DE69307807T2

DE69307807T2 - Naproxen-Tabletten mit gesteuerter Wirkstoffabgabe

Info

Publication number: DE69307807T2
Application number: DE69307807T
Authority: DE
Inventors: Egidio Marchi; Leone Gabriele Rotini
Original assignee: Alfa Wasserman SpA
Current assignee: Alfa Wasserman SpA
Priority date: 1992-09-11
Filing date: 1993-09-03
Publication date: 1997-05-15
Anticipated expiration: 2013-09-04
Also published as: ES2097952T3; AU669552B2; IT1258143B; FI933975A; GR3022434T3; ITBO920315A1; EP0587065A1; IS4069A; ATE148340T1; AU4620293A; CZ180693A3; IS1624B; CA2105541C; FI933975A0; DE69307807D1; NZ248574A; KR940006577A; CN1088091A; IL106943A; CZ279853B6

Description

Dem Fachmann sind die Schwierigkeiten bekannt, die mit der wiederholten Verabreichung von Arzneimitteln auftreten. Unabhängig von der Sorge und dem Unbehagen, hauptsächlich psychologisch, die der Patient haben kann, wenn er sich daran erinnern muß, daß er ein Arzneimittel drei- oder viermal täglich zu bestimmten Zeiten nehmen muß, wie es beispielsweise bei Paracetamol der Fall ist, ist wegen der Absorptionskinetik eine wiederholte Verabreichung verantwortlich für sehr hohe hämatische Gehalte des Arzneimittels, die wiederholt im Organismus des Patienten auftreten, wodurch eine bemerkenswerte Erhöhung der Möglichkeit von Nebenwirkungen erhalten wird.
Die bekannten pharmazeutischen Formulierungen, Tabletten und Kapseln enthalten im allgemeinen von 250 bis 500 mg Naproxen und werden zwei- bis dreimal täglich verabreicht und ergeben sehr hohe hämatische Gehalte des Arzneimittels in den ersten Stunden, die auf die Verabreichung folgen. Danach zeigen die hämatischen Gehalte einen plötzlichen Abfall und fallen unter die therapeutisch nützlichen Werte. Bei der darauffolgenden Verabreichung wird ein neuer sehr hoher Peak erhalten, gefolgt von einer weiteren plötzlichen Senkung.
Diese Schwingentwicklung ist nachteilig, da durch die Anfangsüberdosis die unerwünschten Nebenwirkungen verstärkt werden, während bei der darauffolgenden schnellen Senkung der therapeutisch wirksamen hämatischen Gehalte die therapeutische Wirkung des Arzneimittels verringert wird.
In der Literatur werden einige Methoden beschrieben, die im allgemeinen als "verzögert" oder "verzögerte Freigabe" bezeichnet werden, was bedeutet, daß die Anzahl der Verabreichungen von Naproxen auf einmal am Tag verringert werden kann, während seine unveränderte therapeutische Wirksamkeit im Verlauf der Zeit erhalten bleibt und wobei die Bildung von zu hohen Peaks an hämatischen Gehalten vermieden wird.
In der britischen Patentschrift GB 2 132 887 werden pharmazeutische Formulierungen beschrieben, die Naproxen, das aus Granulaten, beschichtet mit einem Film aus Celluloseacetatphthalat, und aus einem Weichmacher, wie Rhizinusöl oder Dibutyl- oder Diethylphthalaten, hergestellt ist, enthalten. Diese beschichteten Granulate, deren Durchmesser zwischen 0,4 und 1 mm umfaßt, werden anschließend in Tabletten und Kapseln umgewandelt.
In der britischen Patentschrift GB 2 202 143 werden Sphäroide beschrieben, deren Durchmesser zwischen 0,5 und 2,5 mm liegt, wobei das Arzneimittel in einer mikrokristallinen Cellulosematrix dispergiert ist.
In der internationalen Publikation WO 8700044 werden Tabletten mit kontrollierter Freigabe beschrieben, wobei die Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung auf der Grundlage unterschiedlicher Typen von verwendeten Hydroxypropylmethylcellulosen beruhen.
In den U.S. Patentschriften 4 571 333 und 4 803 079 sind Tabletten mit kontrollierter Freigabe beschrieben, welche 500 bis 1200 mg Naproxen und von 4 bis 9 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht zwischen 80.000 und 130.000 Dalton enthalten. Diese Tabletten enthalten ebenfalls Exzipientien und Schmiermittel und sind ebenfalls für die täglich einmalige Verabreichung geeignet.
In der EP-A-0 324 981 werden galenische Zubereitungen für die orale Verwendung mit programmierter Freisetzung beschrieben, welche als aktives Prinzip ein Arzneimittel, ausgewählt unter den nichtsteroiden antiinflammatorischen, bronchodilatatorischen, vasodilatatorischen, kardiovaskulären und muskelrelaxierenden Arzneimitteln, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus einem Gemisch aus Granulat mit unmittelbarer Freigabe, welches etwa 15% bis 85% der Gesamtmenge an aktivem Prinzip zusammen mit dem Binde-, Zerfall- und Schmiermitteln enthält und einem Granulat mit kontrollierter Freigabe, welches etwa 15% bis etwa 85% der Gesamtmenge an aktivem Prinzip zusammen mit Retardiermitteln enthält, hergestellt worden sind.
Schließlich werden in der europäischen Patentpublikation EP 0 255 002 pharmazeutische Zubereitungen, Tabletten, Kapseln und Granulate mit programmierter Freisetzung beschrieben, die 375 bis 750 mg Naproxen enthalten und für die tägliche einmalige Verabreichung geeignet sind.
Die programmierte Freisetzung wird durch Mischen eines Granulats mit unmittelbarer Freisetzung, welches 30% bis 70% des Gesamtgewichts des aktiven Prinzips zusammen mit Binde-, Zerfall- und Schmiermitteln enthält, und einem Granulat mit kontrollierter Freigabe, das 30% bis 70% des Gesamtgewichts an aktivem Prinzip zusammen mit Retardiermitteln enthält, erhalten.
Die pharmazeutischen Zubereitungen, die bei der vorliegenden Anmeldung beschrieben werden, sind eine Verbesserung der Erfindung, die in der europäischen Publikation EP 0 255 002 beschrieben wird, da zur Herstellung des Granulats mit kontrollierter Freigabe und Zugabe des Zerfallmittels außerhalb der Granulate verschiedene Technologien verwendet werden und wirtschaftliche und industrielle Vorteile erhalten werden, gemeinsam mit einer ausgezeichneten Bioverfügbarkeit und einer Geschwindigkeit zum Erreichen der hämatischen therapeutischen Werte, die höher ist als die der zitierten europäischen Publikation. Diese Tatsache ist so überraschend und unvorhersehbar, da die Menge an Naproxen, die in dem Granulat enthalten ist, das eine sofortige Freigabe zeigt, zwischen 5% und 28% beträgt, gemäß der vorliegenden Erfindung, wohingegen in den Zubereitungen, die in der europäischen Patentpublikation 0 255 002 beschrieben werden, diese Menge wesentlich größer ist und zwischen 30% und 70% beträgt.
Ein pharmakokinetischer Versuch, der mit sechs gesunden Versuchspersonen durchgeführt wurde, denen Tabletten mit 750 mg, hergestellt gemäß den Beispielen 1 und 3, verabreicht wurden, zeigte ein schnelles Erreichen der therapeutisch wirksamen Konzentration im Vergleich mit den Tabletten mit 750 mg, die in Beispiel 1 von EP 0 255 002 beschrieben werden, was eindeutig aus der folgenden Tabelle 1 und Figur 1 hervorgeht. TABELLE 1 Hämatische Gehalte von Naproxen, ausgedrückt als mcg/ml von menschlichem Plasma (durchschnittlich 6 Werte)
Bemerkenswerte wirtschaftliche und industrielle Vorteile, die durch das neue Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen erhalten werden, beruhend auf der Granulierung von trockenen verdichteten Pulvern sowohl für das Granulat mit unmittelbarer Freigabe als auch für das Granulat mit kontrollierter Freigabe, ergänzen diese therapeutischen Vorteile.
Der erste Vorteil besteht in der Tatsache, daß dieses Verfahren die Herstellung eines Granulats mit kontrollierter Freigabe erlaubt, das gerade so in der Herstellung der pharmazeutischen Endformen verwendet werden kann, ohne daß es erforderlich ist, Größenfraktionen auszuwählen und wieder zusammenzubringen, wie es bei dem Herstellungsverfahren des Granulats mit kontrollierter Freigabe, wie es in EP 0 255 002 beschrieben wird, erforderlich ist.
Der zweite Vorteil besteht darin, daß Lösungsmittel und Trocknungsofen, die bei der Naßgranulierung des Granulats mit kontrollierter Freigabe, welches in der EP 0 255 002 beschrieben wird, erforderlich sind, nicht verwendet werden müssen.
Der dritte Vorteil besteht in der Rationalisierung der Produktionssysteme, da das gleiche System sowohl das Granulat mit unmittelbarer Freigabe als auch das Granulat mit kontrollierter Freigabe ergeben kann, was im Gegensatz zu dem Verfahren steht, wie es in der EP 0 255 002 beschrieben wird, wo zwei unterschiedliche Typen von Systemen verwendet werden müssen.
Das neue Verfahren ergibt daher pharmazeutische Zubereitungen, die unter therapeutischen Gesichtspunkten ausgezeichnet sind und hergestellt werden können mit Industriekosten, die wesentlich niedriger sind als die, die bei dem Herstellungsverfahren der pharmazeutischen Zubereitungen, die in der EP 0 255 002 beschrieben werden, anfallen im Hinblick auf die Lösungmittel, die Energie, die Systeme und die Zeiten.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, programmierte Tabletten mit sofortiger und verzögerter Freigabe zur Verfügung zu stellen, die oral verabreicht werden können, von 500 bis 1200 mg Naproxen enthalten, ein Arzneimittel, welches antiinflammatorische, analgetische und antipyretische Aktivität aufweist.
Die erfindungsgemäßen Tabletten werden aus einem Gemisch aus einem Granulat mit sofortiger Freigabe, einem Granulat mit kontrollierter Freigabe und einem Zerfall- bzw. Desintegrationsmittel hergestellt. Auf diese Weise ist es durch geeignete Auswahl beider Arten und der Menge des Zerfallmittels und der Exzipientien, die bei der Herstellung der beiden Granulate verwendet werden und dem Gewichtsverhältnis zwischen den Komponenten in dem Gemisch möglich, Tabletten mit einer sofortigen therapeutischen Aktivität, welche sich über 24 Stunden erstreckt, und die daher für die einmalige Verabreichung pro Tag geeignet sind, herzustellen.
Es wurde gefunden, daß ein besseres therapeutisches Ergebnis erhalten wird bei Tabletten, bei denen Naproxen in dem Granulat für die unmittelbare Freigabe von 5% bis 28%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Naproxens, in dem Granulat mit kontrollierter Freigabe von 72% bis 95%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Naproxens, vorhanden ist, und wenn die Menge an Zerfallmittel, die zu dem Gemisch der beiden Granulate zugegeben wird, zwischen 2% und 10% des Gesamtgewichts der Tablette ausmacht.
Das Granulat für die unmittelbare Freigabe wird durch trockenes Granulieren von Naproxen mit geeigneten Adjuvansmitteln, wie Binde-, Zerfall- und Schmiermitteln, hergestellt. Naproxen wird auf geeignete Weise mit dem Binde-, Zerfall- und Schmiermittel vermischt, und das entstehende Gemisch wird mit Ethylalkohol in einer Menge von 1,7 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Gemisches, versprüht und dann kompaktiert und anschließend durch ein Sieb mit einer Maschengröße zwischen 0,6 und 2 mm, bevorzugt zwischen 1 und 1,6 mm, gesiebt.
Als Bindemittel können Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Saccharose, Mannit, Gummi arabicum, Pectin und Gelatine mit Vorteil verwendet werden.
Als Zerfall- bzw. Desintegrationsmittel können Stärken, Natriumstärkeglykolat, Alginate und retikuliertes Polyvinylpyrrolidon mit Vorteil verwendet werden. Talk, Magnesiumstearat, Stearinsäure und Silicagel können als Schmiermittel verwendet werden. Polyvinylpyrrolidon, Lactose, Maisstärke, Natriumstärkeglykolat und Magnesiumstearat sind die bevorzugten Adjuvantien bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung. Das Granulat mit verzögerter Freigabe wird durch trockenes Granulieren des Gemisches von Naproxen zusammen mit den Retardiermitteln und Sieben auf einem Sieb mit Maschengrößen zwischen 0,6 und 2 mm, bevorzugt zwischen 1 und 1,6 mm, hergestellt.
Es können viele Retardiermittel bzw. Verzögerungsmittel (diese Ausdrücke werden synonym verwendet) mit Vorteil verwendet werden. Sie werden ausgewählt aus Ethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylacetat, Methacrylsäureestern, Celluloseacetat, Fettalkoholen, die 12 bis 32 Kohlenstoffatome enthalten, Glycerinestern von Fettsäuren, die 10 bis 22 Kohlenstoffatome enthalten, wie Glycerylmono- und -distearat, Estern von Fettsäuren und Alkoholen mit 12 bis 31 Kohlenstoffatomen, Paraffin, natürlichen Wachssubstanzen, wie Bienenwachs, ungebleichtes Wachs, Candelilla-Wachs, Carnauba-Wachs, Versiegelungswachs, Spermaceti, Ozokerit und hydrierten Pflanzenölen, wie hydriertes Rhizinusöl, hydriertes Erdnußöl, hydriertes Baumwollsamenöl und Gemische davon. Methylcellulose, Ethylcellulose, hydrierte Pflanzenöle und Gemische davon sind die Verzögerungsmittel, die bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind.
Die beiden Granulate werden in solchen Gewichtsverhältnissen verwendet, daß das Naproxen, das in der Tablette enthalten ist und das zu dem Granulat mit unmittelbarer Freigabe gehört, einen Prozentgehalt zwischen 5% und 28%, bezogen auf das gesamte aktive Prinzip, ausmacht und daß der Prozentgehalt in dem Granulat mit verzögerter Freigabe zwischen 72% und 95% liegt.
Das Granulat mit unmittelbarer Freigabe als solches enthält von 60% bis 70% an aktivem Prinzip, von 20% bis 30% Bindemittel, von 8% bis 12% Zerfallmittel und von 0,2% bis 1% Schmiermittel, wohingegen das Granulat mit verzögerter Freigabe von 60% bis 70% an aktivem Prinzip und von 30% bis 40% an Retardiermittel oder einem Gemisch aus Retadiermitteln enthält.
Gemäß einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform sind die Zusammensetzungen der Granulate wie folgt:
a) Granulat für die unmittelbare Freigabe:
von 60% bis 70% Naproxen von 17% bis 23% Lactose, von 3% bis 7% Polyvinylpyrrolidon, von 4% bis 8% Maisstärke, von 3% bis 6% Natriumstärkeglykolat, von 0,2% bis 0,5% Magnesiumstearat.
b) Granulat für die kontrollierte Freigabe:
von 60% bis 70% Naproxen, von 20% bis 30% hydriertes Rhizinusöl, von 6% bis 12% Ethylcellulose.
Die Tabletten werden durch sorgfältiges Mischen der beiden Arten von Granulat mit dem Zerfallmittel und dann Unterwerfen des entstehenden Gemischs der Kompression einer Tabletten-Kompressionsmaschine hergestellt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die Tabletten von 16 bis 18 Gew.-% des Granulats für die unmittelbare Freigabe, von 75 bis 80 Gew.-% des Granulats für die kontrollierte Freigabe und von 5 bis 7 Gew.-% des Zerfallmittels.
Retikuliertes Polyvinylpyrrolidon ist das bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung bevorzugte Zerfallmittel.
Einige Beispiele von Tabletten, die gemäß den obigen Erläuterungen erhalten wurden, dienen zur Erläuterung der Erfindung:
Diese Beispiele und ebenfalls das Beispiel, das den pharmakokinetischen Test, der am Menschen durchgeführt wurde, dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.

BEISPIEL 1

Tabletten, die 750 mg Naproxen enthalten

Zusammensetzung des Granulats für die unmittelbare Freigabe in mg/Tablette

Naproxen 135
Lactose 40,3
Polyvinylpyrrolidon 8,2
Maisstärke 13,6
Natriumstärkeglykolat 8,2
Magnesiumstearat 0,55

Zusammensetzung des Granulats für kontrollierte Freigabe in mg/Tablette

Naproxen 615
hydriertes Rhizinusöl 233,7
Ethylcellulose 73,8
Das Granulat für die unmittelbare Freigabe wird durch Vermischen des aktiven Prinzips mit Exzipientien, Sprühen des Gemisches mit 1,7 Gew.-% atomisiertem Ethylalkohol, trockenem Granulieren und Sieben des Granulats durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm hergestellt.
Das Granulat für kontrollierte Freigabe wird durch Mischen des aktiven Prinzips mit Retardiermitteln, trockenem Granulieren des Gemisches und Sieben des Granulats durch ein Sieb mit Maschenweite von 1,25 mm hergestellt.
Die beiden Granulate werden zusammen mit retikuliertem Polyvinylpyrrolidon in einer Menge von 68 mg/Tablette vermischt, und das Gemisch wird mit einer Kompressionsvorrichtung zu Tabletten verarbeitet.

BEISPIEL 2

Tabletten, welche 500 mg Naproxen enthalten

Zusammensetzung für das Granulat für die unmittelbare Freigabe in mg/Tablette

Naproxen 125
Lactose 37,3
Polyvinylpyrrolidon 7,6
Maisstärke 12,6
Natriumstärkeglykolat 7,6
Magnesiumstearat 0,5

Zusammensetzung für das Granulat mit kontrollierter Freigabe in mg/Tablette

Naproxen 375
hydriertes Rhizinusöl 142,5
Ethylcellulose 45
Die Tabletten werden wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei zu dem Gemisch der beiden Granulate eine Menge von 46 mg/Tablette von retikuliertem Polyvinylpyrrolidon zugegeben wird.

BEISPIEL 3

Tabletten, welche 750 mg Naproxen enthalten

Die Tabletten werden mit der gleichen Zusammensetzung und dem gleichen Verfahren, wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde, hergestellt, mit der einzigen Änderung, daß die beiden Granulate unter Verwendung eines Siebs mit Maschen mit 1,6 mm hergestellt wurden.

BEISPIEL 4

Pharmakokinetischer Test am Menschen

Pharmakokinetische Tests wurden am Menschen ausgeführt, um die Wirksamkeit der oben beschriebenen Tabletten hinsichtlich der sofortigen Freigabe und der Langzeitfreigabe zu verifizieren.
Die Tests wurden ausgeführt, indem jedem von sechs gesunden Versuchspersonen eine Tablette mit 750 mg Naproxen verabreicht wurde. Die Tabletten, die gemäß Beispiel 1 (A) hergestellt wurden, wurden bei dem ersten Test verabreicht, und Tabletten die gemäß Beispiel 3 (B) hergestellt wurden, wurden bei einem zweiten Test verabreicht, der 15 Tage danach unter Verwendung des gleichen Verfahrens und der gleichen gesunden Versuchspersonen durchgeführt wurden.
Zu bestimmten Zeiten, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Verabreichung der Tabletten wurde eine Blutentnahme durchgeführt, und die Menge an Naproxen in dem Plasma bestimmt, das unter Zugabe von EDTA erhalten wurde. Die analytische Bestimmung erfolgte mittels eines HPLC-Verfahrens unter Verwendung einer WATERS-Vorrichtung, die mit einem Spektrophotometer-Detektor Modell 484 ausgerüstet war, das auf 272 nm eingestellt wurde. Die in der folgenden Tabelle 2 und in Figur 2 angegebenen Werte wurden aus den mittleren Werten der einzelnen Werte von sechs gesunden Versuchspersonen berechnet. Tabelle 2 Hämatische Gehalte an Naproxen, ausgedrückt als mcg/ml in menschlichem Plasma (Durchschnitt von 6 Werten)

Claims

1. Tabletten mit programmierter Freisetzung, enthaltend von 500 bis 1 200 mg Naproxen, dadurch gekennzeichnet, daß sie unter Verwendung eines Gemisches aus einem trocken-kompaktierten Granulat, welches 5 bis 28 Gew.-% des gesamten Naproxens mit unmittelbarer Freigabe im Gemisch mit einem oder mehreren Bindemitteln, Zerfall- und Schmiermittel enthält, mit einem trocken-kompaktierten Granulat, welches 72 bis 95 Gew.-% des gesamten Naproxens mit kontrollierter Freigabe im Gemisch mit einem oder mehreren Retardiermitteln und einem Auflösemittel in einer Menge zwischen 2 und 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, als Ausgangsmaterial hergestellt worden sind.

2. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Granulat mit sofortiger Freigabe die Bindemittel ausgewählt werden aus Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose, mikrokristalliner Cellulose, Laktose, Saccharose, Mannit, Gummi arabicum, Pektin und Gelantine, die Zerfallmittel ausgewählt werden aus Stärken, Alginaten, Natriumstärke-Glykolat und retikuliertem Polyvinylpyrrolidon, die Schmiermittel ausgewählt werden aus Magnesiumstearat, Talk, Stearinsäure und Silikagel.

3. Tabletten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Granulat mit kontrollierter Freisetzung die Retardiermittel ausgewählt werden aus Ethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylacetat, Methacryl-Säureester, Cellulose-Acetat, Fettalkohole, die 12 bis 32 Kohlenstoffatome enthalten, Glyzerinester von Fettsäuren und Alkoholen von 10 bis 22 Kohlenstoffatomen, Estern von Fettsäuren und Alkoholen mit 12 bis 31 Kohlenstoffatomen, Paraffin, Bienenwachs, ungebleichtem Wachs, Carnaubawachs, Candelillawachs, versiegelungswachs, Spermacetwachs, Ozokerit, hydriertem Rizinusöl, hydriertem Erdnußöl, hydriertem Baumwollsamenöl und Gemischen davon.

4. Tabletten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das retikulierte Polyvinylpyrrolidon das Zerfallmittel ist, das mit den Granulaten für sofortige und kontrollierte Freigabe vermischt ist.

5. Tabletten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Granulat für sofortige Freigabe 60 bis 70 % Naproxen, 20 bis 30 % Bindemittel, 8 bis 12 % Zerfallmittel und 0,2 bis 1 % Schmiermittel enthält.

6. Tabletten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Granulat für kontrollierte Freigabe 60 bis 70 % Naproxen und 30 bis 40 % Retardiermittel oder ein Gemisch von Retardiermitteln enthält.

7. Tabletten nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Bindemittel Laktose und Polyvinylpyrrolidon, die Zerfallmittel Maisstärke und Natriumstärke- Glykolat sind und das Schmiermittel Magnesiumstearat ist.

8. Tabletten nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Retardiermittel ausgewählt werden aus Methylcellulose, Ethylcellulose, hydriertem Rizinusöl und Gemischen davon.

9. Tabletten nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Granulat für unmittelbare Freigabe 60 bis 70 % Naproxen, 17 bis 23 % Laktose, 3 bis 7 % Polyvinylpyrrolidon, 4 bis 8 % Maisstärke, 3 bis 6 % Natriumstärkeglykolat und 0,2 bis 0,5 % Magnesiumstearat enthält.

10. Tabletten nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Granulat für kontrollierte Freigabe 60 bis 70 % Naproxen, 20 bis 30 % hydriertes Rizinusöl und 6 bis 12 % Ethylcellulose enthält.

11. Tabletten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Granulate durch Siebe mit Netzgrößen zwischen 0,6 und 2 mm gesiebt werden.

12. Tabletten nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Siebe Öffnungen zwischen 1 und 1,6 mm besitzen.

13. Tabletten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 750 mg Naproxen enthalten und aus Gemischen von folgenden Zusammensetzungen für jede Tablette erhalten worden sind.

Granulat für die sofortige Freigabe

Naproxen 135 mg

Laktose 40,3 mg

Polyvinylpyrrolidon 8,2 mg

Maisstärke 13,6 mg

Natriumstärke-Glykolat 8,2 mg

Magnesiumstearat 0,55 mg

Granulat für die kontrollierte Freigabe

Naproxen 615 mg

hydriertes Rizinusöl 233,7 mg

Ethylcellulose 73,8

Zerfallmittel

retikuliertes Polyvinylpyrrolidon 68 mg