DE69307807T2 - Naproxen-Tabletten mit gesteuerter Wirkstoffabgabe - Google Patents
Naproxen-Tabletten mit gesteuerter WirkstoffabgabeInfo
- Publication number
- DE69307807T2 DE69307807T2 DE69307807T DE69307807T DE69307807T2 DE 69307807 T2 DE69307807 T2 DE 69307807T2 DE 69307807 T DE69307807 T DE 69307807T DE 69307807 T DE69307807 T DE 69307807T DE 69307807 T2 DE69307807 T2 DE 69307807T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- naproxen
- granules
- tablets according
- release
- tablets
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 title claims abstract description 40
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 title 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 16
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 16
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 15
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 11
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 9
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 9
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 9
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 7
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 3
- DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N (2r,4r,4as,6as,6as,6br,8ar,12ar,14as,14bs)-2-hydroxy-4,4a,6a,6b,8a,11,11,14a-octamethyl-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,12,12a,13,14,14b-tetradecahydro-1h-picen-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3C[C@@H](O)C(=O)[C@@H]1C DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N 0.000 claims description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims description 2
- 239000004204 candelilla wax Substances 0.000 claims description 2
- 235000013868 candelilla wax Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940073532 candelilla wax Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- IUJAMGNYPWYUPM-UHFFFAOYSA-N hentriacontane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC IUJAMGNYPWYUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000010512 hydrogenated peanut oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- 239000012173 sealing wax Substances 0.000 claims description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004163 Spermaceti wax Substances 0.000 claims 1
- 235000019385 spermaceti wax Nutrition 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 34
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical class CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
- Dem Fachmann sind die Schwierigkeiten bekannt, die mit der wiederholten Verabreichung von Arzneimitteln auftreten. Unabhängig von der Sorge und dem Unbehagen, hauptsächlich psychologisch, die der Patient haben kann, wenn er sich daran erinnern muß, daß er ein Arzneimittel drei- oder viermal täglich zu bestimmten Zeiten nehmen muß, wie es beispielsweise bei Paracetamol der Fall ist, ist wegen der Absorptionskinetik eine wiederholte Verabreichung verantwortlich für sehr hohe hämatische Gehalte des Arzneimittels, die wiederholt im Organismus des Patienten auftreten, wodurch eine bemerkenswerte Erhöhung der Möglichkeit von Nebenwirkungen erhalten wird.
- Die bekannten pharmazeutischen Formulierungen, Tabletten und Kapseln enthalten im allgemeinen von 250 bis 500 mg Naproxen und werden zwei- bis dreimal täglich verabreicht und ergeben sehr hohe hämatische Gehalte des Arzneimittels in den ersten Stunden, die auf die Verabreichung folgen. Danach zeigen die hämatischen Gehalte einen plötzlichen Abfall und fallen unter die therapeutisch nützlichen Werte. Bei der darauffolgenden Verabreichung wird ein neuer sehr hoher Peak erhalten, gefolgt von einer weiteren plötzlichen Senkung.
- Diese Schwingentwicklung ist nachteilig, da durch die Anfangsüberdosis die unerwünschten Nebenwirkungen verstärkt werden, während bei der darauffolgenden schnellen Senkung der therapeutisch wirksamen hämatischen Gehalte die therapeutische Wirkung des Arzneimittels verringert wird.
- In der Literatur werden einige Methoden beschrieben, die im allgemeinen als "verzögert" oder "verzögerte Freigabe" bezeichnet werden, was bedeutet, daß die Anzahl der Verabreichungen von Naproxen auf einmal am Tag verringert werden kann, während seine unveränderte therapeutische Wirksamkeit im Verlauf der Zeit erhalten bleibt und wobei die Bildung von zu hohen Peaks an hämatischen Gehalten vermieden wird.
- In der britischen Patentschrift GB 2 132 887 werden pharmazeutische Formulierungen beschrieben, die Naproxen, das aus Granulaten, beschichtet mit einem Film aus Celluloseacetatphthalat, und aus einem Weichmacher, wie Rhizinusöl oder Dibutyl- oder Diethylphthalaten, hergestellt ist, enthalten. Diese beschichteten Granulate, deren Durchmesser zwischen 0,4 und 1 mm umfaßt, werden anschließend in Tabletten und Kapseln umgewandelt.
- In der britischen Patentschrift GB 2 202 143 werden Sphäroide beschrieben, deren Durchmesser zwischen 0,5 und 2,5 mm liegt, wobei das Arzneimittel in einer mikrokristallinen Cellulosematrix dispergiert ist.
- In der internationalen Publikation WO 8700044 werden Tabletten mit kontrollierter Freigabe beschrieben, wobei die Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung auf der Grundlage unterschiedlicher Typen von verwendeten Hydroxypropylmethylcellulosen beruhen.
- In den U.S. Patentschriften 4 571 333 und 4 803 079 sind Tabletten mit kontrollierter Freigabe beschrieben, welche 500 bis 1200 mg Naproxen und von 4 bis 9 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht zwischen 80.000 und 130.000 Dalton enthalten. Diese Tabletten enthalten ebenfalls Exzipientien und Schmiermittel und sind ebenfalls für die täglich einmalige Verabreichung geeignet.
- In der EP-A-0 324 981 werden galenische Zubereitungen für die orale Verwendung mit programmierter Freisetzung beschrieben, welche als aktives Prinzip ein Arzneimittel, ausgewählt unter den nichtsteroiden antiinflammatorischen, bronchodilatatorischen, vasodilatatorischen, kardiovaskulären und muskelrelaxierenden Arzneimitteln, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus einem Gemisch aus Granulat mit unmittelbarer Freigabe, welches etwa 15% bis 85% der Gesamtmenge an aktivem Prinzip zusammen mit dem Binde-, Zerfall- und Schmiermitteln enthält und einem Granulat mit kontrollierter Freigabe, welches etwa 15% bis etwa 85% der Gesamtmenge an aktivem Prinzip zusammen mit Retardiermitteln enthält, hergestellt worden sind.
- Schließlich werden in der europäischen Patentpublikation EP 0 255 002 pharmazeutische Zubereitungen, Tabletten, Kapseln und Granulate mit programmierter Freisetzung beschrieben, die 375 bis 750 mg Naproxen enthalten und für die tägliche einmalige Verabreichung geeignet sind.
- Die programmierte Freisetzung wird durch Mischen eines Granulats mit unmittelbarer Freisetzung, welches 30% bis 70% des Gesamtgewichts des aktiven Prinzips zusammen mit Binde-, Zerfall- und Schmiermitteln enthält, und einem Granulat mit kontrollierter Freigabe, das 30% bis 70% des Gesamtgewichts an aktivem Prinzip zusammen mit Retardiermitteln enthält, erhalten.
- Die pharmazeutischen Zubereitungen, die bei der vorliegenden Anmeldung beschrieben werden, sind eine Verbesserung der Erfindung, die in der europäischen Publikation EP 0 255 002 beschrieben wird, da zur Herstellung des Granulats mit kontrollierter Freigabe und Zugabe des Zerfallmittels außerhalb der Granulate verschiedene Technologien verwendet werden und wirtschaftliche und industrielle Vorteile erhalten werden, gemeinsam mit einer ausgezeichneten Bioverfügbarkeit und einer Geschwindigkeit zum Erreichen der hämatischen therapeutischen Werte, die höher ist als die der zitierten europäischen Publikation. Diese Tatsache ist so überraschend und unvorhersehbar, da die Menge an Naproxen, die in dem Granulat enthalten ist, das eine sofortige Freigabe zeigt, zwischen 5% und 28% beträgt, gemäß der vorliegenden Erfindung, wohingegen in den Zubereitungen, die in der europäischen Patentpublikation 0 255 002 beschrieben werden, diese Menge wesentlich größer ist und zwischen 30% und 70% beträgt.
- Ein pharmakokinetischer Versuch, der mit sechs gesunden Versuchspersonen durchgeführt wurde, denen Tabletten mit 750 mg, hergestellt gemäß den Beispielen 1 und 3, verabreicht wurden, zeigte ein schnelles Erreichen der therapeutisch wirksamen Konzentration im Vergleich mit den Tabletten mit 750 mg, die in Beispiel 1 von EP 0 255 002 beschrieben werden, was eindeutig aus der folgenden Tabelle 1 und Figur 1 hervorgeht. TABELLE 1 Hämatische Gehalte von Naproxen, ausgedrückt als mcg/ml von menschlichem Plasma (durchschnittlich 6 Werte)
- Bemerkenswerte wirtschaftliche und industrielle Vorteile, die durch das neue Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen erhalten werden, beruhend auf der Granulierung von trockenen verdichteten Pulvern sowohl für das Granulat mit unmittelbarer Freigabe als auch für das Granulat mit kontrollierter Freigabe, ergänzen diese therapeutischen Vorteile.
- Der erste Vorteil besteht in der Tatsache, daß dieses Verfahren die Herstellung eines Granulats mit kontrollierter Freigabe erlaubt, das gerade so in der Herstellung der pharmazeutischen Endformen verwendet werden kann, ohne daß es erforderlich ist, Größenfraktionen auszuwählen und wieder zusammenzubringen, wie es bei dem Herstellungsverfahren des Granulats mit kontrollierter Freigabe, wie es in EP 0 255 002 beschrieben wird, erforderlich ist.
- Der zweite Vorteil besteht darin, daß Lösungsmittel und Trocknungsofen, die bei der Naßgranulierung des Granulats mit kontrollierter Freigabe, welches in der EP 0 255 002 beschrieben wird, erforderlich sind, nicht verwendet werden müssen.
- Der dritte Vorteil besteht in der Rationalisierung der Produktionssysteme, da das gleiche System sowohl das Granulat mit unmittelbarer Freigabe als auch das Granulat mit kontrollierter Freigabe ergeben kann, was im Gegensatz zu dem Verfahren steht, wie es in der EP 0 255 002 beschrieben wird, wo zwei unterschiedliche Typen von Systemen verwendet werden müssen.
- Das neue Verfahren ergibt daher pharmazeutische Zubereitungen, die unter therapeutischen Gesichtspunkten ausgezeichnet sind und hergestellt werden können mit Industriekosten, die wesentlich niedriger sind als die, die bei dem Herstellungsverfahren der pharmazeutischen Zubereitungen, die in der EP 0 255 002 beschrieben werden, anfallen im Hinblick auf die Lösungmittel, die Energie, die Systeme und die Zeiten.
- Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, programmierte Tabletten mit sofortiger und verzögerter Freigabe zur Verfügung zu stellen, die oral verabreicht werden können, von 500 bis 1200 mg Naproxen enthalten, ein Arzneimittel, welches antiinflammatorische, analgetische und antipyretische Aktivität aufweist.
- Die erfindungsgemäßen Tabletten werden aus einem Gemisch aus einem Granulat mit sofortiger Freigabe, einem Granulat mit kontrollierter Freigabe und einem Zerfall- bzw. Desintegrationsmittel hergestellt. Auf diese Weise ist es durch geeignete Auswahl beider Arten und der Menge des Zerfallmittels und der Exzipientien, die bei der Herstellung der beiden Granulate verwendet werden und dem Gewichtsverhältnis zwischen den Komponenten in dem Gemisch möglich, Tabletten mit einer sofortigen therapeutischen Aktivität, welche sich über 24 Stunden erstreckt, und die daher für die einmalige Verabreichung pro Tag geeignet sind, herzustellen.
- Es wurde gefunden, daß ein besseres therapeutisches Ergebnis erhalten wird bei Tabletten, bei denen Naproxen in dem Granulat für die unmittelbare Freigabe von 5% bis 28%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Naproxens, in dem Granulat mit kontrollierter Freigabe von 72% bis 95%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Naproxens, vorhanden ist, und wenn die Menge an Zerfallmittel, die zu dem Gemisch der beiden Granulate zugegeben wird, zwischen 2% und 10% des Gesamtgewichts der Tablette ausmacht.
- Das Granulat für die unmittelbare Freigabe wird durch trockenes Granulieren von Naproxen mit geeigneten Adjuvansmitteln, wie Binde-, Zerfall- und Schmiermitteln, hergestellt. Naproxen wird auf geeignete Weise mit dem Binde-, Zerfall- und Schmiermittel vermischt, und das entstehende Gemisch wird mit Ethylalkohol in einer Menge von 1,7 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Gemisches, versprüht und dann kompaktiert und anschließend durch ein Sieb mit einer Maschengröße zwischen 0,6 und 2 mm, bevorzugt zwischen 1 und 1,6 mm, gesiebt.
- Als Bindemittel können Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Saccharose, Mannit, Gummi arabicum, Pectin und Gelatine mit Vorteil verwendet werden.
- Als Zerfall- bzw. Desintegrationsmittel können Stärken, Natriumstärkeglykolat, Alginate und retikuliertes Polyvinylpyrrolidon mit Vorteil verwendet werden. Talk, Magnesiumstearat, Stearinsäure und Silicagel können als Schmiermittel verwendet werden. Polyvinylpyrrolidon, Lactose, Maisstärke, Natriumstärkeglykolat und Magnesiumstearat sind die bevorzugten Adjuvantien bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung. Das Granulat mit verzögerter Freigabe wird durch trockenes Granulieren des Gemisches von Naproxen zusammen mit den Retardiermitteln und Sieben auf einem Sieb mit Maschengrößen zwischen 0,6 und 2 mm, bevorzugt zwischen 1 und 1,6 mm, hergestellt.
- Es können viele Retardiermittel bzw. Verzögerungsmittel (diese Ausdrücke werden synonym verwendet) mit Vorteil verwendet werden. Sie werden ausgewählt aus Ethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylacetat, Methacrylsäureestern, Celluloseacetat, Fettalkoholen, die 12 bis 32 Kohlenstoffatome enthalten, Glycerinestern von Fettsäuren, die 10 bis 22 Kohlenstoffatome enthalten, wie Glycerylmono- und -distearat, Estern von Fettsäuren und Alkoholen mit 12 bis 31 Kohlenstoffatomen, Paraffin, natürlichen Wachssubstanzen, wie Bienenwachs, ungebleichtes Wachs, Candelilla-Wachs, Carnauba-Wachs, Versiegelungswachs, Spermaceti, Ozokerit und hydrierten Pflanzenölen, wie hydriertes Rhizinusöl, hydriertes Erdnußöl, hydriertes Baumwollsamenöl und Gemische davon. Methylcellulose, Ethylcellulose, hydrierte Pflanzenöle und Gemische davon sind die Verzögerungsmittel, die bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind.
- Die beiden Granulate werden in solchen Gewichtsverhältnissen verwendet, daß das Naproxen, das in der Tablette enthalten ist und das zu dem Granulat mit unmittelbarer Freigabe gehört, einen Prozentgehalt zwischen 5% und 28%, bezogen auf das gesamte aktive Prinzip, ausmacht und daß der Prozentgehalt in dem Granulat mit verzögerter Freigabe zwischen 72% und 95% liegt.
- Das Granulat mit unmittelbarer Freigabe als solches enthält von 60% bis 70% an aktivem Prinzip, von 20% bis 30% Bindemittel, von 8% bis 12% Zerfallmittel und von 0,2% bis 1% Schmiermittel, wohingegen das Granulat mit verzögerter Freigabe von 60% bis 70% an aktivem Prinzip und von 30% bis 40% an Retardiermittel oder einem Gemisch aus Retadiermitteln enthält.
- Gemäß einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform sind die Zusammensetzungen der Granulate wie folgt:
- a) Granulat für die unmittelbare Freigabe:
- von 60% bis 70% Naproxen von 17% bis 23% Lactose, von 3% bis 7% Polyvinylpyrrolidon, von 4% bis 8% Maisstärke, von 3% bis 6% Natriumstärkeglykolat, von 0,2% bis 0,5% Magnesiumstearat.
- b) Granulat für die kontrollierte Freigabe:
- von 60% bis 70% Naproxen, von 20% bis 30% hydriertes Rhizinusöl, von 6% bis 12% Ethylcellulose.
- Die Tabletten werden durch sorgfältiges Mischen der beiden Arten von Granulat mit dem Zerfallmittel und dann Unterwerfen des entstehenden Gemischs der Kompression einer Tabletten-Kompressionsmaschine hergestellt.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die Tabletten von 16 bis 18 Gew.-% des Granulats für die unmittelbare Freigabe, von 75 bis 80 Gew.-% des Granulats für die kontrollierte Freigabe und von 5 bis 7 Gew.-% des Zerfallmittels.
- Retikuliertes Polyvinylpyrrolidon ist das bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung bevorzugte Zerfallmittel.
- Einige Beispiele von Tabletten, die gemäß den obigen Erläuterungen erhalten wurden, dienen zur Erläuterung der Erfindung:
- Diese Beispiele und ebenfalls das Beispiel, das den pharmakokinetischen Test, der am Menschen durchgeführt wurde, dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
- Naproxen 135
- Lactose 40,3
- Polyvinylpyrrolidon 8,2
- Maisstärke 13,6
- Natriumstärkeglykolat 8,2
- Magnesiumstearat 0,55
- Naproxen 615
- hydriertes Rhizinusöl 233,7
- Ethylcellulose 73,8
- Das Granulat für die unmittelbare Freigabe wird durch Vermischen des aktiven Prinzips mit Exzipientien, Sprühen des Gemisches mit 1,7 Gew.-% atomisiertem Ethylalkohol, trockenem Granulieren und Sieben des Granulats durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm hergestellt.
- Das Granulat für kontrollierte Freigabe wird durch Mischen des aktiven Prinzips mit Retardiermitteln, trockenem Granulieren des Gemisches und Sieben des Granulats durch ein Sieb mit Maschenweite von 1,25 mm hergestellt.
- Die beiden Granulate werden zusammen mit retikuliertem Polyvinylpyrrolidon in einer Menge von 68 mg/Tablette vermischt, und das Gemisch wird mit einer Kompressionsvorrichtung zu Tabletten verarbeitet.
- Naproxen 125
- Lactose 37,3
- Polyvinylpyrrolidon 7,6
- Maisstärke 12,6
- Natriumstärkeglykolat 7,6
- Magnesiumstearat 0,5
- Naproxen 375
- hydriertes Rhizinusöl 142,5
- Ethylcellulose 45
- Die Tabletten werden wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei zu dem Gemisch der beiden Granulate eine Menge von 46 mg/Tablette von retikuliertem Polyvinylpyrrolidon zugegeben wird.
- Die Tabletten werden mit der gleichen Zusammensetzung und dem gleichen Verfahren, wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde, hergestellt, mit der einzigen Änderung, daß die beiden Granulate unter Verwendung eines Siebs mit Maschen mit 1,6 mm hergestellt wurden.
- Pharmakokinetische Tests wurden am Menschen ausgeführt, um die Wirksamkeit der oben beschriebenen Tabletten hinsichtlich der sofortigen Freigabe und der Langzeitfreigabe zu verifizieren.
- Die Tests wurden ausgeführt, indem jedem von sechs gesunden Versuchspersonen eine Tablette mit 750 mg Naproxen verabreicht wurde. Die Tabletten, die gemäß Beispiel 1 (A) hergestellt wurden, wurden bei dem ersten Test verabreicht, und Tabletten die gemäß Beispiel 3 (B) hergestellt wurden, wurden bei einem zweiten Test verabreicht, der 15 Tage danach unter Verwendung des gleichen Verfahrens und der gleichen gesunden Versuchspersonen durchgeführt wurden.
- Zu bestimmten Zeiten, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Verabreichung der Tabletten wurde eine Blutentnahme durchgeführt, und die Menge an Naproxen in dem Plasma bestimmt, das unter Zugabe von EDTA erhalten wurde. Die analytische Bestimmung erfolgte mittels eines HPLC-Verfahrens unter Verwendung einer WATERS-Vorrichtung, die mit einem Spektrophotometer-Detektor Modell 484 ausgerüstet war, das auf 272 nm eingestellt wurde. Die in der folgenden Tabelle 2 und in Figur 2 angegebenen Werte wurden aus den mittleren Werten der einzelnen Werte von sechs gesunden Versuchspersonen berechnet. Tabelle 2 Hämatische Gehalte an Naproxen, ausgedrückt als mcg/ml in menschlichem Plasma (Durchschnitt von 6 Werten)
Claims (13)
1. Tabletten mit programmierter Freisetzung, enthaltend von
500 bis 1 200 mg Naproxen, dadurch
gekennzeichnet, daß sie unter Verwendung eines Gemisches aus einem
trocken-kompaktierten Granulat, welches 5 bis 28 Gew.-% des
gesamten Naproxens mit unmittelbarer Freigabe im Gemisch mit
einem oder mehreren Bindemitteln, Zerfall- und Schmiermittel
enthält, mit einem trocken-kompaktierten Granulat, welches 72
bis 95 Gew.-% des gesamten Naproxens mit kontrollierter
Freigabe im Gemisch mit einem oder mehreren Retardiermitteln und
einem Auflösemittel in einer Menge zwischen 2 und 10 Gew.-%,
bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, als
Ausgangsmaterial hergestellt worden sind.
2. Tablette nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß in dem Granulat mit sofortiger
Freigabe die Bindemittel ausgewählt werden aus
Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose, mikrokristalliner Cellulose,
Laktose, Saccharose, Mannit, Gummi arabicum, Pektin und
Gelantine, die Zerfallmittel ausgewählt werden aus Stärken,
Alginaten, Natriumstärke-Glykolat und retikuliertem
Polyvinylpyrrolidon, die Schmiermittel ausgewählt werden aus
Magnesiumstearat, Talk, Stearinsäure und Silikagel.
3. Tabletten nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß in dem Granulat mit kontrollierter
Freisetzung die Retardiermittel ausgewählt werden aus
Ethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylacetat,
Methacryl-Säureester, Cellulose-Acetat, Fettalkohole, die 12 bis 32
Kohlenstoffatome enthalten, Glyzerinester von Fettsäuren und
Alkoholen
von 10 bis 22 Kohlenstoffatomen, Estern von Fettsäuren
und Alkoholen mit 12 bis 31 Kohlenstoffatomen, Paraffin,
Bienenwachs, ungebleichtem Wachs, Carnaubawachs,
Candelillawachs, versiegelungswachs, Spermacetwachs, Ozokerit,
hydriertem Rizinusöl, hydriertem Erdnußöl, hydriertem
Baumwollsamenöl und Gemischen davon.
4. Tabletten nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß das retikulierte Polyvinylpyrrolidon
das Zerfallmittel ist, das mit den Granulaten für sofortige
und kontrollierte Freigabe vermischt ist.
5. Tabletten nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß das Granulat für sofortige Freigabe 60
bis 70 % Naproxen, 20 bis 30 % Bindemittel, 8 bis 12 %
Zerfallmittel und 0,2 bis 1 % Schmiermittel enthält.
6. Tabletten nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß das Granulat für kontrollierte
Freigabe 60 bis 70 % Naproxen und 30 bis 40 % Retardiermittel
oder ein Gemisch von Retardiermitteln enthält.
7. Tabletten nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, daß die Bindemittel Laktose und
Polyvinylpyrrolidon, die Zerfallmittel Maisstärke und Natriumstärke-
Glykolat sind und das Schmiermittel Magnesiumstearat ist.
8. Tabletten nach Anspruch 3, dadurch
gekennzeichnet, daß die Retardiermittel ausgewählt werden
aus Methylcellulose, Ethylcellulose, hydriertem Rizinusöl und
Gemischen davon.
9. Tabletten nach Anspruch 5, dadurch
gekennzeichnet, daß das Granulat für unmittelbare Freigabe
60 bis 70 % Naproxen, 17 bis 23 % Laktose, 3 bis 7 %
Polyvinylpyrrolidon, 4 bis 8 % Maisstärke, 3 bis 6 %
Natriumstärkeglykolat und 0,2 bis 0,5 % Magnesiumstearat enthält.
10. Tabletten nach Anspruch 6, dadurch
gekennzeichnet, daß das Granulat für kontrollierte
Freigabe 60 bis 70 % Naproxen, 20 bis 30 % hydriertes Rizinusöl
und 6 bis 12 % Ethylcellulose enthält.
11. Tabletten nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die beiden Granulate durch Siebe mit
Netzgrößen zwischen 0,6 und 2 mm gesiebt werden.
12. Tabletten nach Anspruch 11, dadurch
gekennzeichnet, daß die Siebe Öffnungen zwischen 1 und
1,6 mm besitzen.
13. Tabletten nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß sie 750 mg Naproxen enthalten und aus
Gemischen von folgenden Zusammensetzungen für jede Tablette
erhalten worden sind.
Granulat für die sofortige Freigabe
Naproxen 135 mg
Laktose 40,3 mg
Polyvinylpyrrolidon 8,2 mg
Maisstärke 13,6 mg
Natriumstärke-Glykolat 8,2 mg
Magnesiumstearat 0,55 mg
Granulat für die kontrollierte Freigabe
Naproxen 615 mg
hydriertes Rizinusöl 233,7 mg
Ethylcellulose 73,8
Zerfallmittel
retikuliertes
Polyvinylpyrrolidon 68 mg
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITBO920315A IT1258143B (it) | 1992-09-11 | 1992-09-11 | Compresse a cessione programmata contenenti naproxen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69307807D1 DE69307807D1 (de) | 1997-03-13 |
DE69307807T2 true DE69307807T2 (de) | 1997-05-15 |
Family
ID=11338458
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69307807T Expired - Fee Related DE69307807T2 (de) | 1992-09-11 | 1993-09-03 | Naproxen-Tabletten mit gesteuerter Wirkstoffabgabe |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5480650A (de) |
EP (1) | EP0587065B1 (de) |
KR (1) | KR970008157B1 (de) |
CN (1) | CN1088091A (de) |
AT (1) | ATE148340T1 (de) |
AU (1) | AU669552B2 (de) |
CA (1) | CA2105541C (de) |
CZ (1) | CZ279853B6 (de) |
DE (1) | DE69307807T2 (de) |
DK (1) | DK0587065T3 (de) |
ES (1) | ES2097952T3 (de) |
FI (1) | FI933975A (de) |
GR (1) | GR3022434T3 (de) |
IL (1) | IL106943A (de) |
IS (1) | IS1624B (de) |
IT (1) | IT1258143B (de) |
MX (1) | MX9305445A (de) |
NO (1) | NO304260B1 (de) |
NZ (1) | NZ248574A (de) |
ZA (1) | ZA936445B (de) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5609884A (en) * | 1992-08-31 | 1997-03-11 | G. D. Searle & Co. | Controlled release naproxen sodium plus naproxen combination tablet |
US8022095B2 (en) * | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
US6153225A (en) * | 1998-08-13 | 2000-11-28 | Elan Pharma International Limited | Injectable formulations of nanoparticulate naproxen |
US6165506A (en) * | 1998-09-04 | 2000-12-26 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose form of nanoparticulate naproxen |
EP1237544A1 (de) * | 1999-12-16 | 2002-09-11 | Trident Technologies, LLC | System und verfahren zur gleichzeitigen verabreichung einer dosis mit verlängerter freisetzung und einer dosis zur rezeptorbeladung eines therapeutischen wirkstoffs |
ATE546134T1 (de) * | 2002-12-26 | 2012-03-15 | Pozen Inc | Mehrschichtige dosierformen enthaltend naproxen und triptane |
JP2008525313A (ja) | 2004-12-27 | 2008-07-17 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 抗痴呆薬の安定化方法 |
MX2010009704A (es) * | 2008-03-05 | 2010-12-20 | Panacea Biotec Ltd | Composiciones farmaceuticas de liberacion modifcada que comprenden micofenolato y procesos de estas. |
US20090252791A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Venkata Nookaraju Sreedharala | Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug |
US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
AU2009260166B2 (en) * | 2008-06-20 | 2014-10-09 | Alphapharm Pty Ltd | Pharmaceutical formulation |
WO2014078435A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1200178B (it) * | 1986-07-23 | 1989-01-05 | Alfa Farmaceutici Spa | Formulazioni galeniche a cessione programmata contenenti farmaci ad attivita' antiflogistica |
IT1215726B (it) * | 1988-01-18 | 1990-02-22 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni galeniche a cessione programmata. |
US5232705A (en) * | 1990-08-31 | 1993-08-03 | Alza Corporation | Dosage form for time-varying patterns of drug delivery |
US5204116A (en) * | 1991-05-01 | 1993-04-20 | Alza Corporation | Dosage form providing immediate therapy followed by prolonged therapy |
-
1992
- 1992-09-11 IT ITBO920315A patent/IT1258143B/it active IP Right Grant
-
1993
- 1993-09-01 ZA ZA936445A patent/ZA936445B/xx unknown
- 1993-09-01 US US08/115,897 patent/US5480650A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-01 CZ CZ931806A patent/CZ279853B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-01 IS IS4069A patent/IS1624B/is unknown
- 1993-09-02 NZ NZ248574A patent/NZ248574A/en unknown
- 1993-09-03 DK DK93114151.9T patent/DK0587065T3/da active
- 1993-09-03 CA CA002105541A patent/CA2105541C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-03 AT AT93114151T patent/ATE148340T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-03 ES ES93114151T patent/ES2097952T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-03 EP EP93114151A patent/EP0587065B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-03 DE DE69307807T patent/DE69307807T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-06 MX MX9305445A patent/MX9305445A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 NO NO933177A patent/NO304260B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 IL IL10694393A patent/IL106943A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-08 CN CN93116664A patent/CN1088091A/zh active Pending
- 1993-09-08 AU AU46202/93A patent/AU669552B2/en not_active Ceased
- 1993-09-10 FI FI933975A patent/FI933975A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-09-10 KR KR1019930018163A patent/KR970008157B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-30 GR GR970400110T patent/GR3022434T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2097952T3 (es) | 1997-04-16 |
AU669552B2 (en) | 1996-06-13 |
IT1258143B (it) | 1996-02-20 |
FI933975A (fi) | 1994-03-12 |
GR3022434T3 (en) | 1997-04-30 |
ITBO920315A1 (it) | 1994-03-11 |
EP0587065A1 (de) | 1994-03-16 |
IS4069A (is) | 1994-03-12 |
ATE148340T1 (de) | 1997-02-15 |
AU4620293A (en) | 1994-03-17 |
CZ180693A3 (en) | 1994-03-16 |
IS1624B (is) | 1996-10-18 |
CA2105541C (en) | 1999-01-05 |
FI933975A0 (fi) | 1993-09-10 |
DE69307807D1 (de) | 1997-03-13 |
NZ248574A (en) | 1995-04-27 |
KR940006577A (ko) | 1994-04-25 |
CN1088091A (zh) | 1994-06-22 |
IL106943A (en) | 1998-09-24 |
CZ279853B6 (cs) | 1995-07-12 |
MX9305445A (es) | 1994-05-31 |
CA2105541A1 (en) | 1994-03-12 |
DK0587065T3 (da) | 1997-06-09 |
NO933177D0 (no) | 1993-09-07 |
ZA936445B (en) | 1995-01-31 |
ITBO920315A0 (it) | 1992-09-11 |
EP0587065B1 (de) | 1997-01-29 |
NO304260B1 (no) | 1998-11-23 |
NO933177L (no) | 1994-03-14 |
US5480650A (en) | 1996-01-02 |
KR970008157B1 (ko) | 1997-05-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69013296T2 (de) | Einzeldosen mit verzögerter Arzneistofffreigabe. | |
DE3879166T2 (de) | Galenische formulierungen mit gesteuerter freigabe. | |
DE69209323T2 (de) | Mehrschichttabletten mit gesteuerter wirkstoffabgabe enthaltend sowohl naproxen als auch naproxen natriumsalz | |
DE69305335T2 (de) | Pharmazeutische zubereitung und verfahren für ihre herstellung | |
DE69434479T2 (de) | Tramadolhaltiges Arzneimittel mit gesteuerter Wirkstoffabgabe | |
EP0108898B1 (de) | Neue orale Mopidamolformen | |
DE69230112T2 (de) | Fortschrittliches arzneistoffabgabesystem und verfahren zur behandlung von psychiatrischen, neurologischen und anderen erkrankungen mit carbamazepin | |
DE69802543T3 (de) | Verbesserte multipartikel-tablette mit schnellauflösbarkeit | |
DE69429826T2 (de) | Opioid-formulierungen zur schmerzbehandlung | |
DE69004708T2 (de) | Tablette mit Doppelwirkung. | |
EP0068191B2 (de) | Orale Dipyridamolformen | |
DE69721845T2 (de) | Orale morphinzubereitung in teilchenform | |
DE3688532T2 (de) | Pharmazeutische darreichungsform mit verzoegerter abgabe. | |
DE69323428T2 (de) | Morphinzubereitungen mit kontrollierter freisetzung | |
EP0078430B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von festen, schnellfreisetzenden Arzneizubereitungen mit Dihydropyridinen | |
DE69022876T2 (de) | Arzneimittelformulierungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe. | |
DE69620606T2 (de) | Feste oral anzuwendende arzeneiform | |
DE3915150C2 (de) | Lang-wirkendes Diclofenac-Natrium-Präparat | |
DE68908297T2 (de) | Formgepresste Zusammensetzungen. | |
DE69209080T2 (de) | Pharmazeutische zusammemsetzungen mit verzoegerter freigabe | |
CH641357A5 (de) | Pharmazeutisches praeparat mit polymerbeschichtungen, enthaltend herzglykoside. | |
DE69307807T2 (de) | Naproxen-Tabletten mit gesteuerter Wirkstoffabgabe | |
EP1140031B1 (de) | Kontrolliert freisetzende pharmazeutische zusammensetzung mit tilidinmesylat als wirkstoff | |
EP0261181A1 (de) | Nifedipinkombinationspräparat. | |
EP0250648B1 (de) | Pharmazeutisches Präparat zur verzögerten Freigabe von Ibuprofen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |