Granula und die andere aus Granula mit einer permaablen Beschichtung hergestellt werden.
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Prinzip des Wirkmodells: zusätzlich zum nichtgeschützten Wirkstoffs, der offensichtlich sofort freigesetzt wird, gibt es auch eine allmähliche Freisetzung aufgrund der Diffusion durch eine permeable Beschichtung, die auf einer kleinen Fraktion (Granula) vorliegt die jeden wesentlichen negativen Gradienten verhindert. Sie wird porös gemacht, indem man einen Teil der Beschichtung netzförmig macht, um die geringe Löslichkeit des Wirkstoffs zu kompensieren.
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Bestandteile der pharmazeutischen Form
Beschreibung
Bestandteile angewandte Technologie
1. I.Schicht:
Nichtgeschützte Grundeinheit
-UDCA
-Sorbit
-Gelatine
-Magnesiumstearat (TIe.) erhalten durch Zusatz von
030026/C 2. 2. Schicht: -UDCA 400 "
Spezielle Einheit mit -Sorbit 36 "
allmählicher Freisetzung -Gelatine 40 "
des Wirkstoffs -Magnesiumstearat 4 "
-Eudragit RS 12.5
(Trockensubstanz) 32 "
-Eudragit E 12.5
(Trockensubstanz) 16 "
-Triacetin 0,3 "
Gleitmittel zu einem Granulat, das nach einem Fliessbettverfahren hergestellt wird, dann leicht konprimiert wird. Die erste Schicht wird dann durch stärkere Kompression fest mit der zweiten verbunden.
erhalten durch Zusatz von
Gleitmittel zu einem Granulat, das nach einem Fliessbettverfahren hergestellt wird und
nach dem gleichen Verfahren
beschichtet wird, dann leichte Konpression. Die zweite Schicht wird durch stärkere Kompression fest mit der ersten verbunden.
In vitro-Verifizierung des praktischen Modells
Die Tablettenwurdender in vitro-Uberprüfung der Freisetzung des Wirkstoffs nach der Methode USP XIX, modifiziert bezüg lich der Zusammensetzung und der Abfolge der simulierten Flüssigkeiten, unterzogen und ergaben die folgenden Ergebnisse:
% Freisetzung
19 7 9
8,5 8,5 8,5 7 7 8 9 7,5
Die verschiedenen Zubereitungen in technischem Masstab, die nach der oben angegebenen Beschreibung hergestellt wurden, ergaben erstaunlich zufriedenstellende Ergebnisse, sowohl in Beziehung auf den Rythmus der biologischen Verfügbarkeit des Wirkstoffs, der für die Zubereitungen charakteristisch war und in klinischen Tests, die mit markierten Substanzen durchgeführt wurde, untersucht wurde, als auch in bezug auf die Wirkungen zur Entsättigung der steinbildenden Galle, die nach einem oder zwei Monaten Behandlungsdauer festzustellen waren, vorallem auch im Vergleich mit den vollen Dosierungen der üblichen pharmazeutischen Präparate.
030026/0804
Zeit (h) pH
1 6,9
2 6,9
3 6,9
4 6,9
5 7,2
6 7,2
7 7,2
8 7,2
9 7,2
10 7,2
11 7,2
Zusammenfassendkann festgestellt werden, dass die neuen Zubereitungen mindestens gleiche Wirksamkeit aufweisen bei wirksamen Dosen, die um mindestens etwa 20 % niedriger als die der bekannten Präparate liegen. Im Falle der erfindungsgemässen 600mg-Dosiseinheit, die in der Menge im wesentlichen der Wirkdosis der bekannten Präparate entspricht, besteht der Vorteil einer grösseren Wirksamkeit der Therapie bei jedoch offensichtlich nicht verringerten Kosten.
Darüber hinaus gewähren diese neuen pharmzeutischen Präparate mit nur einer täglichen Verabreichung einen pharmazeutischen Schutz von mindestens 10 Stunden und bis zu 12 Stunden, in einigen Fällen sogar länger, und decken so den Zeitraum des grössten Risikos der Steinbildung, der mit dem Zeitraum zwischen den Mahlzeiten zusammenfällt, in weitem Umfange ab.
Der praktische Aspekt der Verabreichung ist vorteilhaft insofern, als es sichergestellt ist, dass die Therapiezyklen regelmässig sind, wodurch eine wichtige negative Variable der bekannten Präparate eliminiert ist.
Schliesslich haben sich die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zubereitungen als hochaktiv bei den beschriebenen Tagesdosen von 450 bis 500 mg/Tag erwiesen, wobei das Gebiet der Hypertriglyzeridämie-Therapie eingeschlossen ist.
030026/08(U

Claims (15)

M ULLKH-IJOHiC · I)KUiTL · SVZlCtTi · II KIiTIiL PATENTANWÄLTE DR. WOLFGANG MÜLLER-BORE (PATENTANWALT VON 1Ϊ27 - I»7S) DR. PAUL DEUFEL. DIPU-CHEM. DR. ALFRED SCHÖN, DIPL.-CHEM. WERNER HERTEL. DIPL.-PHYS. ZUGELASSENE VCHTnFTER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICC MANDATAIPES t'-flils IfCS L1OtFICE FUROPCEN DES BREVETS 1205 -j I1. DHZ. 1979 Lehner AG Birsfelderstrasse 4 4132 Muttenz / Schweiz Gallensäuren enthaltende pharmazeutische Zubereitung mit verlängerter Wirkungsdauer Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zubereitung zur oralen Anwendung, die eine Gallensäure als Wirkstoff enthält, besonders geeignet zum Auflösen von Konkrementen auf Cholesterinbasis, dadurch gekennzeichnet, dass sie in solcher Form vorliegt, dass ihr Wirksstoff über einen protrahierten Zeitraum freigesetzt wird, und dass sie in. einer einzigen Tagesdosis verabreichbar ist bzw. vorliegt.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gallensäure Ursodesoxycholsäure ist.
030026/0804
MÜNCHEN ββ. SIEBERTSTR. 4 · POB 860720 · KABEL: MUEBOPAT · TEL. (089) 47 4O 05 · TELECOPIER XEROX 400 ■ TELEX 5-24285
ORIGINAL INSPECTED
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gallensäure Chenodesoxycholsäure ist.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gallensäure 7oC -Ketolithocholsäure ist.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gallensäure in einer Menge zwischen 400 und 750 mg vorliegt. ,
6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Gallensäure in einer Menge zwischen 450 und 500 mg vorliegt.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer einzigen Verabreichungseinheit, beispielsweise einer Tablette, vorliegt.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure in einer Menge zwischen 600 und 750 mg vorliegt.
9. Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie zu zwei Verabreichungseinheiten, die einander äquivalent sind, z.B. Tabletten, unterteilt, verarbeitet ist.
10. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure in einer Menge zwischen 450 und 750 mg vorliegt.
030026/0804
11. Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer Einheit oder in zwei aufeinanderfolgenden Einheiten verabreichbar ist.
12. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die zeitlich protrahierte Freisetzung des Wirkstoffs vom Typ der allmählichen Freisetzung und Resorption oder der anhaltenden Wirkung ist.
13. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die zeitlich protrahierte Freisetzung des Wirkstoffs vom Typ der wiederholten Freisetzung und Resorption in zwei oder mehr Stufen ist.
14. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Freisetzung des Wirkstoffs über einen Zeitraum zwischen 8 und 12 Stunden stattfindet.
15. Zubereitung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Freisetzung des Wirkstoffs in zeitlich aufeinanderfolgenden im wesentlichen regelmässigen Intervallen bis zur zwölften Stunde beginnend vom Zeitpunkt der Verabfolgung, stattfindet.
Q30026/08Q4
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