AT347039B

AT347039B - Verfahren zur herstellung von tabletten und dragees mit einem gehalt an zwei verschiedenen heilmittelwirkstoffen mit verzoegerter wirk- stoffabgabe

Info

Publication number: AT347039B
Application number: AT935372A
Authority: AT
Original assignee: Ohrenberger Franz X Dr
Priority date: 1972-11-03
Filing date: 1972-11-03
Publication date: 1978-12-11
Also published as: ATA935372A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten und Dragées mit einem Gehalt an zwei verschiedenen Heilmittelwirkstoffen mit unterschiedlicher Löslichkeit in Wasser, die gleichzeitig über einen längeren Zeitraum hinweg im Gastro-Intestinaltrakt freigesetzt werden. 



   Ein wesentlicher Nachteil der peroralen Medikation liegt in der Tatsache, dass mit dem üblichen Dosierungsschema von 3 x täglich 1 Tablette für viele Arzneistoffe der erforderliche minimale therapeutische Wirkstoffspiegel nicht aufrecht erhalten wird. Es kommt nach raschem Ansteigen des Blutspiegels zu einem exponentiellen Abfall der Arzneistoffkonzentration im Blut, der meist unter die minimale therapeutische Konzentration abfällt, ehe die nächste Dosis verabreicht wird. Durch geeignete Wahl der Dosis und des Dosierungsintervalls kann eine minimale therapeutische Konzentration zumindest während des Tages erzielt werden. Jedoch kann der erforderliche Blutspiegel während der Nacht nicht aufrecht erhalten werden.

   Würde man am Abend eine entsprechend grössere Dosis geben, um den abfallenden Kurvenast bis zur Gabe der nächsten Dosis am folgenden Morgen über dem minimalen Grenzbereich zu halten, so würde anfänglich ein zu hoher Spiegel erreicht werden, der zu Nebenwirkungen oder gar toxischen Wirkungen führen würde. Gerade die Aufrechterhaltung therapeutischer Konzentrationen während der Nacht ist für gewisse Indikationen erforderlich, so z. B.   für Myocardschaden,   Herzkranzgefässverengung, Schulter-Arm-Syndrom usw. 



   Beim Schulter-Arm-Syndrom, wie es bei Kraftfahrern, Piloten und andern Berufsgruppen, die Zugluft usw. ausgesetzt sind, auftritt, kann durch Medikation während des Tages der Schmerz beseitigt werden, er kehrt jedoch gegen Morgen zurück. Hier ist eine Medikation am Abend erforderlich, die dem Patienten   Schmerzbefreiungwährend   der gesamten Nacht bringt. In diesem Fall ist als Arzneiform die perorale Retardpräparation angezeigt. 



   Im wesentlichen stehen heute neun verschiedene Methoden zur Verfügung, um perorale Retardpräparate herzustellen :
1. Das Umhüllungsverfahren, bei dem die Tabletten, Kügelchen oder Granulatkörner mit einer semipermeablen Membran umhüllt werden und der Arzneistoff durch Difussion abgegeben wird. 



   2. Das Fetteinbettungsverfahren, bei dem der Arzneistoff in   Fett- und Wachsschmelzen   eingearbeitet wird. Der Arzneistoff wird durch   Auslaugen und/oder Hydrolyse der Fettkörper unter dem Ferment- und     pH-Einfluss   der Gastrointestinalsekrete abgegeben.   In der GB-PS Nr. 1,   064,582 wird   z. B.   ein pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstoffabgabe beschrieben, bei dessen Herstellung der pharmazeutisch aktive Stoff oder die Pharmazeutika gemeinsam in einem einzigen Verfahrensschritt von einem die Abgabe verzögernden Einbettungsmaterial umschlossen werden. Dabei werden zum Umhüllen Fette, Quellstoffe und Wachse verwendet. Das Fettmaterial ist verdaulich und setzt nach seiner Verdauung die Wirkstoffe frei. 



   3. Das Kunststoff-Skelettverfahren, bei dem   der Arzneistoff in ein unverdauliches, schwammartiges   Gerüst eingebettet wird. Der Arzneistoff wird durch Difussion freigegeben. 



   4. Das Verfahren der wiederholten Abgabe, wobei ein Teil des Arzneistoffs in einer magensaftresistenten Form vorliegt und ein Teil unmittelbar freigesetzt wird. Der gegen Magensaft geschützte Anteil wird erst bei einem höheren pH-Wert freigesetzt. Die DE-OS 2028224 hat z. B. das Vorliegen von zwei oder mehr verschiedenen Wirkstoffen zum Gegenstand, deren zeitliche Freigabe so gestaffelt ist, dass mindestens eine der Substanzen erst dann zur Wirkung kommt, wenn die ander (n) ihre Wirkung bereits entfaltethat (haben). 



   Die angeführte erstrebte Wirkung wird dadurch erreicht, dass der erst später zur Wirkung gelangende
Stoff magensaftresistent verarbeitet wird. 



   5. Das Ionenaustauschverfahren, bei dem der Arzneistoff an ein Ionenaustauschharz gebunden ist und der Wirkstoff durch   pH-Änderung   während der Magen-Darmpassage abgegeben wird. 



   6. Das hydrophile Matrixverfahren, bei welchem der Arzneistoff in eine quellbare Grundlage einge- schlossen wird. Der Arzneistoff wird durch Diffusion und Auflösung des   Quellkörpers   freigegeben. 



   7. Das Epoxy-Perl-Verfahren, bei dem der Arzneistoff in Kunstharzperlen eingeschlossen wird. Der Arzneistoff wird durch Diffusion freigegeben. 



   8. Das Weichgelatinekapsel-Retardverfahren, bei dem der Arzneistoff in einer Lösung oder Suspension eines Kunststoffmaterials in Polyäthylenglykol in eine Weichgelatinekapsel gefüllt wird. Nach Auflösen der
Gelatinekapsel wird unter dem Einfluss der Verdauungssäfte ein schwammartiges Gerüst gebildet, aus dem der Arzneistoff durch Diffusion abgegeben wird. 



   9. Das Komplexverfahren, bei dem aus dem Arzneistoff und Vehikelsubstanzen schwerlösliche Komplexe gebildet werden. 



   Aus der GB-PS Nr. 1, 037,689 ist ein Analgetikum aus Natriumsalicylat und Acetylsalicylsäure bekannt, welches aus mindestens zwei Schichten besteht. Die Acetylsalicylsäure enthaltende Schicht ist mit einem die 
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 richtet, bei welcher hydrophobe Substanzen als Lösungsverzögerer zugesetzt werden. Die Aufgabe, die dieser Patentschrift zugrundelag, war eine neue Arzneiform mit verzögerter Wirkstoffabgabe, bei welcher die einzelnen Komponenten des Präparats gleichmässig vermischt werden. 

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   Aus der US-PS Nr. 3,629, 393 ist eine Tablette mit verzögerter Wirkstoffabgabe bekannt, bei welcher drei Granulate miteinander vermischt sind. Eines der Granulate enthält den Wirkstoff zusammen mit hydro-   phobenSalzenhöhererFettsäurenund   Kunststoffen, ein Granulat besteht aus einem hochmolekularen pharmazeutischen Träger und einem Quellmittel und ein Granulat aus einem der Träger, Stärke, Lactose, Kalziumcarbonat oder-phosphat, Zucker oder Glucose. 



   Durch Modifikation der Vehikelsubstanzfaktoren (Menge an Vehikelsubstanz, Kombination verschiedener Vehikelsubstanzen, Menge und Art der Granulierflüssigkeit) und Modifikation der Herstellungsfaktoren (Granulatkorngrösse, Form der Tablette, Kompressionsdruck) kann die Freigabegeschwindigkeit des Wirkstoffs gesteuert werden. Dies ist jedoch nur für einen bestimmten Wirkstoff in der   Arzneiform möglich.   Werden zwei oder mehrere Wirkstoffe in einer Arzneiform verwendet, die unterschiedliche physikalische und chemische Eigenschaften besitzen, so ist es schwer möglich, mit einem der   obengenannten"einfachen"Verfah-   ren eine gewünschte, steuerbare Wirkstoffabgabe zu erzielen. 



   Die Erfindung ist auf eine Kombination von zwei Wirkstoffen gerichtet, die verschiedene Eigenschaften, insbesondere verschiedene Löslichkeiten, besitzen. Um die Geschwindigkeit der Wirkstoffabgabe zu steuern, wird jede der beiden Substanzen für sich in einen speziellen Träger eingebaut, welcher in Hinblick auf die Löslichkeit des jeweiligen Wirkstoffs gewählt ist. Der leicht lösliche Wirkstoff wird mit einem schwer löslichen Träger vermischt, der schwerer lösliche Wirkstoff wird mit einer hydrophilen Substanz vermischt. Die beiden so erhaltenen Mischungen werden dann vermischt, wobei die Granulatkörner aus dem schwer löslichen Träger und dem leicht löslichen Wirkstoff als solche erhalten bleiben und in die dem hydrophilen Träger und den schwerer löslichen Wirkstoff enthaltende Mischung eingebettet werden. 



   Das   erfindungsgemässe Verfahren   besteht demgemäss darin, dass der eine, im Wasser leicht lösliche Wirkstoff, in geringer Konzentration, bezogen auf die gesamte Zubereitung, vorliegend, als fest-in-fest-Lösung mit einem wasserunlöslichen synthetischen Polymeren unter Zusatz eines organischen Lösungsmittels granuliert wird, der andere, in Wasser schwer lösliche Wirkstoff in höherer Konzentration, bezogen auf die gesamte Zubereitung, vorliegend, mit einer quellbaren, hydrophilen Grundlage, bestehend aus einem was- 
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 und beide getrockneten Granulate gemischt,

   unter Zusatz eines Gleitmittels und unter Bildung einer Matrix durch die den in Wasser schwerer löslichen Wirkstoff enthaltenden Granulate und dementsprechender Einbettung der Granulate aus dem leicht löslichen Wirkstoff und wasserunlöslichen Polymeren in die hiebei erhaltene Mischung zu Tabletten komprimiert und gegebenenfalls nach Aufbringung eines Schutzfilms zu Dragées verarbeitet werden. 



     Beispiele für den in Wasser leicht löslichen   Wirkstoff sind : Atropinsulfat, Ephedrinhydrochlorid, Scopolaminsulfat, Isoproterenolhydrochlorid, Chininsulfat und insbesondere   Dihydroergoeristinmethansulfonat   
 EMI2.2 
 :Fluphenazinhydrochlorid   (= 2- {4- [3- (2-Trifluormethyl-l O-phenothiazinyl) propyl] -l-piperazinyl} äth -   anol-Dihydrochlorid),
Triflupromazinhydroehlorid (= 10-   [ (3- Dimethylamino) propyl]- 2-trifluormethyl-phenothiazin - Hydrochlo-   rid), 
 EMI2.3 
 [=Orphenadrinzitrat [=   N, N-Dimethyl-2- (2-mefhyl-Q ;

  -phenylbenzyloxy) äthylaminzitrat],   Azetozolamid (= 2-Acetamido-1, 3, 4-thiadiazol-S-Sulfonamid und insbesondere Meprobamat (= 2-Methyl-2-propyl-1, 3-propandioldiearbamat). 
 EMI2.4 
 stoff in einem organischen Lösungsmittel (Alkohol, Isopropanol, Aceton, Chloroform usw.) gelöst, in welchem das Kunststoffmaterial (Äthylzellulose, PVC, Polyvinylacetat) ebenfalls zumindest teilweise löslich ist. Das den Arzneistoff enthaltende organische Lösungsmittel wird mit dem gekörnten Kunststoffmaterial innig gemischt, wobei sich die Oberflächen des Kunststoffmaterials teilweise lösen. Die befeuchtete Masse wird anschliessend mit Hilfe eines Granulators auf geeignete Korngrösse, meist 0, 1 bis 0,6 mm, zerkleinert, anschliessend getrocknet und durch geeignete Siebe (z. B. 0,5 mm Maschenweite) gesiebt. 



   Granulat   n :   Der andere Wirkstoff (meist 50 bis 500 mg/Tablette) wird mit einem löslichen Füllmittel   (z. B.   Laktose, Mannit) und   einem Quellstoff (z. B. Hydroxypropylmethylzellulose, Natriumcarboxymethyl-   zellulose, Alginate) gemischt, mit einem organischen Lösungsmittel   (z. B.   Alkohol, Isopropanol, Chloroform) befeuchtet und mit Hilfe eines Granulators auf geeignete Korngrösse (0,5 bis 1, 5 mm) zerkleinert, anschliessend getrocknet und abgesiebt. 



   Komprimierung : Granulat I und Granulat II werden unter Beimischung eines Gleitmittels (z. B. Talkum, 

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 Magnesiumstearat) gemischt und zu Tabletten (flach oder bikonvex) mit geeigneter Bruchfestigkeit (z. B. 10   kg)   komprimiert. Gegebenenfalls können die Tabletten mit einem Film umgeben und zu Dragées verarbeitet werden. 



   Beispiel 1 : 
 EMI3.1 
    I :und Aceton (1 : 1) gelöst. Darin werden 5, 0 mg Äthylzellulose   (Ethocel,   10 ep, der Fa.   Dow) gelöst, und das Gemisch wird mit 45,0 mg Äthylzellulose (Ethocel, 10 cp, der Fa. Dow) mit einer Korngrösse von 0,5 mm versetzt. Die Mischung wird feucht durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,5 mm granuliert, getrocknet und neuerlich durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,5 mm gesiebt. 
 EMI3.2 
 100, Omg Lactose vermischt. Dazu werden 160, 0 mg Äthanol gegeben, und die Mischung wird homogenisiert und geknetet. Danach wird sie in feuchtem Zustand durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,5 mm granuliert. Die Körner werden getrocknet und neuerlich durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,5 mm gesiebt. 



   Granulat I und Granulat 11 werden vermischt, mit 4,75 mg Talkum versetzt und zu bikonvexen Tabletten mit 11 mm Durchmesser gepresst. Das Gewicht der Tablette beträgt 455 mg, ihre Druckfestigkeit ist 10 kg. 
 EMI3.3 
 wird durch Titration, die Konzentration an Dihydroergocristin durch   Dünnschichtchromatographie   ermittelt. 



  Etwa 95% der Wirkstoffe werden innerhalb der ersten 8 h freigesetzt. 



     Beispiele   2 bis 14 : Die   in den folgenden Tabellen I und II angegebenen Materialien werden wie in   Beispiel 1 zu zwei Granulaten verarbeitet. 

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  Tabelle I : Granulat I 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 9 <SEP> 10 <SEP> 11 <SEP> 12 <SEP> 13 <SEP> 14
<tb> DHEC+ <SEP> (mg) <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0,25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25 <SEP> 0,2 <SEP> 0,3 <SEP> 0,4 <SEP> 0,5
<tb> Polyvinylacetat <SEP> (mg) <SEP> 30,0 <SEP> 50,0 <SEP> 10,0 <SEP> 20,0
<tb> Polyvinylchlorid <SEP> (mg) <SEP> 20,0 <SEP> 40,0 <SEP> 10,0 <SEP> 20,0 <SEP> 10,0
<tb> Äthylcellulose <SEP> (mg) <SEP> 35, <SEP> 0 <SEP> 40,0 <SEP> 45,0 <SEP> 50,0 <SEP> 30,0 <SEP> 20,0 <SEP> 20,0 <SEP> 45,0
<tb> Äthanol <SEP> (mg) <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> 
<tb> Aceton <SEP> (mg) <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s.
<tb> 



  Äthylacetat <SEP> (mg) <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s.
<tb> 



  Methylenchlorid <SEP> (mg) <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s.
<tb> 



  Chloroform <SEP> (mg) <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s.
<tb> 



  Isopropanol <SEP> (mg) <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s.
<tb> 
 



   +   DHEC   = Dihydroergoeristinmethansulfonat +++   q.   s. = quantum satis 

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 Tabelle   II :   Granulat II 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 9 <SEP> 10 <SEP> 11 <SEP> 12 <SEP> 13 <SEP> 14
<tb> MB <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> 300 <SEP> 100
<tb> Hydroxypropylmethylzellulose <SEP> (mg) <SEP> 75 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> 75 <SEP> 200
<tb> Carboxymethylzellulose <SEP> (mg) <SEP> 100 <SEP> 75 <SEP> 50 <SEP> 200
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> (mg) <SEP> 75 <SEP> 100 <SEP> 50
<tb> Lactose <SEP> (mg) <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 120
<tb> Glucose <SEP> (mg)

   <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> Mannit <SEP> (mg) <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 30
<tb> Talkum <SEP> (mg) <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Äthanol <SEP> (mg) <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> 
<tb> dest. <SEP> Wasser <SEP> (mg) <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s.
<tb> 
 



  ++
MB = Meprobamat 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
Granulat   I :   Der Wirkstoff wird im Lösungsmittel gelöst und das Kunststoffmaterial damit imprägniert. 



  Die Masse wird auf geeignete   Teilchengrösse   zwischen 0, 1 und 0,6 mm zerkleinert. 



   Granulat   H : Wirk-und Hilfsstoffe werden vermischt   und mit der Granulierflüssigkeit zu einem Brei verarbeitet, der auf geeignete   Teilchengrösse   zwischen 0,5 und 1, 5 mm granuliert wird. 



   Granulat I und Granulat Il werden gemischt, Talkum wird zugesetzt, und das Gemisch wird zu Tabletten, vorzugsweise bikonvex, mit einer Härte von 5 bis 12 kg gepresst. 



   Folgende beispielhafte Wirkstoffe können mit gleich guten Ergebnissen verwendet werden :   An Stelle von Dihydroergoeristin : Atropinsulfat, Ephedrinhydrochlorid, Soopolaminsulfat,   Isoproterenolhydrochlorid und Chininsulfat in Mengen bis zu etwa 10 mg/Tablette. 



   An Stelle von Meprobamat : Chlorpromazinhydrochlorid, Acetophenazinmaleat, Fluphenazinhydrochlorid, Triflupromazinhydrochlorid, Mephenesincarbamat, Chlorzoxazon, Orphenadrinzitrat und Azetazolamid in Mengen von etwa 50 bis 500 mg/Tablette.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von Tabletten und Dragées mit einem Gehalt an zwei verschiedenen Heilmit- EMI6.1 hinweg im Gastro-Intestinaltrakt freigesetztwerden, dadurch gekennzeichnet, dassdereine, in Wasser leicht lösliche Wirkstoff, z. B. Atropinsulfat, Ephedrinhydrochlorid, Scopolaminsulfat, Isoproterenolhydrochlorid, Chininsulfat und insbesondere Dihydroergooristinmethansulfonat, in geringer Konzentration, bezogenauf die gesamte Zubereitung, vorliegend, als fest-in-fest-Lösung mit einem wasserunlöslichen syn- thetischen Polymeren unter Zusatz eines organischen Losungsmittels granuliert wird, der andere, in Wasser schwer lösliche Wirkstoff, z. B.

Chlorpromazinhydrochlorid, Azetophenazinmaleat, Fluphenazinhydrochlo- rid, Triflupromazinhydrochlorid, Mephenesincarbamat, Chlorzoxazon, Orphenadrinzitrat, Azetazolamidund insbesondere Meprobamat, in höherer Konzentration, bezogen auf die gesamte Zubereitung, vorliegend, mit einer quellbaren, hydrophilen Grundlage, bestehend aus einem wasserlöslichen Füllmittel und einem Quellstoff, unter Zusatz eines organischen Lösungsmittels granuliert wird und beide getrockneten Granulate gemischt,

unter Zusatz eines Gleitmittels und unter Bildung einer Matrix durch die den in Wasser schwerer löslichen Wirkstoff enthaltenden Granulate und dementsprechender Einbettung der Granulate aus dem leicht löslichen Wirkstoff und wasserunlöslichen Polymeren in die hiebei erhaltene Mischung zu Tabletten komprimiert und gegebenenfalls nach Aufbringung eines Schutzfilms zu Dragées verarbeitet werden.