DE2630326A1 - Pharmazeutisches praeparat zur behandlung der osteoporose und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents
Pharmazeutisches praeparat zur behandlung der osteoporose und verfahren zu seiner herstellungInfo
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Description
"GEBE Ο1?· G. Broschek KG
Ghemisch-pharmazeutische Fabrik in Fieberbrunn (Tirol, Österreich)
Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung der Osteoporose und Verfahren zu
seiner Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf ein pharmazeutisches Präparat zur Behandlung der Osteoporose und zur Förderung
der Kallusbildung bei Knochenbrüchen, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Präparates.
Es ist bekannt, daß Natriumfluorid in hoher Dosierung,
etwa 100 bis 150 mg pro Tagt die Knochenneubildung stimuliert
und eine anschließende langsame Mineralisierung des Knochens bewirkt. Abgesehen von der Versagerquote ruft
diese relativ hohe Natriumfluoridmenge^ die über lange Zeit
hinweg verabreicht werden muß, periostale Schmerzen hervor, die mit der Fluorose als toxische Erscheinung hoher Dosen
verglichen werden können.
Weiters ist bekannt, daß L-Ascorbinsäure für die Bildung der organischen Grundsubstanzen des Knochens (Kollagen
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und Mucopolysaccharide) günstig ist.
Die Erfindung setzt sich zur Aufgabe, die erwähnten Nachteile hoher Fluoriddosen zu vermeiden. Die Erfindung
löst diese Aufgabe im wesentlichen dadurch, daß das pharmazeutische Präparat als Wirkstoffe
a) Pluoridsalze in löslicher Form und
b) L-Ascorbinsäure und bzw. oder deren Alkalioder Erdalkalisalze
enthält. Überraschender Weise wurde nämlich gefunden, daß die gleichzeitige Anwendung der Komponenten a) und b) einen
synergistischen Effekt ergibt. Die Fluoridwirkung wird potenziert und damit eine erfolgreiche Therapie mit wesentlich
geringeren Fluorid-Dosen als dies bisher möglich war,
ermöglicht. Weiters ergibt sich eine wesentlich gesteigerte Knochenmineralisation. Der neugebildete Knochen enthält
ausreichend die organische Grundsubstanz Kollagen und eine entsprechende Menge Mineralien, z.B. Kalzium. Schließlich
bleiben bei Anwendung des erfindungsgemäßen Präparates die den hohen Fluorid-Dosen bisher anhaftenden toxischen Nebenwirkungen
aus.
Besonders bevorzugt sind solche erfindungsgemäße Präparate, die als Komponente a) Natriumfluorid und bzw. oder
Kaliumfluorid und als Komponente b) L-Ascorbinsäure und bzw. oder Magnesiumascorbat enthalten.
Besonders günstige Resultate ergeben sich, wenn die Komponenten a) und b) erfindungsgemäß zueinander im molaren
Verhältnis 1:0,5 bis 1:5*0 stehen.
Die erfindungsgemäßen Präparate können oral verabreicht werden, wobei sie als schnellzerfallende Tabletten,
Dragees oder Kapseln hergestellt werden können, aber auch als Tabletten oder Dragees mit töagensaftresistentem Überzug.
Weitere Möglichkeiten sind Brausetablettenform, Lösungsoder Suspensionsform, wobei die Präparate gegebenenfalls in
Pelletform, mikroverkapselter Form oder Ionenaustauscher-Form
vorliegen können. Besonders günstig ist es aber'im
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Rahmen der Erfindung, wenn die Komponenten a) und b) im
Präparat in Retardform, vorzugsweise in Zweiphasen-Retardform enthalten sind, wobei die Retardierzeit der Komponente
a) größer als jene der Komponente b) und die IFreisetzungsdauer
der Komponente a) langer ist als jene der Komponente b). Durch die unterschiedlichen Freisetzungsraten wird eine gleichmäßige optimale biologische Wirksamkeit
erzielt.
Je nach der Art der Verabreichung und des zu behandelnden Patienten wird jede Dosis in der Regel so hoch sein, daß
die Fluoridkomponente in einer Menge von 5»0 bis 25,0 mg
vorliegt. Die Menge der Komponente b) ergibt sich dann aus dem oben angegebenen molaren Verhältnis zwischen den Komponenten
a) und b).
Die erwähnte Retardform, vorzugsweise Zweiphasen-Retardform läßt sich leicht dadurch realisieren, daß die
Komponenten a) und b) in einem unlöslichen, unverdaulichen und porösen Gerüst eingeschlossen sind und mit diesem eine
Matrix bilden. Bekanntlich stellen Matrixtabletten eine Formulierung dar, bei der die wasserlöslichen Arzneistoffe
in einem unlöslichen Gerüst eingeschlossen sind. Im Laufe der Magen-Darm-Passage wird das von der Matrix gebildete
Schwammskelett ausgelaugt und meist in der ursprünglichen Form und Größe ausgeschieden. Im vorliegenden Fall ergibt
eine solche Matrix die Möglichkeit, die wasserlöslichen Arzneistoffe aus der porösen Matrix durch Diffusion allmählich
freizusetzen, unabhängig von Magen-Darm-Qualität, Enzymkonzentration des Gastrointestinaltraktes, Flüssigkeitsmenge,
Viskosität, Oberflächenspannung, Elektrolytenkonzentration und pH-Wert der Verdauungssafte.
Das unverdauliche Matrixmaterial muß folgenden Anforderungen entsprechen: Es muß physiologisch inert sein,
es darf/im Magen-Darm-Trakt nicht verändern, es muß
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genügend Bindungskraft aufweisen und es muß atmosphärischen
Einflüssen gegenüber beständig sein. Deshalb ist es im Rahmen der Erfindung günstig, das Gerüst aus einem Zellulosederivat,
z.B. Äthylcellulose oder Celluloseacetat, oder aus einem physiologisch inerten Polymer, z.B. Polyamid oder Polyacrylsäure
oder aus einem Derivat davon, aufzubauen, da diese Stoffe den vorstehend genannten Anforderungen am besten
entsprechen. Die unterschiedlichen Preisetzungsraten und Retardzeiten können auch dadurch beeinflußt xtrerden, daß die
Komponenten a) und b) durch je einen magensaftresistenten Überzug aus einem inerten Polymer, z.B. Polyamid oder
Polyacrylsäure, überzogen sind und bzw. oder daß die
Komponente a) an einen Ionenaustauscher, z.B. Polystyrolharz, gebunden ist. Dadurch lassen sich die Retardzeiten
und Freisetzungsraten nach Wunsch einstellen. Hiefür geeignete Ionenaustauscher, z.B. Polystyrolharz mit quarternären
Ammoniumgruppen, sind bekannt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Präparates kennzeichnet sich im wesentlichen
dadurch, daß die Komponenten a) und b) getrennt voneinander in einem Wirbelschichtsprühgranulator mit einem
matrixgerüst-bildenden Polymer besprüht werden, wobei auf die Komponente a) mehr Polymer aufgesprüht wird als auf die
Komponente b). Dadurch werden die Fluoridsalze stärker retardiert als die L-Ascorbinsäure bzw. deren Salze. Der
Sprühvorgang und der Luftdruckstrom in Wirbelschichtsprühgranulator sind hiebei so einzustellen, daß es zu keiner
großen Agglomeratbildung der Teilchen der Komponenten a) und b) kommt. Die entstehenden Granulate sollen im allgemeinen
eine Korngröße von etwa 500' bisKJCOMikron haben und
werden erfindungsgemäß anschließend unter hohem Druck verpreßt. Der aufgebrachte Druck richtet sich nach der Größe
und Art der herzustellenden Tablette od. dgl. und beträgt beispielsweise bei einem Tablettendurchmesser von 10 mm
(entsprechend einem Gesamtgewicht der Tablette von 270 mg)
etwa 30 t. Durch diesen hohen Druck verschmelzen die PoIy-
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merhüllen der einzelnen Teilchen der Komponenten a) und
b) und bilden ein Matrixgerüst. Die Matrixtabletten werden anschließend entstaubt und mit einer Polymerlösung
überzogen, durch deren Wahl sich die Preisetzungsraten der Komponenten sowie der Retardiereffekt ebenfalls
beeinflussen lassen.
Beispiel 1: Es soll eine Retard-Tablette folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
Natriumfluorid 25 mg
Natriumfluorid 25 mg
L-Ascorbinsäure 200 mg
Polymethacrylharz 25 mg
Hiezu werden das Natriumfluorid und die L-Ascorbinsäure
gesondert durch je ein feines Sieb hindurchgelassen.
Das Polymethacrylharz wird in einem organischen Lösungsmittelgemisch aus Isopropanol und Methylenchlorid zu einer
1Obigen Lösung verarbeitet. Hierauf wird in einem Wirbelschicht
sprühgranulator zunächst das Natriumfluorid, welches stärker retardiert werden soll, mit 20 Gewichtsprozenten
der das Matrixgerüst bildenden Polymerlösung besprüht. Der Sprühvorgang und der Luftdruckstrom im Wirbelschichtsprühgranulator
werden so eingestellt, daß es zu keiner großen Agglomeratbildung kommt. Nach Reinigung des
Wirbelschichtsprühgranulators wird die L-Ascorbinsäure, die nur leicht retardiert werden soll, in den Wirbelschichtsprühgranulator
eingebracht und mit 10 Gewichtsprozenten der gleichen Polymerlösung im Granulator besprüht.
Es ergeben sich Granulate der Korngröße von 5QO bislÖOöMikron.
Diese Granulate werden anschließend in Formen eingebracht und mit einem Druck von 50 t verpreßt. Dadurch verschmelzen
die Polymerhüllen der einzelnen Granulatteilchen und bilden das Matrixgerüst. Nach Entstaubung der Matrixtabletten werden
diese mit einer Polymethacrylharzlösung überzogen, so
daß sich ein Gesamtgewicht von 270 mg pro Tablette bei einem
Tablettendurchmesser von etwa 10 mm ergibt.
Bei einer in vitro-Prüfung der erhaltenen Matrixtabletten in einem Zerfallstester ergibt sich eine Eliminations-
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dauer der einzelnen Komponenten gemäß Fig.1, in welcher
auf der Abszisse die Zeit in Stunden, auf der Ordinate der freigegebene Wirkstoff in Prozenten aufgetragen sind.
Daraus geht hervor, daß es sich bei den hergestellten Tabletten um Zweiphasen-Retard-Tabletten handelt. Die
erste Phase erlaubt eine sehr langsame Wirkstoffabgabe im sauren Magenmilieu, die zweite Phase ist durch eine
schnellere Wirkstoffabgabe im alkalischen Darmbereich
charakterisiert. Der Großteil an Natriumfluorid wird innerhalb von 4- bis 6 Stunden, beginnend ab der etwa
dritten Stunde, aus der Tablette herauseluiert, wogegen
die L-Ascorbinsäure zum Großteil innerhalb von 2 bis 3 Stunden, beginnend ab etwa der zweiten Stunde, freigesetzt
wird.
In vivo-Prüfung:
Nach einmaliger Gabe von 25 mg Natriumfluorid und 200 mg L-Ascorbinsäure in nicht retardierter Form erfolgt ein
steller Anstieg der Fluoridwerte im Blut, der in einer Stunde zur maximalen Konzentration von 350/ug F1/Liter
führt. Eine relativ schnelle Elimination setzt sodann ein, die zum Ausgangswert nach 24 Stunden führt. Die erhaltene
Blutspiegelkurve ist in Pig. 2 dargestellt, in welcher auf der Abszisse die Zeit in Stunden und auf der Ordinate
der Blutspiegel von F'/Liter in /ug aufgetragen ist. Mit
vollen Linien ist die Blutspiegelkurve für die Retard-Tabletten nach Beispiel 1 eingezeichnet, mit strichlierten
Linien die Blutspiegelkurve für die Verabreichung von 25flla
Natriumfluorid in nicht retardierter Form.
Aus Fig. 2 ist ersichtlich, daß nach Verabreichung der Retard-Tablette gemäß Beispiel 1 der Blutspiegel langsam
ansteigt. Er erreicht nach etwa 3,5 Stunden einen Bereich von 60 bis 100 /tig F'/Liter, der über 11 Stunden anhält.
Eine langsame Elimination lihrt nach 24- Stunden zu einem
signifikant höheren Wert als dem Ausgangswert (Fig. 2).
Daraus ist ersichtlich, daß folgende Vorteile durch dieses 2-Retard-Prinzip erzielt werden:
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1.) Erreichung einer höheren Fluoridausbeute und dadurch
die erstmalige Möglichkeit eines geringen Fluoridmenge-Einsatzes
in der Therapie.
2.) Die Tabletten rufen beim längeren Verweilen im sauren Magenmilieu keine Nebenwirkungen hervor.
3.)Die Tabletten können,auf nüchternen Magen eingenommen, rasch in den Darm gelangen und sofort den Wirkstoff über
längere Zeit hin abgeben.
Beispiel 2: Für eine Retard-Tablette wird folgende Zusammensetzung
gewählt:
Natriumfluorid 10 mg
Magnesiumascox'bat 150 mg
Polymethacrylharz 17 mg
Bei der Herstellung der Tablette wird wie in Beispiel 1 vorgegangen.
Pro herzustellender Tablette werden 12 mg Natriumfluorid, 100 mg L-Ascorbinsäure und 88 mg Zuschlagstoffe innig vermischt,
so daß sich ein Tablettenendgewicht von 200 mg ergibt. Die Zuschlagstoffe für die Tablette bestehen aus 50 mg
Zellulose, 30 mg Lactose und 8 mg Magnesiumstearat.
Die Tablettenherstellung erfolgt in an sich bekannter Art durch Pressung. Die hergestellten Presslinge können
in bekannter Weise mit einer Zucker-Drageehülle oder mit einem magensaftresistenten Überzug versehen werden, welch
letzterer aus einem Acrylsäure-Polymerderivat oder einem Zellulosederivat besteht.
Beispiel 4: Es sollen Retardtabletten nach dem Matrixprinzip hergestellt werden. Hiezu wird pro herzustellender
Tablette 25 mg Natriumfluorid mit 200 mg L-Ascorbinsäure und 35 mg Zuschlagstoffen versetzt, die aus 34· mg Acrylharz
und 1 mg Magnesiumstearat bestehen. Es ergibt sich ein Tablettenendgewicht von 260 mg. Auch diese Tabletten können
mit einem magensaftlöslichen oder magensaftresistenten Überzug versehen werden, z.B. aus Acrylsäure-Polymerderivat
oder Zellulosederivat.
- 7 709882/0297
AO
Leerseite
Claims (11)
- 2630328Pat entansprüche :,1, Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung der Osteoporose und zur Förderung der Kallusbildung bei Knochenbrüchen, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoffea) Fluoridsalze in löslicher Form undb) L-Ascorbinsäure und bzw. oder deren Alkali- oder Erdalkalisalze enthält.
- 2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten a) und b) zueinander im molaren Verhältnis 1:0,5 bis 1:5>0 stehen.
- 3. Präparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Komponente a) Natriumfluorid und bzw. oder Kaliumfluorid und als Komponente b) L-Ascorbinsäure und bzw. oder Magnesiumascorbat enthält.
- LV. Präparat nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten a) und b) im Präparat in 2-Phasen-Retard-Form enthalten sind, wobei die Retardierzeit der Komponente a) größer als jene der Komponente b) und die Freisetzungsdauer der Komponente a) länger ist als jene der Komponente b).
- 5· Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Freisetzungsdauer der Komponente a) Lv bis 6 Stunden und jene der Komponente b) 2 bis 3 Stunden beträgt.
- 6. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten a) und b) in einem unlöslichen, unverdaulichen und porösen Gerüst eingeschlossen sind und mit diesem eine Matrix bilden.
- 7· Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Gerüst aus einem Zellulosederivat, z.B. Äthylzellulose oder Zelluloseacetat, oder aus einem physiologisch inerten Polymer, z.B. Polyamid oder Polyacrylsäure oder aus einem Derivat davon, besteht.
- 8. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 7i dadurch gekennzeichnet, daß diekomponenten a) und b) durch je einen709882/0297 ORIGINAL INSPECTEDmagensaftresistenten Überzug aus einem inerten Polymer, z.B. Polyamid oder Polyacrylsäure, überzogen sind.
- 9· Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente a) an einen Ionenaustauscher, z.B. Polystyrolharz, gebunden ist.
- 10. Verfahren zur Herstellung eines Präparates nach einem der Ansprüche 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten a) und b) getrennt voneinander in einem Wirbelschichtsprühgranulator mit einem matrixgerüstbildenden Polymer besprüht werden, wobei auf die Teilchen der Komponente a) mehr Polymer aufgesprüht wird als auf die Teilchen der Komponente b).
- 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die mit dem Polymer überzogenen Teilchen der Komponenten a) und b) anschließend unter hohem Druck verpreßt ν/erden.709882/0297 ORIGfNAL INSPECTED
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