DE3430366A1 - Mittel zur aufloesung von gallensteinen - Google Patents
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Description
1A-4723
FP-KS-131
FP-KS-131
KAO CORPORATION Tokyo, Japan
Mittel zur Auflösung von Gallensteinen
Die Erfindung betrifft ein neues Mittel zur Auflösung von Gallensteinen.
Es sind verschiedene Typen von Gallensteinen bekannt. Unter
diesen finden sich Cholesterin-Gallensteine, Bilirubin-Gallensteine
und seltenere Gallensteine. In Japan hat die Häufigkeit der Cholesterin-Gallensteine aufgrund jüngster
Änderungen der japanischen Ernährungsweise zugenommen. Sie erreicht etwa 8596 der Gesamtzahl der Cholelithiasis-Fälle.
■ If-
Die Verfahren der Behandlung der Cholelithiasis können grob in zwei Gruppen eingeteilt werden, nämlich die chirurgische
Behandlung und die innere Behandlung mit Hilfe von Arzneimitteln. Es 1st jedoch anzuraten, bei einem
Patienten so weit wie möglich die Gallensteine durch innere Behandlung mit Hilfe von Medikamenten aufzulösen,
um eine Operation und die damit verbundenen Beeinträchtigungen
des Patienten zu vermeiden.
Die derzeit zur Verfügung stehenden Mittel zur inneren Behandlung der Patienten mit Cholesterin-Gallensteinen
sind jedoch nicht ausreichend. Bei diesen Behandlungen verwendet man Chenodesoxycholsäure sowie Ursodesoxycholsäure.
Diese Behandlungsverfahren haben den Nachteil einer Langzeitverabreichung der Mittel und einer niedrigen
Wirksamkeit.
Hinsichtlich der nach einer Operation verbleibenden Cholesterin-Gallensteine wurden direkte Auflösungsmittel
vorgeschlagen, insbesondere Natriumcholat, Heparin und
d-Limonen. Die Ergebnisse sind jedoch nicht zufriedenstellend. Die Löslichkeiten von Natriumcholat und Heparin
haben recht niedrige Werte bei niedrigen Auflösungsgeschwindigkeiten. So ist die klinische Anwendung dieser
Verbindungen unmöglich. Die Löslichkeit und die Auflösungsgeschwindigkeit von d-Limonen sind besser als bei
den anderen Mitteln. Jedoch wird eine vollständige Auflösung in den Gallenkanälen nur selten während der klinischen
Verabreichung beobachtet. Ferner hat d-Limonen den Nachteil, daß es auf den Patienten stimulierend
wirkt und einen speziellen, in d-Limonen unlöslichen Katheter erfordert.
Die Erfinder haben die Wirksamkeit verschiedener Verbindungen
über viele Jahre untersucht, um die genannten
- S-
Nachteile der Monoterpene zu vermeiden, die Löslichkeit
zu steigern und die Auflösungsgeschwindigkeit zu erhöhen. Das Ziel besteht in der Schaffung eines Mittels zur Auflösung
von Gallensteinen, welches Gallensteine direkt durch endoskopische Anwendung auflöst. Schließlich haben
die Erfinder festgestellt, daß die Einverleibung eines Monoterpens mit einer speziellen Fettsäure oder deren
Glycerinderivat zur direkten Auflösung der Gallensteine bei recht niedriger Stimulierung führt.
Somit wird erfindungsgemäß ein Mittel zur Auflösung von
Gallensteinen geschaffen, welches die folgenden Bestandteile (A) und (B) umfaßt.
(A) Eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe der Fettsäure-monoglyceride mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen,
der Fettsäure-diglyceride, welche bei 3O0C flüssig
sind, der Fettsäure-triglyceride, welche bei 3O0C
flüssig sind, und der Fettsäuren, welche bei 30°C flüssig sind;
(B) Monoterpene.
Ferner wurde festgestellt, daß bei einem solchen Mittel
zur Auflösung von Gallensteinen ein nichtionisches, oberflächenaktives Mittel zusätzlich zu den obigen beiden
Bestandteilen vorhanden sein sollte.
Fig. 1 zeigt die Cholesterin-Löslichkeitskurve in Lösungen von d-Limonen und Monoglycerid-caprylat;
Fig. 2 zeigt die Cholesterin-Löslichkeitskurve in Lösungen von d-Limonen und Monoglycerid-decanoat;
Fig. 3 zeigt die Cholesterin-Löslichkeitskurve in Lösungen von d-Limonen und Triglycerid-caprylat;
Fig. 4 zeigt die Cholesterin-Löslichkeitskurve in Lösungen von d-Limonen und Diglycerid-caprylat;
Fig. 5 zeigt die Cholesterin-Löslichkeitskurve in
Lösungen von d-Limonen und Linolsäure;
Fig. 6 zeigt die Cholesterin-Löslichkeitskurve in Lösungen von d-Limonen und Isostearinsäure vom Emery-Typ;
und
Fig. 7 zeigt die Cholesterin-Löslichkeitskurve in Lösungen von d-Limonen und Gemischen von Glyceridcaprylaten.
Als Komponente (A) kommen insbesondere die folgenden Verbindungen
in Frage: Fettsäure-monoglyceride mit 6 .bis 12 Kohlenstoffatomen, umfassend z.B. Monoglyceridhexanoat
(-caproat), Monoglycerid-heptanoat (-önanthat),
Monoglycerid-octanoat (-caprylat), Monoglycerid-nonanoat
(-pelargonat), Monoglycerid-decanoat (-caprat), Monoglycerid-undecanoat
(-undecylenat), Monoglycerid-dodecanoat (-laurai), etc., von denen Monoglycerid-caprylat
und Monoglycerid-caprat speziell bevorzugt sind.
Fettsäure-monoglyceride, welche bei 3O°C flüssig sind,
umfassen Tributyrln-(4,4,4), Tricaproin-(6,6,6), Tricaprylin-(8,8,8),
1-Caproyl-2,3-diolein-(6,18«,18'), 1-Elaido-2,3-dicaprylin-(8,8,18»), l-Linoleo-2,3-dicaprylin-(8,8,18»),
1-Caprylyl-2,3-diolein-(8,18',18'), Trinonanoin-(9,9,9), Tricaprin-(1O,1O,1O), t-Lauro-2,3-dicaprin-(10,10,12),
1-Myristo-2,3-dicaprin-(iO,10,i4),
1-0leo-2,3-dicaprin-(i0,10,18«)f 1-Elaido-2,3-dicaprin-(10,10,18')»
1-Linoleo-2,3-dicaprin-(10,10,18n), 2-01eo-1,3-dicaprin-(10,18«
,10), i-Capryl^^-diolein-(10,18',
18'), 1-Capryl-2,3-dielaidin-(iO,18',18'), 1-0leo-2,3-dilaurin-(12,12,18«),
1-Elaidino-2,3-dilaurin-(12,12,18'),
1-Linoleo-2,3-dilaurin-(12,12,18»), 2-0leo-1,3-dilaurin-(12,18',12),
1-Lauro-2,3-diolein-(i2,18',18'), 1-Lauro-2,3-dilinolein-(12,18",18''),
1-0leo-2,3-dimyristin-(i4,
14,18'), 1-Linoleo-2,3-dimyristin-(i4,i4,18n), 1-Myristo-2,3-diolein-(i4,18',18'),
1-Myristo-2,3-dilinolein-(i4, 18",18"), 1-Palmito-2,3-diolein-(i6,18',18!), 1-Palmito-2,3-dilinolein-(i6,18"),18"),
1-Stearo-2,3-diolein-(18, 18',18f)» 1-Stearo-2,3-dilinolein-(18,18",18"), Tri-Οΐβ1η-(18',18!,18')»
Trilinolein-(18",18",18"), 2-Stearo-1,3-AIoIeIn-(Ie1,18,18')»
etc. Von diesen sind Tricaprylin (Triglycerid-caprylat) und Tricaprin (Triglycerid-caprat)
besonders bevorzugt.
Außerdem sind als Fettsäure-diglyceride, welche bei 3O0C
flüssig sind, 1,2-Dioctanoin (Diglycerid-caprylat), 1,2-Dicaprin (Diglycerid-caprat) und 1,2-Dilaurin (Diglycerid-laurat)
bevorzugt.
Ferner kommen als Fettsäuren, welche bei 3O0C flüssig
sind, geradkettige, gesättigte Fettsäuren in Frage, wie
Hexansäure, Heptansäure, Octansäure und Nonansäure; verzweigte,
gesättigte Fettsäuren, wie 2-Ethyl-hexansäure, Isocapronsäure, 2-Methyl-undecansäure, 3-Methyldocosansäure,
2,2-Methyl-dodecansäure, Methyl-tetradecansäure,
2-Ethyl-tetradecansäure, 2-Propyl-tridecansäure, 2-Butyldodecansäure,
2-Pentyl-undecansäure, 2-Heptyl-nonansäure,
2,3-Diaethyl-tetradecansäure, 2-Ethyl-hexadecansäure,
2-Heptyl-undecansäure, 2-Butyl-tetradecansäure, Isostearinsäure,
Isostearinsäure vom Emery-Typ, etc.; sowie geradkettige Monoen-Fettsäuren, wie 3-Hexansäure,
4-Hexensäure, 6-Heptensäure, 3-Octensäure, 2-Decensäure,
4-Decensäure, 9-Undecensäure, 10-Undecensäure, 3-Decensäure,
cis-9-Tridecensäure, 4-Tetradecensäure, cis-9-Hexadecensäure,
cis-7-Heptadecensäure, cis-8-Heptadecensäure, cis-9-Heptadecensäure, cis-7-Octadecensäure, cis-8-0ctadecensäure,
cis-9-Nonadecensäure, cis-11-Eicosensäure,
etc.; verzweigte Monoen-Fettsäuren, wie trans-2-
V vj vv
Methyl-2-pentensäure, cis^-Methyl^-hexensäure, 2-Methylen-hexansäure,
meta-Acrylsäure, 2-Ethyl-hexansäure, 3-Methyl-2-nonensäure,
3-Methyl-3-nonensäure, L(+)-2,4-Dimethyl-2-dodecensäure,
etc.; Di-, Tri- oder Tetraen-Fettsäuren, wie Linolsäure, trans-10,cis-12-0ctadecadiensäure,
cis-gfCis-H-Octadecadiensäure, Linolensäure,
Arachidonsäure, etc.; sowie Acetylen-fettsäuren,wie 2-Hexinsäure, 2-Heptinsäure, 2-Octinsäure, 7-Octinsäure,
2-Noninsäure, 2-Decinsäure, 6-Undecinsäure, 6-Dodecinsäure,
7-Dodecinsäure, 6-Tridecinsäure, 8-Tridecinsäure,
etc. Unter diesen sind Linolsäure, Linolensäure, Isostaerinsäure
vom Emery-Typ, 2-Ethyl-hexansäure und Isocapronsäure
besonders bevorzugt.
Die Gruppe (B) der erfindungsgemäßen Bestandteile, nämlich die Monoterpene, umfassen Myrcen, Ocimen, Limonen,
Pinen, Linalool, Geraniol, Nerol, Citronellol, Citral,
Citronellal, Dipensin, Terpineol, Phellandren, Terpinen, Sylvestren, Terpinolen, Perilaldehyd, Carvon, Methon,
Piperitenon, Cineol, etc.; unter diesen sind Limonen
und Methon besonders bevorzugt.
Unter den Komponenten (A) werden Fettsäure-monoglyceride, Fettsäure-diglyceride oder Fettsäure-triglyceride üblicherweise
als Emulgatoren für Nahrungsmittel verwendet oder als Öle für Kochzwecke oder als Zusätze niedriger
Toxizität zu Nahrungsmitteln. Fettsäuren sind ebenfalls hypotoxisch und finden sich in natürlichen Nahrungsmitteln.
Monoterpene [Komponente (B)] sind ungefährliche Verbindungen. Man erkennt dies an der niedrigen Toxizität
von d-Limonen mit einem LDcQ-Wert von 4,5 g/kg. Demzufolge
sind die Toxizitätswerte der erfindungsgemäßen
Mittel zur Auflösung von Gallensteinen extrem niedrig. Die Toxizität beträgt z.B. 25 g/kg für d-Limonen/Mono-
glycerid-caprylat (60:40); 33 g/kg für d-Limonen/Monoglycerid-caprylat
(40:60); 27 g/kg für d-Limonen/Triglycerid-caprylat
(60:40); 38 g/kg für d-Limonon/Triglycerid-caprylat (40:60); 24 g/kg für d-Limonen/Linolsäure
(60:40) und 31 g/kg für d-Limonen/Linolsäure (40:60).
Es ist erwünscht, bei der Bereitung des erfindungsgemäßen
Mittels zur Auflösung von Gallensteinen die Komponente
(A) in einer Menge von 20 bis 70 Vol-96 (im folgenden
einfach als % angegeben) mit 80 bis 30% der Komponente
(B) zu kombinieren. Ausgezeichnete Wirkungen werden erhalten bei Verwendung eines nichtionischen,
oberflächenaktiven Mittels als Komponente (C) gemeinsam mit den beiden oben erläuterten, aktiven Komponenten.
Nichtionische, oberflächenaktive Mittel umfassen z.B. Sorbitanhydrid-fettsäureester, wie Sorbitanhydrid-monolaurat,
Sorbitanhydrid-monoplamitat, Sorbitanhydridmonostearat,
Sorbitarihydrid-sequistearat, Sorbitanhydridtristearat, Sorbitanhydrid-monooleat, Sorbitanhydridsesquioleat
und Sorbitanhydrid-trioleat; Polyoxyethylensorbitanhydrid-fettsäureester,
wie Polyoxyethylen-sorbltanhydrid-monolaurat,
Polyoxyethylen-sorbitanhydrid-monopalmitat,
Polyoxyethylen-sorbitanhydrid-monostearax; und Polyoxyethylen-sorbitanhydrid-monoleat; Glycerin-fettsäureester,
wie Kokosnußöl-fettsäureester, Glycerinmonostearat und Glycerin-monooleat; Polyoxyethylenalkylether,
wie Polyoxyethylen-oleylether; Polyoxyethylen-gehärtete
Rizinusöl-Derivate; Zucker-fettsäureester; Polyethylenglykol-fettsäureester, wie Polyethylenglykolstearat;
Polyoxyethylen-zuckerfettsäureester, etc. Was
die Wirksamkeit anbelangt, so sind Sorbitanhydrid-fettsäureester, Polyoxyethylen-sorbitanhydrid-fettsäureester
(durchschnittliche 20 Mol addiertes Ethylenoxid)
■ -/- 3430368
■ AO-
und gehärtete Polyoxyethylen-Rizinusölderivate (durchschnittlich
60 Mol Ethylenoxid addiert) besonders bevorzugt.
Um ausgezeichnete Wirkungen der Komponente (C) zu erhalten, ist es bevorzugt, diese Verbindung in einer Menge
von 0,5% oder mehr und vorzugsweise 1,0 bis "5,0%, bezogen
auf die Gesamtbestandteile, einzusetzen.
Der Mechanismus der Wirkung des erfindungsgemäßen Mittels
zur Auflösung von Gallensteinen ist nicht vollständig aufgeklärt. Es wird jedoch angenommen, daß die Koexistenz
der Fettsäure und des Monoterpens die Löslichkeit erhöht und die Lösungsgeschwindigkeit der Cholesterin-Gallensteine
erhöht.
Das erfindungsgemäße Mittel zur Auflösung von Gallensteinen
ist zur Behandlung von Gallensteinen geeignet, welche nach einer Operation zurückbleiben. Sie werden
durch Injektion des Gallenstein-Auflösungsmittels aufgelöst. Die Injektion erfolgt in die Nasocholangio-Leitung,
welche nach der endoskopischen Thelektomie vorliegt, oder bei einer nicht-nassen Behandlung werden die Gallensteine
direkt durch Injektion des Gallenstein-Auflösungsmittels in die Nasocholangio-Leitung aufgelöst.
Die Dosierung des Gallenstein-Auflösungsmittels hängt ab vom Alter und vom Symptom der Patienten. Vorzugsweise
verabreicht man 50 bis 100 ml/Tag bei Injektion in die vorerwähnte Leitung während 2 bis 10 Stunden am Tage
mit einer Geschwindigkeit von 3 bis 10 ml/h während 3 bis 14 Tagen, gewöhnlich 4 bis 10 Tagen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
- AA-
Beispiel 1
Die Löslichkeiten von wasserfreiem Cholesterin in Lösungen von Monoglycerid-caprylat und d-Limonen in verschiedenen
Mengenverhältnissen wurden bei 370C bestimmt. Fig.1
betrifft die Lösungen des Monoglycerid-caprylats und des d-Limonens mit 20 bis 70% Monoglycerid-caprylat. Fig. 1
zeigt eine beträchtlich höhere Löslichkeit im Vergleich zur Anwendung eines einzelnen Bestandteils. Die Bestimmung
des Cholesterins erfolgt nach dem Eisen(lII)-chlorid-Schwefelsäure-Chromatogramm-Verfahren
unter Anwendung der Kiliani-Reaktion.
Beispiel 1 wird wiederholt, wobei man das Monoglyceridcaprylat durch Monoglycerid-caprat ersetzt und die Löslichkeiten
des wasserfreien Cholesterins in Lösungen des Monoglycerid-caprats und des d-Limonens in verschiedenen
Mengenverhältnissen bei 370C bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 2 gezeigt.
Man arbeitet gemäß Beispiel 1, wobei man die Löslichkeiten
des wasserfreien Cholesterins gegenüber Lösungen von Triglycerid-caprylat und d-Limonen in verschiedenen
Mengenverhältnissen bei 370C bestimmt. Fig. 3 zeigt, daß
das Zwei-Komponenten-System aus Triglycerid-caprylat und d-Limonen ein beträchtlich höheres Lösungsvermögen
zeigt im Vergleich zur Anwendung der einzelnen Komponenten, und zwar bei einem Gehalt des Triglycerid-caprylats
von 20 bis 70%.
Beispiel 4
Man arbeitet gemäß Beispiel 1, wobei man die Löslichkeiten
des wasserfreien Cholesterins gegenüber Lösungen von Diglyderid-caprylat und d-Limonen in verschiedenen
Mengenverhältnissen bestimmt. Fig. 4 zeigt, daß das Zwei-Komponenten-System aus Diglycerid-caprylat und d-Limonen
ein beträchtlich höheres Lösungsvermögen zeigt im Vergleich zur Anwendung der einzelnen Komponenten, und zwar
bei einem Gehalt des Diglycerid-caprylats von 20 bis 70%.
Man arbeitet gemäß Beispiel 1, wobei man die Löslichkeiten
des wasserfreien Cholesterins gegenüber Lösungen von Linolsäure und d-Limonen in verschiedenen Mengenverhältnissen
bestimmt. Fig. 5 zeigt, daß das Zwei-Komponenten-System aus Linolsäure und d-Limonen ein beträchtlich
höheres Lösungsvermögen zeigt im Vergleich zur Anwendung der einzelnen Komponenten, und zwar bei einem
Gehalt der Linofeäure von 20 bis 70%.
60 ml d-Limonen und 1,5 g Sorbitanhydrid-monoleat werden gründlich in einem warmen Bad bei 500C vermischt. Monoglycerid-caprylat,
Triglycerid-caprylat und Linolsäure werden zu der Mischung zugesetzt, um das Gesamtvolumen
auf 100 ml zu bringen. Nachdem man jede Lösung einen Tag bei 5°C stehenließ, wird die Lösung filtriert. Die filtrierte
Lösung ist während einer langen Zeitdauer bei 50C stabil.
Die gleichen Ergebnisse werden erhalten bei Ersatz des Sorbitanhydrid-monooleats durch ein nichtionisches,
oberflächenaktives Mittel, wie Sorbitanhydrid-monolaurat,
Glycerin-monostearat, Sorbitanhydrid-monopalmitat, PoIyoxyethylen-sorbitanhydrid-monooleat
und Polyoxyethylentristearat; bei Ersatz des Monoglycerid-caprylats durch
Monoglycerid-caprat und bei Ersatz des Triglyceridcaprylats
durch Triglycerid-caprat.
Die Löslichkeiten von wasserfreiem Cholesterin gegenüber Lösungen von Isostearinsäure vom Emery-Typ+ und d-Limonen
in verschiedenen Mengenverhältnissen werden gemäß Beispiel 1 bestimmt. Gemäß Fig. 6 zeigt das Zwei-Komponenten-System
aus der Isostearinsäure vom Emery-Typ und dem d-Limonen beträchtlich höhere Lösungseigenschaften, wenn
die Isostearinsäure vom Emery-Typ in einer Menge von 20 bis 7096 vorliegt, im Vergleich zur Anwendung der einzelnen
Komponenten.
+IsoStearinsäure vom Emery-Typ hat die folgende Formel
CH3(CH2)m-CH-(CH2)n-COOH
CH,
In der Formel hat die Summe m + η den Wert 14 und die
Verteilung erscheint um den Wert m = η = 7.
60 ml d-Limonen werden zu 2,0 g Sorbitanhydrid-monolaurat
gegeben. Nach dem vollständigen Vermischen im warmen Bad
bei 500C wird die Isostearinsäure vom Emery-Typ zugesetzt,
so daß man ein Gesamtvolumen von 100 ml erhält. Die Lösung läßt man nun einen Tag bei 5°C stehen. Dann
wird sie filtriert. Die filtrierte Lösung ist bei 50C während längerer Zeit stabil.
Die gleichen Ergebnisse werden erzielt, wenn man anstelle des Sorbitanhydrid-monolaurats die folgenden, nichtioni-
sehen, oberflächenaktiven Mittel einsetzt: Sorbitanhydridmonooleat,
G". oerin-monostearat,, Sorbitanhydrid-monopalmitat,
Polyoxyethylen-sorbitanhydrid-monooleat und PoIyoxyethylen-tristearat.
Die Auflösungsgeschwindigkeit eines künstlichen Cholesterin-Gallensteins
(1 g) (eine zylindrische Tablette mit 10 mm Durchmesser und 12 mm Höhe wird mit einer französisehen
Presse bei 50 kg/cm hergestellt) in 50 ml des Lösungsmittels wird bestimmt nach dem Verfahren des
rotierenden Korbes bei 25 U/min unter Anwendung des USP-Elutionstestgeräts. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1
zusammengestellt.
Zusammensetzung d-LlmonenW 100 80 60 40 20 0
Monoglyceridcaprylat(%) 0 20 40 60 80 100
Zeit bis zur vollständigen Auflösung von 1 g eines künstlichen Cholesteringallensteins
(Stunden) 1,7 3,75 6,5 10 33 120
Beispiel 10
Es werden Jeweils 2,0 ml der Lösungen von d-Limonen und
Monoglycerid-caprylat in den nachstehenden Mengenverhältnissen intraabdominal an männliche SD-Ratten mit
einem Gewicht von etwa 250 g verabreicht. Die Ratten werden 30 min nach Verabreichung durch Wirbelsäulenbruch
getötet. Der Intra-abdominale Zustand, insbesondere im Dünndarm, wird durch Ventrotomie bestimmt. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Es werden vier Grade von Verstopfungen und Ödemen unterschieden.
- AS-
Zusammen- d-Limonen(%) 100 80 60 40 20 0
setzung Monoglycerid-
caprylat(%) 0 20 40 60 80 100
Verstopfung ++++_-
Ödeme + + +
- : nicht gefunden
+ : schwach beobachtet
+ : geringfügig
++ι signifikant
+ : schwach beobachtet
+ : geringfügig
++ι signifikant
Wie Tabelle 2 zeigt, führt die alleinige Verwendung von d-Limonen zu Verstopfungen und Ödemen im Dünndarm. Dies
zeigt die starke stimulierende Wirkung von d-Limonen. Mischungen von d-Limonen und Monoglycerid-caprylat führen
jedoch kaum zu Verstopfungen oder Ödemen, was eine sehr stark herabgesetzte Stimulierung anzeigt.
Es wird gemäß Beispiel 10 gearbeitet. Dabei werden jedoch jeweils 2,0 ml einer Lösung von d-Limonen und Triglyceridcaprylat
verabreicht. Die Verstopfungen und Ödeme im Dünndarm werden ermittelt. Die Ergebnisse finden sich
in Tabelle 3.
Zusammen- d-Limonen(90 100 80 60 40 20 0
setzung Triglycerid-
caprylat(#) 0 20 40 60 80 100
Verstopfung ++ +
Ödeme + +
Man erkennt aus Tabelle 3, daß die alleinige Verwendung von d-Limonen zu Verstopfungen und Ödemen im Dünndarm
führt, was eine starke stimulierende Wirkung des d-Limonens anzeigt. Mischungen von d-Limonen und Triglyce-
| 100 | 80 | 60 | 40 | 20 | 0 |
| 0 | 20 | 40 | 60 | 80 | 100 |
rid-caprylat führen jedoch kaum zu Verstopfungen und
Ödemen, was eine stark verminderte Stimulierung anzeigt.
Es wird gemäß Beispiel 11 gearbeitet, wobei man jedoch
2,0 ml einer Lösung von d-Limonen und Linolsäure verabreicht. Es werden wiederum Verstopfungen und Ödeme im
Dünndarm untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Zusammen- d-Limonen(%)
setzung Lindolsäurecaprylat(%)
setzung Lindolsäurecaprylat(%)
Verstopfung ++++--
Ödeme + + +
Tabelle 4 zeigt,daß alleinige Verwendung von d-Limonen
zu Verstopfungen und Ödemen im Dünndarm führt, was eine starke stimulierende Wirkung von d-Limonen anzeigt,
Mischungen von d-Limonen und Linolsäure führen jedoch kaum zu Verstopfungen und Ödemen, was eine stark herabgesetzte
stimulierende Wirkung zeigt.
Die Löslichkeiten von wasserfreiem Cholesterin in Lösungen verschiedener Mengenverhältnisse von d-Limonen und
dem Gemisch von Triglycerid-caprylat, Diglycerid-caprylat
und Monoglycerid-caprylat (Gewichtsverhältnis 60:8: 32) werden bei 370C bestimmt. Die Ergebnisse sind in
Fig. 7 gezeigt. Bei dem Zwei-Komponenten-System aus d-Limonen und dem Gemisch von Triglycerid-caprylat, Diglycerid-caprylat
und Monoglycerid-caprylat führen 10 bis 80% des Gemisches zu einem beträchtlich höheren Lö-
sungsvermogen im Vergleich zur alleinigen Anwendung eines
einzigen Bestandteils. Die Bestimmung des Cholesterins
erfolgt nach dem Eisen( IH)-ChIo rid-Schwefelsäure-Chromatogramm-Verfahren
unter Anwendung der Kilianireaktion.
-η-
- Leerseite -
Claims (7)
1. Mittel zur Auflösung von Gallensteinen, gekennzeichnet
durch die folgenden Bestandteile (A) und (B):
(A) Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe der
Fettsäure-monoglyceride mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, der Fettsäure-diglyceride, welche bei 3O0C flüssig sind,
der Fettsäure-triglyceride, welche bei 300C flüssig sind,
und der Fettsäuren, welche bei 3O0C flüssig sind; und
(B) Monoterpen.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Fettsäure-monoglycerid Monoglycerid-octanoat
oder Monoglycerid-decanoat ist.
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Fettsäure-triglycerid Triglycerid-caprylat oder
Triglycerid-caprat ist.
4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Fettsäure-diglycerid ausgewählt ist aus der
Gruppe Diglycerid-caprylat, Diglycerid-caprat und Diglycerid-laurat.
5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Monoterpen Limonen oder
Menthon ist.
6. Mittel zur Auflösung von Gallensteinen, gekennzeichnet durch die folgenden Bestandteile (A), (B)
und (C):
(A) Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe der Fettsäure-monoglyceride mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen,
der Fettsäure-diglyceride, welche bei 300C flüssig sind,
der Fettsäure-triglyceride, welche bei 3O0C flüssig
sind, und der Fettsäuren, welche bei 3O0C flüssig sind;
(B) Monoterpen und
(C) nichtionisches, oberflächenaktives Mittel.
7. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das nichtionische, oberflächenaktive Mittel (C)
ausgewählt ist aus der Gruppe : Sorbitanhydrid-fettsäureester,
Polyoxyethylen-sorbitanhydrid-fettsäureester,
Glycerin-fettsäureester, Polyoxyethylen-alkylether, Polyoxyethylen-gehärtete Rizinusöl-Derivate, Zuckerfettsäureester,
Polyoxyethylenglykol-fettsäureester und Polyoxyethylen-zuckerfettsäureester.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15141883A JPH0623097B2 (ja) | 1983-08-19 | 1983-08-19 | 胆石溶解剤 |
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