DE3430366C2

DE3430366C2 -

Info

Publication number: DE3430366C2
Application number: DE3430366A
Authority: DE
Inventors: Kenji Utsunomiya Tochigi Jp Hara; Jhoshin Tochigi Jp Okada
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1983-08-19
Filing date: 1984-08-17
Publication date: 1993-07-29
Also published as: DE3430366A1; US4767783A

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Mittel zur Auflösung von Gallensteinen.

Es sind verschiedene Typen von Gallensteinen bekannt. Unter diesen finden sich Cholesterin-Gallensteine, Bilirubin- Gallensteine und seltenere Gallensteine. In Japan hat die Häufigkeit der Cholesterin-Gallensteine aufgrund jüngster Änderungen der japanischen Ernährungsweise zugenommen. Sie erreicht etwa 85% der Gesamtzahl der Cholelithiasis- Fälle.

Die Verfahren der Behandlung der Cholelithiasis können grob in zwei Gruppen eingeteilt werden, nämlich die chirurgische Behandlung und die innere Behandlung mit Hilfe von Arzneimitteln. Es ist jedoch anzuraten, bei einem Patienten so weit wie möglich die Gallensteine durch innere Behandlung mit Hilfe von Medikamenten aufzulösen, um eine Operation und die damit verbundenen Beeinträchtigungen des Patienten zu vermeiden.

Die derzeit zur Verfügung stehenden Mittel zur inneren Behandlung der Patienten mit Cholesterin-Gallensteinen sind jedoch nicht ausreichend. Bei diesen Behandlungen verwendet man Chenodesoxycholsäure sowie Ursodesoxycholsäure. Diese Behandlungsverfahren haben den Nachteil einer Langzeitverabreichung der Mittel und einer niedrigen Wirksamkeit.

Hinsichtlich der nach einer Operation verbleibenden Cholesterin-Gallensteine wurden direkte Auflösungsmittel vorgeschlagen, insbesondere Natriumcholat, Heparin und d-Limonen, vgl. dazu insbes. ROTE LISTE 1983, Nr. 28117, 28 119, 28 122, 28 125, 28 127 bis 28 129. Die Ergebnisse sind jedoch nicht zufriedenstellend. Die Löslichkeiten von Natriumcholat und Heparin haben recht niedrige Werte bei niedrigen Auflösungsgeschwindigkeiten. So ist die klinische Anwendung dieser Verbindungen unmöglich. Die Löslichkeit und die Auflösungsgeschwindigkeit von d-Limonen sind besser als bei den anderen Mitteln. Jedoch wird eine vollständige Auflösung in den Gallenkanälen nur selten während der klinischen Verabreichung beobachtet. Ferner hat d-Limonen den Nachteil, daß es auf den Patienten stimulierend wirkt und einen speziellen, in d-Limonen unlöslichen Katheter erfordert. Aus der US-PS 42 05 086 sind Gallenstein-lösende Mittel auf der Grundlage von Fettsäuremonoglycerid bekannt.

Die Erfinder haben die Wirksamkeit verschiedener Verbindungen über viele Jahre untersucht, um die genannten Nachteile der Monoterpene zu vermeiden, die Löslichkeit zu steigern und die Auflösungsgeschwindigkeit zu erhöhen.

Das Ziel besteht in der Schaffung eines Mittels zur Auflösung von Gallensteinen, welches Gallensteine direkt durch endoskopische Anwendung auflöst. Schließlich haben die Erfinder festgestellt, daß die Einverleibung eines Monoterpens mit einer speziellen Fettsäure oder deren Glycerinderivat zur direkten Auflösung der Gallensteine bei recht niedriger Stimulierung führt.

Somit wird erfindungsgemäß ein Mittel zur Auflösung von Gallensteinen geschaffen, welches die folgenden Bestandteile (A) und (B) umfaßt.

(A) Eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe der Fettsäure-monoglyceride mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, der Fettsäure-diglyceride, welche bei 30°C flüssig sind, der Fettsäure-triglyceride, welche bei 30°C flüssig sind, und der Fettsäuren, welche bei 30°C flüssig sind;
(B) Monoterpene, wobei das Mengenverhältnis der Bestandteile (A) und (B) derart ist, daß (A) : (B) = 20 : 80 bis 70 : 30 Vol.-% beträgt.

Ferner wurde festgestellt, daß bei einem solchen Mittel zur Auflösung von Gallensteinen ein nichtionisches, oberflächenaktives Mittel zusätzlich zu den obigen beiden Bestandteilen vorhanden sein sollte.

Fig. 1 zeigt die Cholesterin-Löslichkeitskurve in Lösungen von d-Limonen und Monoglycerid-caprylat;

Fig. 2 zeigt die Cholesterin-Löslichkeitskurve in Lösungen von d-Limonen und Monoglycerid-decanoat;

Fig. 3 zeigt die Cholesterin-Löslichkeitskurve in Lösungen von d-Limonen und Triglycerid-caprylat;

Fig. 4 zeigt die Cholesterin-Löslichkeitskurve in Lösungen von d-Limonen und Diglycerid-caprylat;

Fig. 5 zeigt die Cholesterin-Löslichkeitskurve in Lösungen von d-Limonen und Linolsäure;

Fig. 6 zeigt die Cholesterin-Löslichkeitskurve in Lösungen von d-Limonen und Isostearinsäure vom Emery- Typ; und

Fig. 7 zeigt die Cholesterin-Löslichkeitskurve in Lösungen von d-Limonen und Gemischen von Glycerid- caprylaten.

Als Komponente (A) kommen insbesondere die folgenden Verbindungen in Frage: Fettsäure-monoglyceride mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, umfassend z. B. Monoglycerid-hexanoat (caproat), Monoglycerid-heptanoat (-önanthat), Monoglycerid-octanoat (-caprylat), Monoglycerid-nonanoat (-pelargonat), Monoglycerid-decanoat (-caprat), Monoglycerid- undecanoat (-undecylenat), Monoglycerid-dodecanoat) (-laurat), etc., von denen Monoglycerid-caprylat und Monoglycerid-caprat speziell bevorzugt sind.

Fettsäure-monoglyceride, welche bei 30°C flüssig sind, umfassen Tributyrin-(4,4,4), Tricaproin-(6,6,6), Tricaprylin- (8,8,8), 1-Caproyl-2,3-diolein-(6,18′,18′), 1-Elaido-2,3-dicaprylin-(8,8,18′), 1-Linoleo-2,3-dicaprylin- (8,8,18′′), 1-Caprylyl-2,3-diolein-(8,18′,18′), Trinonanoin-(9,9,9), Tricaprin-(10,10,10), 1-Lauro-2,3- dicaprin-(10,10,12), 1-Myristo-2,3-dicaprin-(10,10,14), 1-Oleo-2,3-dicaprin-(10,10,18′), 1-Elaido-2,3-dicaprin- (10,10,18′), 1-Linoleo-2,3-dicaprin-(10,10,18′′), 2-Oleo- 1,3-dicaprin-(10,18′,10), 1-Capryl-2,3-diolein-(10,18′,18′), 1-Capryl-2,3-dielaidin-(10,18′,18′), 1-Oleo-2,3- dilaurin-(12,12,18′), 1-Elaidino-2,3-dilaurin-(12,12,18′), 1-Linoleo-2,3-dilaurin-(12,12,18′′), 2-Oleo-1,3-dilaurin- (12,18′,12), 1-Lauro-2,3-diolein-(12,18′,18′), 1-Lauro- 2,3-dilinolein-(12,18′′,18′′), 1-Oleo-2,3-dimyristin-(14,14,18′), 1-Linoleo-2,3-dimyristin-(14,14,18′′), 1-Myristo- 2,3-diolein-(14,18′,18′), 1-Myristo-2,3-dilinolein-(14,18′′,18′′), 1-Palmito-2,3-diolein-(16,18′,18′), 1-Palmito- 2,3-dilinolein-(16,18′′,18′′), 1-Stearo-2,3-diolein-(18,18′,18′), 1-Stearo-2,3-dilinolein-(18,18′′,18′′), Triolein- (18′,18′,18′), Trilinolein-(18′′,18′′,18′′), 2-Stearo- 1,3-diolein-(18′,18′,18′), etc. Von diesen sind Tricaprylin (Triglycerid-caprylat) und Tricaprin (Triglycerid- caprat) besonders bevorzugt.

Außerdem sind als Fettsäure-diglyceride, welche bei 30°C flüssig sind, 1,2-Dioctanoin (Diglycerid-caprylat), 1,2- Dicaprin (Diglycerid-caprat) und 1,2-Dilaurin (Diglycerid- laurat) bevorzugt.

Ferner kommen als Fettsäuren, welche bei 30°C flüssig sind, geradkettige, gesättige Fettsäuren in Frage, wie Hexansäure, Heptansäure, Octansäure und Nonansäure; verzweigte, gesättigte Fettsäuren, wie 2-Ethyl-hexansäure, Isocapronsäure, 2-Methyl-undecansäure, 3-Methyldocosansäure, 2,2-Methyl-dodecansäure, Methyl-tetradecansäure, 2-Ethyl-tetradecansäure, 2-Propyl-tridecansäure, 2-Butyl- dodecansäure, 2-Pentyl-undecansäure, 2-Heptyl-nonansäure, 2,3-Dimethyl-tetradecansäure, 2-Ethyl-hexadecansäure, 2-Heptyl-undecansäure, 2-Butyl-tetradecansäure, Isostearinsäure, Isostearinsäure vom Emery-Typ, etc.; sowie geradkettige Monoen-Fettsäuren, wie 3-Hexansäure, 4-Hexensäure, 6-Heptensäure, 3-Octensäure, 2-Decensäure, 4-Decensäure, 9-Undecensäure, 10-Undecensäure, 3-Decensäure, cis-9-Tridecensäure, 4-Tetradecensäure, cis-9- Hexadecensäure, cis-7-Heptadecensäure, cis-8-Heptadecensäure, cis-9-Heptadecensäure, cis-7-Octadecensäure, cis- 8-Octadecensäure, cis-9-Nonadecensäure, cis-11-Eicosensäure, etc.; verzweigte Monoen-Fettsäuren, wie trans-2- Methyl-2-pentensäure, cis-2-Methyl-2-hexensäure, 2-Methylen- hexansäure, meta-Acrylsäure, 2-Ethyl-hexansäure, 3- Methyl-2-nonensäure, 3-Methyl-3-nonensäure, L(+)-2,4- Dimethyl-2-dodecensäure, etc.; Di-, Tri- oder Tetraen- Fettsäuren, wie Linolsäure, trans-10,cis-12-Octadecadiensäure, cis-9,cis-11-Octadecadiensäure, Linolensäure, Arachidonsäure, etc.; sowie Acetylen-fettsäuren, wie 2-Hexinsäure, 2-Heptinsäure, 2-Octinsäure, 7-Octinsäure, 2-Noninsäure, 2-Decinsäure, 6-Undecinsäure, 6-Dodecinsäure, 7-Dodecinsäure, 6-Tridecinsäure, 8-Tridecinsäure, etc. Unter diesen sind Linolsäure, Linolensäure, Isostearinsäure vom Emery-Typ, 2-Ethyl-hexansäure und Isocapronsäure besonders bevorzugt.

Die Gruppe (B) der erfindungsgemäßen Bestandteile, nämlich die Monoterpene, umfassen Myrcen, Ocimen, Limonen, Pinen, Linalool, Geraniol, Nerol, Citronellol, Citral, Citronellal, Dipensin, Terpineol, Phellandren, Terpinen, Sylvestren, Terpinolen, Perilaldehyd, Carvon, Methon, Piperitenon, Cineol, etc.; unter diesen sind Limonen und Methon besonders bevorzugt.

Unter den Komponenten (A) werden Fettsäure-monoglyceride, Fettsäure-diglyceride oder Fettsäure-triglyceride üblicherweise als Emulgatoren für Nahrungsmittel verwendet oder als Öle für Kochzwecke oder als Zusätze niedriger Toxizität zu Nahrungsmitteln. Fettsäuren sind ebenfalls hypotoxisch und finden sich in natürlichen Nahrungsmitteln. Monoterpene [Komponente (B)] sind ungefährliche Verbindungen. Man erkennt dies an der niedrigen Toxizität von d-Limonen mit einem LD₅₀-Wert von 4,5 g/kg. Demzufolge sind die Toxizitätswerte der erfindungsgemäßen Mittel zur Auflösung von Gallensteinen extrem niedrig. Die Toxizität beträgt z. B. 25 g/kg für d-Limonen/Monoglycerid- caprylat (60 : 40); 33 g/kg für d-Limonen/Monoglycerid- caprylat (40 : 60); 27 g/kg für d-Limonen/Triglycerid- caprylat (60 : 40); 38 g/kg für d-Limonen-Triglycerid- caprylat (40 : 60); 24 g/kg für d-Limonen/Linolsäure (60 : 40) und 31 g/kg für d-Limonen/Linolsäure (40 : 60).

Es ist erwünscht, bei der Bereitung des erfindungsgemäßen Mittels zur Auflösung von Gallensteinen die Komponente (A) in einer Menge von 20 bis 70 Vol.-% (im folgenden einfach als % angegeben) mit 80 bis 30% der Komponente (B) zu kombinieren. Ausgezeichnete Wirkungen werden erhalten bei Verwendung eines nichtionischen, oberflächenaktiven Mittels als Komponente (C) gemeinsam mit den beiden oben erläuterten, aktiven Komponenten. Nichtionische, oberflächenaktive Mittel umfassen z. B. Sorbitanhydrid-fettsäureester, wie Sorbitanhydrid-monolaurat, Sorbitanhydrid-monopalmitat, Sorbitanhydrid- monostearat, Sorbitanhydrid-sequistearat, Sorbitanhydrid- tristearat, Sorbitanhydrid-monooleat, Sorbitanhydrid- sesquioleat und Sorbitanhydrid-trioleat; Polyoxyethylen- sorbitanhydrid-fettsäureester, wie Polyoxyethylen-sorbitanhydrid- monolaurat, Polyoxyethylen-sorbitanhydrid-monopalmitat, Polyoxyethylen-sorbitanhydrid-monostearat und Polyoxyethylen-sorbitanhydrid-monooleat; Glycerin-fettsäureester, wie Kokosnußöl-fettsäureester, Glycerin- monostearat und Glycerin-monooleat; Polyoxyethylen- alkylether, wie Polyoxyethylen-oleylether; Polyoxyethylen- gehärtete Rizinusöl-Derivate; Zucker-fettsäureester; Polyethylenglykol-fettsäureester, wie Polyethylenglykol- stearat; Polyoxyethylen-zuckerfettsäureester, etc. Was die Wirksamkeit anbelangt, so sind Sorbitanhydrid-fettsäureester. Polyoxyethylen-sorbitanhydrid-fettsäureester (durchschnittliche 20 Mol addiertes Ethylenoxid) und gehärtete Polyoxyethylen-Rizinusölderivate (durchschnittlich 60 Mol Ethylenoxid addiert) besonders bevorzugt.

Um ausgezeichnete Wirkungen der Komponente (C) zu erhalten, ist es bevorzugt, diese Verbindung in einer Menge von 0,5% oder mehr und vorzugsweise 1,0 bis 3,0%, bezogen auf die Gesamtbestandteile, einzusetzen.

Der Mechanismus der Wirkung des erfindungsgemäßen Mittels zur Auflösung von Gallensteinen ist nicht vollständig aufgeklärt. Es wird jedoch angenommen, daß die Koexistenz der Fettsäure und des Monoterpens die Löslichkeit erhöht und die Lösungsgeschwindigkeit der Cholesterin-Gallensteine erhöht.

Das erfindungsgemäße Mittel zur Auflösung von Gallensteinen ist zur Behandlung von Gallensteinen geeignet, welche nach einer Operation zurückbleiben. Sie werden durch Injektion des Gallenstein-Auflösungsmittels aufgelöst. Die Injektion erfolgt in die Nasocholangio-Leitung, welche nach der endoskopischen Thelektomie vorliegt, oder bei einer nicht-nassen Behandlung werden die Gallensteine direkt durch Injektion des Gallenstein-Auflösungsmittels in die Nasocholangio-Leitung aufgelöst.

Die Dosierung des Gallenstein-Auflösungsmittels hängt ab vom Alter und vom Symptom der Patienten. Vorzugsweise verabreicht man 50 bis 100 ml/Tag bei Injektion in die vorerwähnte Leitung während 2 bis 10 Stunden am Tage mit einer Geschwindigkeit von 3 bis 10 ml/h während 3 bis 14 Tagen, gewöhnlich 4 bis 10 Tagen.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Die Löslichkeiten von wasserfreiem Cholesterin in Lösungen von Monoglycerid-caprylat und d-Limonen in verschiedenen Mengenverhältnissen wurden bei 37°C bestimmt. Fig. 1 betrifft die Lösungen des Monoglycerid-caprylats und des d-Limonen mit 20 bis 70% Monoglycerid-caprylat. Fig. 1 zeigt eine beträchtlich höhere Löslichkeit im Vergleich zur Anwendung eines einzelnen Bestandteiles. Die Bestimmung des Cholesterins erfolgt nach dem Eisen(III)-chlorid- Schwefelsäure-Chromatogramm-Verfahren unter Anwendung der Kiliani-Reaktion.

Beispiel 2

Beispiel 1 wird wiederholt, wobei man das Monoglycerid- caprylat durch Monoglycerid-caprat ersetzt und die Löslichkeiten des wasserfreien Cholesterins in Lösungen des Monoglycerid-caprats und des d-Limonens in verschiedenen Mengenverhältnissen bei 37°C bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 2 gezeigt.

Beispiel 3

Man arbeitet gemäß Beispiel 1, wobei man die Löslichkeiten des wasserfreien Cholesterins gegenüber Lösungen von Triglycerid-caprylat und d-Limonen in verschiedenen Mengenverhältnissen bei 37°C bestimmt. Fig. 3 zeigt, daß das Zwei-Komponenten-System aus Triglycerid-caprylat und d-Limonen ein beträchtlich höheres Lösungsvermögen zeigt im Vergleich zur Anwendung der einzelnen Komponenten, und zwar bei einem Gehalt des Triglycerid-caprylats von 20 bis 70%.

Beispiel 4

Man arbeitet gemäß Beispiel 1, wobei man die Löslichkeiten des wasserfreien Cholesterins gegenüber Lösungen von Diglycerid-caprylat und d-Limonen in verschiedenen Mengenverhältnissen bestimmt. Fig. 4 zeigt, daß das Zwei- Komponenten-System aus Diglycerid-caprylat und d-Limonen ein beträchtlich höheres Lösungsvermögen zeigt im Vergleich zur Anwendung der einzelnen Komponenten, und zwar bei einem Gehalt des Diglycerid-caprylats von 20 bis 70%.

Beispiel 5

Man arbeitet gemäß Beispiel 1, wobei man die Löslichkeiten des wasserfreien Cholesterins gegenüber Lösungen von Linolsäure und d-Limonen in verschiedenen Mengenverhältnissen bestimmt. Fig. 5 zeigt, daß das Zwei-Komponenten- System aus Linolsäure und d-Limonen ein beträchtlich höheres Lösungsvermögen zeigt im Vergleich zur Anwendung der einzelnen Komponenten, und zwar bei einem Gehalt der Linolsäure von 20 bis 70%.

Beispiel 6

60 ml d-Limonen und 1,5 g Sorbitanhydrid-monoleat werden gründlich in einem warmen Bad bei 50°C vermischt. Monoglycerid- caprylat, Triglycerid-caprylat und Linolsäure werden zu der Mischung zugesetzt, um das Gesamtvolumen auf 100 ml zu bringen. Nachdem man jede Lösung einen Tag bei 5°C stehenließ, wird die Lösung filtriert. Die filtrierte Lösung ist während einer langen Zeitdauer bei 5°C stabil.

Die gleichen Ergebnisse werden erhalten bei Ersatz des Sorbitanhydrid-monooleats durch ein nichtionisches, oberflächenaktives Mittel, wie Sorbitanhydrid-monolaurat, Glycerin-monostearat, Sorbitanhydrid-monopalmitat, Polyoxyethylen- sorbitanhydrid-monooleat und Polyoxyethylen- tristearat; bei Ersatz des Monoglycerid-caprylats durch Monoglycerid-caprat und bei Ersatz des Triglycerid- caprylats durch Triglycerid-caprat.

Beispiel 7

Die Löslichkeiten von wasserfreiem Cholesterin gegenüber Lösungen von Isostearinsäure vom Emery-Typ⁺ und d-Limonen in verschiedenen Mengenverhältnissen werden gemäß Beispiel 1 bestimmt. Gemäß Fig. 6 zeigt das Zwei-Komponenten- System aus der Isostearinsäure vom Emery-Typ und dem d-Limonen beträchtlich höhere Lösungseigenschaften, wenn die Isostearinsäure vom Emery-Typ in einer Menge von 20 bis 70% vorliegt, im Vergleich zur Anwendung der einzelnen Komponenten.

⁺Isostearinsäure vom Emery-Typ hat die folgende Formel

In der Formel hat die Summe m+n den Wert 14 und die Verteilung erscheint um den Wert m=n=7.

Beispiel 8

60 ml d-Limonen werden zu 2,0 g Sorbitanhydrid-monolaurat gegeben. Nach dem vollständigen Vermischen im warmen Bad bei 50°C wird die Isostearinsäure vom Emery-Typ zugesetzt, so daß man ein Gesamtvolumen von 100 ml erhält. Die Lösung läßt man nun einen Tag bei 5°C stehen. Dann wird sie filtriert. Die filtrierte Lösung ist bei 5°C während längerer Zeit stabil.

Die gleichen Ergebnisse werden erzielt, wenn man anstelle des Sorbitanhydrid-monolaurats die folgenden, nichtionischen, oberflächenaktiven Mittel einsetzt: Sorbitanhydrid- monooleat, Glycerin-monostearat, Sorbitanhydrid-monopalmitat, Polyoxyethylen-sorbitanhydrid-monooleat und Polyoxyethylen- tristearat.

Beispiel 9

Die Auflösungsgeschwindigkeit eines künstlichen Cholesterin- Gallensteins (1 g) (eine zylindrische Tablette mit 10 mm Durchmesser und 12 mm Höhe wird mit einer französischen Presse bei 50 kg/cm² hergestellt) in 50 ml des Lösungsmittels wird bestimmt nach dem Verfahren des rotierenden Korbes bei 25 U/min unter Anwendung des USP- Elutionstestgeräts. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Tabelle 1

Beispiel 10

Es werden jeweils 2,0 ml der Lösungen von d-Limonen und Monoglycerid-caprylat in den nachstehenden Mengenverhältnissen intraabdominal an männliche SD-Ratten mit einem Gewicht von etwa 250 g verabreicht. Die Ratten werden 30 min nach Verabreichung durch Wirbelsäulenbruch getötet. Der intra-abdominale Zustand, insbesondere im Dünndarm, wird durch die Ventrotomie bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Es werden vier Grade von Verstopfungen und Ödemen unterschieden.

Tabelle 2

Wie Tabelle 2 zeigt, führt die alleinige Verwendung von d-Limonen zu Verstopfungen und Ödemen im Dünndarm. Dies zeigt die starke stimulierende Wirkung von d-Limonen. Mischungen von d-Limonen und Monoglycerid-caprylat führen jedoch kaum zu Verstopfungen oder Ödemen, was eine sehr stark herabgesetzte Stimulierung anzeigt.

Beispiel 11

Es wird gemäß Beispiel 10 gearbeitet. Dabei werden jedoch jeweils 2,0 ml einer Lösung von d-Limonen und Triglycerid- caprylat verabreicht. Die Verstopfungen und Ödeme im Dünndarm werden ermittelt. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 3.

Tabelle 3

Man erkennt aus Tabelle 3, daß die alleinige Verwendung von d-Limonen zu Verstopfungen und Ödemen im Dünndarm führt, was eine starke stimulierende Wirkung des d- Limonens anzeigt. Mischungen von d-Limonen und Triglycerid- caprylat führen jedoch kaum zu Verstopfungen und Ödemen, was eine stark verminderte Stimulierung anzeigt.

Beispiel 12

Es wird gemäß Beispiel 11 gearbeitet, wobei man jedoch 2,0 ml einer Lösung von d-Linolsäure verabreicht. Es werden wiederum Verstopfungen und Ödeme im Dünndarm untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4

Tabelle 4 zeigt, daß alleinige Verwendung von d-Limonen zu Verstopfungen und Ödemen im Dünndarm führt, was eine starke stimulierende Wirkung von d-Limonen anzeigt. Mischungen von d-Limonen und Linolsäure führen jedoch kaum zu Verstopfungen und Ödemen, was eine stark herabgesetzte stimulierende Wirkung zeigt.

Beispiel 13

Die Löslichkeit von wasserfreiem Cholesterin in Lösungen verschiedener Mengenverhältnisse von d-Limonen und dem Gemisch von Triglycerid-caprylat, Diglycerid-caprylat und Monoglycerid-caprylat (Gewichtsverhältnis 60 : 8 : 32) werden bei 37°C bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 7 gezeigt. Bei dem Zwei-Komponenten-System aus d- Limonen und dem Gemisch von Triglycerid-caprylat, Diglycerid- caprylat und Monoglycerid-caprylat führen 10 bis 80% des Gemisches zu einem beträchtlich höheren Lösungsvermögen im Vergleich zur alleinigen Anwendung eines einzigen Bestandteils. Die Bestimmung des Cholesterins erfolgt nach dem Eisen(III)-chlorid-Schwefelsäure- Chromatogramm-Verfahren unter Anwendung der Kilianireaktion.

Claims

1. Mittel zur Auflösung von Gallensteinen, gekennzeichnet durch die folgenden Bestandteile (A) und (B):

(A) Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe der Fettsäure-monoglyceride mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, der Fettsäure-diglyceride, welche bei 30°C flüssig sind, der Fettsäure-triglyceride, welche bei 30°C flüssig sind, und der Fettsäuren, welche bei 30°C flüssig sind; und
(B) Monoterpen, wobei ein Mengenverhältnis der Bestandteile (A) und (B) derart ist, daß (A) : (B) = 20 : 80 - 70 : 30 Vol.-% beträgt.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Fettsäure-monoglycerid Monoglycerid-octanoat oder Monoglycerid-decanoat ist.

3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Fettsäure-triglycerid Triglycerid-caprylat oder Triglycerid-caprat ist.

4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Fettsäure-diglycerid ausgewählt ist aus der Gruppe Diglycerid-caprylat, Diglycerid-caprat und Diglycerid- laurat.

5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Monoterpen Limonen oder Menthon ist.

6. Mittel zur Auflösung von Gallensteinen, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich zu den Bestandteilen (A) und (B) der folgende Bestandteil (C) vorliegt:
(C) Nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel, wobei der Bestandteil (C) in einer Menge von 0,5% oder mehr, vorzugsweise 1,0 bis 3,0%, bezogen auf die Gesamtbestandteile vorliegt.

7. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das nichtionische, oberflächenaktive Mittel (C) ausgewählt ist aus der Gruppe: Sorbitanhydrid-fettsäureester, Polyoxyethylen-sorbitanhydrid-fettsäureester, Glycerin-fettsäureester, Polyoxyethylen-alkylether, Polyoxyethylen-gehärtete Rizinusöl-Derivate, Zucker- fettsäureester, Polyoxyethylenglykol-fettsäureester und Polyoxyethylen-zuckerfettsäureester.