DE69209080T2 - Pharmazeutische zusammemsetzungen mit verzoegerter freigabe - Google Patents
Pharmazeutische zusammemsetzungen mit verzoegerter freigabeInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft lang-wirksame pharmazeutische Zusammensetzungen, aus denen die Abgabe der aktiven Verbindung exponentiell ansteigt, und ein Verfahren zu deren Herstellung.
- Bei der Entwicklung oraler, lang-wirksamer pharmazeutischer Zusammensetzungen ist es gewöhnlich das Ziel, Präparate zu entwickeln, die eine konstante Freisetzungsgeschwindigkeit der aktiven Verbindung aufweisen (Kinetik nullter Ordnung). Oft sind solche Präparate hergestellt worden, indem eine Tablette mit einem Polymer beschichtet wurde, das im Darm unlöslich ist, und indem die Durchlässigkeit einer solchen Beschichtung mit einem geeigneten wasserlöslichen Polymer gesteuert wurde. Das Beschichtungsverfahren ist jedoch teuer und erfordert oftmals die Verwendung organischer Lösungsmittel.
- Eine einfachere Alternative zu beschichteten Tabletten ist eine Matrix-Tablette. Eine Matrix-Tablette wird durch Vermischen der aktiven Verbindung mit einem geeigneten Polymer zum Erhalt einer gleichförmigen Mischung hergestellt. Das verwendete Polymer ist entweder hydrophob (unlöslich), in welchem Falle die aktive Verbindung mittels Diffusion durch die Poren in der Matrix freigesetzt wird, oder es ist hydrophil (Gel-bildend), in welchem Falle die Freisetzung hauptsächlich stattfindet, wenn das Polymer allmählich erodiert wird. Bei Matrix-Tebletten jedoch vermindert sich die Freisetzungsgeschwindigkeit gewöhnlich als eine Funktion der Zeit. Normalerweise ist die freigesetzte Menge an aktiver Verbindung proportional der Quadratwurzel der Zeit oder sie folgt hauptsächlich einer Kinetik der ersten Ordnung.
- Die Versuche, eine lang-wirksame Tablette herzustellen, die so weit wie möglich der Kinetik nullter Ordnung folgt, basiert auf dem Gedanken, daß eine Freisetzung nullter Ordnung einen konstanten Arzneimittelspiegel im Körper zur Folge hat. Diese Annahme geht davon aus, daß sich die Absorptionsbedingungen im Magen-Darm-Trakt nicht verändern, während das Präparat die aktive Verbindung freisetzt. Jedoch ist das bei oraler Behandlung nicht immer der Fall.
- Wird eine unlösliche Tablette oral auf leeren Magen verabreicht, verbleibt diese Tablette dort 0-2 Stunden. Sie wird dann innerhalb von 2-4 Stunden durch den Dünndarm geleitet und befindet sich 2-6 Stunden nach der Nahrungsaufnahme im untersten Teil des Dünndarms oder im Dickdarm. Die meisten Arzneimittel weisen die höchste Absorption im oberen Teil des Dünndarms, im Duodenum, auf. Im unteren Teil des Magen-Darm- Trakts vermindert sich die Absorption und ist im Dickdarm am geringsten. Dies wird sowohl durch den Aufbau und die Arbeit des Magen-Darm-Trakts als auch durch die Viskosität des Darminhalts beeinflußt.
- Die oben beschriebene Physiologie des Magen-Darm-Trakts legt nahe, daß bei einer gewünschten nahezu konstanten Absorption des Arzneimittels: von einer lang-wirksamen Tablette die Geschwindigkeit der Abgabe mit der Zeit, in der sich die Tablette im Magen-Darm-Trakt vorwärts bewegt, ansteigen muß, d. h. die Abgabe muß exponentiell sein.
- Der Wunsch nach konstanter Absorption (und daher nach einer Kinetik nullter Ordnung der Abgabe) basiert auch auf der Annahme, daß eine medizinische Behandlung optimal verläuft, wenn die Arzneimittelkonzentration im Plasma während des Tages so konstant wie möglich gehalten wird. Es sind jedoch zahlreiche Krankheiten bekannt, die einen bestimmten täglichen Rhythmus aufweisen. Daher sollte die Arzneimittelkonzentration im Plasma sich während der Behandlung in dem gleichen Rhythmus verändern.
- Ein Beispiel einer Krankheit mit einem bestimmten täglichen Rhythmus ist Hypertonie. Der Blutdruck ist zu Beginn der Nacht am niedrigsten und am zeitigen Morgen am höchsten. Ähnliche Anfälle am frühen Morgen sind typisch für pulmonales Asthma, und die Steifheit am Morgen ist ein Symptom für Rheumatismus und Gegenstand medizinischer Behandlung. Mit herkömmlichen Präparaten sind die Konzentrationen im Plasma zu Beginn der Nacht höher als am frühen Morgen, qbwohl die Situation umgekehrt sein sollte. Daher liegt die optimale Lösung in einem lang-wirksamen Präparat, das am Abend einzunehmen ist und das eine langsam ansteigende Freisetzungsgeschwindigkeit aufweist.
- In US-P Nr. 4 933 186 wird eine lang-wirksame Zweischicht- Tablette mit einem Kern, der eine rasche Freisetzung aufweist, beschrieben. Der Zweck der Beschichtung ist die Verzögerung der Freisetzung der aktiven Verbindung aus dem Kern. Gegebenenfalls kann der Kern weiterhin mit einer Schicht der aktiven Verbindung beschichtet sein. In diesem Falle erfolgt die Freisetzung in 2 Schüben. Solche Präparate sind nicht zu Behandlungen geeignet, bei denen die aktive Verbindung in langsam ansteigender Weise freigesetzt werden muß.
- In EP-A-0384514 ist eine "Dual-Aktion"-Tablettenzusammensetzung beschrieben worden, die eine äußere Tablette mit einer ersten Dosis des aktiven Wirkstoffs in einer pH-Wert unabhängigen hydrophilen Polymermatrix und eine innere Tablette, mit einer zweiten Dosis des aktive Bestandteils in einer Trägerbasis mit raschem Zerfall umfaßt. Die Zusammensetzungen enthalten den Zerfall fördernde Mittel wie Stärke oder mikrokristalline Zellulose in dem Kern der Tablette. Der aktive Bestandteil wird von dieser Zusammensetzung in verschiedenen separaten Dosierungen zur Verfügung gestellt. EP-A-299211 beschreibt eine preß-beschichtete Tablette, die einen Kern umfaßt, der ein Dihydropyridin wie Nifedipin in rasch-freisetzender Form enthält, und eine Beschichtung, die ein Dihydropyridin wie Nifedipin in langsam-freisetzender Form umfaßt, wobei sich vorzugweise 5 bis 50 % des aktiven Bestandteils im Kern befindet und 50 bis 95 % des aktiven Bestandteiles sich in der Beschichtung befindet.
- Entsprechend dieser Erfindung ist es möglich, einfache, langwirksame orale Zusammensetzungen herzustellen, bei denen die Freisetzung der aktiven Verbindung als eine Funktion der Zeit (exponentiell) zunimmt. Charakteristischer Weise setzen diese Zusammensetzungen die aktive Verbindung nicht diskontinuierlich in Schüben frei, sondern folgen vorwiegend einem exponentiellen Freisetzungsmuster.
- Erfindungsgemäß ist es möglich, die Freisetzung einer aktiven Verbindung auf den täglichen Rhythmus bestimmer Krankheiten einzustellen. Solche Krankheiten sind z. B. Hypertonie und pulmonales Asthma. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind auch für aktive Verbindungen geeignet, die größere Absorption in den unteren Teilen des Magen-Darm-Trakts (z. B. im Dickdarm) als in den oberen Teilen (z. B. Magen oder Dünndarm) aufweisen, oder die hauptsächlich lokal im Dickdarm wirksam sein sollen. Die Zusammensetzungen sind zur Freisetzung schwer löslicher Arzneimittel sowie wasserlöslicher Arzneimittel geeignet. Bisher war das Formulieren von schwer löslichen aktiven Verbindungen zu lang-wirksamen Präparaten besonders schwierig. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen im Vergleich zu vielen anderen lang-wirksamen Präparaten einfach und leicht herzustellen. Die Herstellungsverfahren erfordern auch keine Verwendung gefährlichen Materials wie z. B. organische Lösungsmittel.
- Die erfindungsgemäße Zusammensetzung, vorzugsweise eine Tablette, umfaßt:
- (a) einen Kern, der eine aktive Verbindung in einer Form mit rascher Freisetzung enthält, und (b) eine Beschichtung, die den Kern umschließt, wobei die Beschichtung eine aktive Verbindung in einer Form mit langsamer Freisetzung enthält, und 55 bis 99 % der gesamten aktiven Verbindung in dem Kern enthalten sind.
- Der Kern ist eine herkömmliche Tablette mit rascher Freisetzung und umfaßt neben einer aktiven Verbindung geeignete pharmazeutisch wirksame Hilfsstoffe, z. B. Füllmittel, Gleitmittel und Bindemittel. Beispiele solcher Hilfsmittel sind Laktose, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat und Talkum. Die Beschichtung umfaßt neben einer aktiven Verbindung ein Polymer, das die Freisetzungsgeschwindigkeit steuert und wahlweise Hilfsmittel wie die oben beschriebenen. Bevorzugte Polymere sind hydrophile, Gel-bildende Polymere, insbesondere Hydroxypropylmethylzellulose, die am Markt in verschiedenen Typen erhältlich ist, z. B. Methocel K100 (Molekulargew. 26000 g/mol), Methocel K4M (Molekulargew. 86000 g/mol), Methocel K15M (Molekulargewicht 120000 g/mol) und Methocel K100M. Zu anderen hydrophilen Polymeren zählen z. B. Methylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose und Natriumalginat.
- Die Tablette enthält im Kern 55 - 99%, vorzugsweise 55 - 80%, mehr bevorzugt 60 - 70% des Gesamtgehalts an aktiver Verbindung. 30 - 70%, vorzugsweise 40 - 60% des Tablettengewichts sind Polymer, und zwar in Abhängigkeit von der gewünschten Freisetzungsgeschwindigkeit. Der Gesamtdurchmesser der Tablette beträgt vorzugsweise 7 - 15 mm.
- Das Freisetzungsprofil kann einerseits durch die Menge und Sorte des Polymers in der Beschichtung, andererseits durch das Mengenverhältnis der aktiven Verbindung in dem Kern und in der Beschichtung gesteuert werden. Ist die aktive Verbindung Furosemid oder Salbutamolsulfat, ist das zweckmäßige Verhältnis von aktiver Verbindung in der Beschichtung und im Kern z. B. 1:2. Geeignete Polymermengen und -Typen in der Beschichtung sowie geeignete Kern/Beschichtungsverhältnisse können für jede Verbindung durch einfache Lösungsversuche bestimmt werden, wie sie in der Pharmacopoeia beschrieben sind, z. B. mit dem "Paddle"-Verfahren nach US XXII.
- Die Wirkung der Polymermenge und -sorte in der Beschichtung wird in den Zeichnungen 1 und 3 gezeigt.
- Die aktive Verbindung kann eine wasserlösliche oder schwer lösliche Verbindung sein. Werden schwer lösliche Verbindungen wie Furosemid verwendet, können sowohl der Kern als auch die Beschichtung schwach basische anorganische Salze enthalten, z. B. Kaliumcarbonat. Werden wasserlösliche aktive Verbindungen wie Salbutamolsulfat verwendet, ist kein basisches Salz erforderlich.
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können unter Verwendung herkömmlicher Tablettenbeschichtungs-Preßmaschinen leicht hergestellt werden. Der Kern kann mit gewöhnlichen Tablettierverfahren durch Pressen von Pulvermischungen oder Granulaten hergestellt werden. Die für den Kern benötigten Pulver werden mit bekannten Pulvermischern vermischt. Fertige Mischungen können mithilfe bekannter Verfahren und Vorrichtungen, wie sie zur Herstellung von Tablettenmassen verwendet werden, granuliert werden. Die Pulvermischung kann z. B. mit einer Polymerlösung oder -Dispersion angefeuchtet werden, z. B. mit Polyvinylpyrrolidon-Lösung, dann zu Granulatgröße gesiebt und getrocknet werden. Das Granulieren kann auch durch Besprühen von Pulvermischungen mit Lösungen oder Dispersionen in einer Wirbelbett-Granuliervorrichtung erfolgen. Die Beschichtung wird um den Kern mithilfe einer Tablettenpresse oder einer speziellen Tabletten-Beschichtungspresse gepreßt, wobei das Beschichtungsmaterial aus fließbaren Pulvermischungen oder Granulaten bestehen kann.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher beschrieben.
- Furosemid 40 mg
- Kaliumcarbonat 20 mg
- Laktose 40 mg
- Polyvinylpyrrolidon (Kollidon K 25) 10% Lösung q.s.
- Magnesiumstearat 1%
- Talkum 2%
- Furosemid 20 mg
- Kaliumcarbonat 10 mg
- Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel K100) 80 mg
- Magnesiumstearat 1 %
- Talkum 2 %
- Wie Beispiel 1, jedoch beträgt die Menge an Hydroxypropylmethylzellulose in der Beschichtung 100 mg.
- Wie Beispiel 1, jedoch beträgt die Menge an Hydroxypropylmethylzellulose in der Beschichtung 120 mg.
- Salbutamolsulfat 16 mg
- Laktose 60 mg
- Polyvinylpyrrolidon (Kollidon K 25) 10% Lösung q.s.
- Magnesiumstearat 1 %
- Talkum 2 %
- Salbutamolsulfat 8 mg
- Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel K100) 80 mg
- Magnesiumstearat 1 %
- Talkum 2 %
- Wie Beispiel 4, jedoch beträgt die Menge an Hydroxypropylmethylzellulose in der Beschichtung 100 mg.
- Wie Beispiel 4, jedoch beträgt die Menge an Hydroxypropylmethylzellulose in der Beschichtung 120 mg.
- Wie Beispiel 4, jedoch ist das Polymer Methocel K4M.
- Wie Beispiel 5, jedoch ist das Polymer Methocel K4M.
- Wie Beispiel 6, jedoch ist das Polymer Methocel K4M.
- Wie Beispiel 4, jedoch ist das Polymer Methocel K4M und die Menge beträgt 160 mg.
- Die in den Beispielen beschriebenen Tabletten wurden durch Vermischen von Pulvern für einen Ansatz in der gewünschten Größe in herkömmlichen Mischvorrichtungen hergestellt. Die Pulvermischung für den Kern wurde mit einer Polyvinylpyrrolidon-Lösung befeuchtet und durch Pressen durch ein 1,2 mm- Sieb granuliert. Das Granulat wurde über Nacht bei 30º C getrocknet. Das trockene Granulat wurde gesiebt, und eine 0,5 - 1,2 mm-Fraktion wurde zum Tablettenpressen unter Verwendung eines 5 - 6 mm konkaven Stanzwerkzeugs bei etwa 20 kN Kompressionskraft verwendet. Die Kerntablette wurde mit einem Beschichtungsmaterial in einer Tablettenpresse unter Verwendung eines 9 - 11 mm konkaven Stanzwerkzeugs bei 10 - 15 kN Kompressionskraft beschichtet.
- Die Freisetzung einer aktiven Verbindung von den Tabletten kann durch Lösungstest bestimmt werden, wie sie in der Pharmacopoeia, z. B dem "Paddle"-Verfahren nach US XXII, beschrieben wurde.
- Die Fig. 1 zeigt die Freisetzung von Furosemid von den Tabletten der Beispiele 1 - 3. Es kann ersehen werden, daß die Freisetzungskurven bis zu einer Gesamtfreisetzung von 80 - 90% für alle drei Tabletten hauptsächlich exponentiell verlaufen. Weiterhin zeigt die Zeichnung, daß die Lage der Freisetzungskurve mithilfe der Polymermenge in der Beschichtung systematisch gesteuert werden kann.
- Fig. 2 (Tabletten nach Beispiel 2) zeigt, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch unter in-vivo-Bedingungen Präparate von langer Wirksamkeit sind. Absorptionstests wurden bei Hunden durchgeführt, und die Furosemidkonzentrationen im Plasma wurden mit Flüssigchromatographie bestimmt.
- Fig. 3 zeigt, daß schwer lösliche Arzneimittel durch wasserlösliche Arzneimittel (hier Salbutamolsulfat) ersetzt werden können, und daß trotzdem die Freisetzungskurve exponentiell verläuft.
Claims (14)
1. Orale, lang-wirksame Zusammensetzung, die die aktive
Verbindung kontinuierlich und ohne plötzliche Schübe
freisetzt, die umfaßt:
(a) einen Kern, der eine aktive Verbindung in einer Form mit
rascher Freisetzung enthält und
(b) eine Beschichtung, die den Kern umschließt, wobei die
Beschichtung eine aktive Verbindung in einer Form mit
langsamer Freisetzung enthält, wobei 55 bis 99 % der
gesamten aktiven Verbindung in dem Kern enthalten sind.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Kern eine
aktive Verbindung und pharmazeutische Hilfsstoffe umfaßt.
3. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 und 2, wobei
die Beschichtung eine aktive Verbindung und ein die
Freisetzung regulierendes Polymer umfaßt.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin das Polymer ein
hydrophiles, Gel-bildendes Polymer ist.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das Polymer
Hydroxypropylmethylzellulose ist.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das
Molekulargewicht der Hydroxypropylmethylzellulose 20.000 bis 150.000
g/mol beträgt.
7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei
sich 55 bis 80%, vorzugsweise 60 bis 70% der gesamten aktiven
Verbindung im Kern befindet.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei
30 bis 70%, vorzugsweise 40 bis 60% des Gesamtgewichts der
Zusammensetzung Polymer sind.
9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei
die aktive Verbindung eine in Wasser schlecht lösliche
schwache Säure ist.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die
Zusammensetzung auch ein basisches Salz wie Kaliumcarbonat umfaßt.
11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei
die aktive Verbindung Furosemid ist.
12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei
die aktive Verbindung ein wasserlösliches Salz ist.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei die aktive
Verbindung Salbutamol-sulfat ist.
14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei
die Zusammensetzung eine Zweischicht-Tablette ist.
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