DE2924005A1 - Pharmazeutische zubereitung mit einem gehalt an isosorbiddinitrat - Google Patents

Pharmazeutische zubereitung mit einem gehalt an isosorbiddinitrat

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DE2924005A1 DE19792924005 DE2924005A DE2924005A1 DE 2924005 A1 DE2924005 A1 DE 2924005A1 DE 19792924005 DE19792924005 DE 19792924005 DE 2924005 A DE2924005 A DE 2924005A DE 2924005 A1 DE2924005 A1 DE 2924005A1
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Description

Pharmazeutische Zubereitung mit einem Gehalt an Isosorbiddinitrat
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung mit einem Gehalt an Isosorbiddinitrat. Die erfindungsgemäße Zubereitung kann auch als transdermale Medikation bezeichnet werden. Gegenüber herkömmlichen Salben besitzt sie eine vergleichsweise niedrige Viskosität, so daß sie unproblematisch dosiert werden kann.
Organische Fitrate, wie Nitroglycerin und Isosorbiddinitrat, werden erfolgreich zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit eingesetzt. In den letzten Jahren wurde nun über Ergebnisse mit Nitroglycerin-Salben berichtet, wobei der Vorteil einer längeren Wirkungsdauer gegenüber der oralen Applikation hervorgehoben wurde. Einzelheiten sind der folgenden Tabelle 1 zu entnehmen. Wegen der Hauttemperatur von 30 0C wirkt sich jedoch hei diesen Salben die (gegenüber z.B. Isosorbiddinitrat höhere) Flüchtigkeit des Nitroglycerine ungünstig aus.
TELEFON: CO8O3 22 07 01
01 · TELEGRAMME: ä(
'OEPATENT MÖNCHEN
Tabelle 1 Veröffentlichung
1) Meister et al.,
British Heart Journal, 38 (1976) 1031 u.f.
Wirkungsdauer (hl
2 bi3 .5
2) Parker et al.,
The American Journal of Cardiology, 38 (1976) mind. 1 2: 162 u.f.
3) Eeichek,
Circulation, 50 (1974) 348 u.f.
mind. 3
4) Taylor, 3 bis 6 The American Journal of Cardiology, 38 (1976)
469 u.f.
5) Abraais, mind. 3 Clinical Research, 24 (1976) 79 A
6) Hanak et al., 3 Therapiewoche 28 (1978) 40:7447/61
7) Armstrong, 3 bis 4 The American Journal of Cardiology, 38 (1976)
474 u.f.
In der US-PS 4 112 115 wird die Anwendung von Isosorbiddinitrat mit einem Träger vorgeschlagen, wobei das Isosorbiddinitrat in Form einer echten Lösung in einer oder mehreren Phasen des Trägers vorliegt. Mit derartigen Lösungen kann jedoch keine Langzeitwirkung erzielt werden.
Die topische Applikation der genannten organischen Nitrate bietet den Vorteil, daß die Wirkstoffe nicht zunächst in die
■πι s:
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Leber und von dort aus in den systemischen Kreislauf gelangen. Demgegenüber gelangen die Wirkstoffe bei oraler Applikation zunächst in die Leber, so daß ein erheblicher Teil der Wirkstoffe zu weniger wirksamen oder unwirksamen Abbauprodukten metabolisiert wird.
Aufgabe der Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zubereitung vorzusehen, die für eine Applikation auf die menschliche Haut u.a. folgende Forderungen erfüllt:
1. Die Zubereitung soll genau doeierbar sein, z.B. mit einer Vorrichtung rei~,ü3 der DS-FS 16 25 200.9;
2. die applizierte Zubereitung soll leicht einreibbar sein und keinen unangenehmen fettigen bzw. fettartigen Film oder Krusten auf der Haut hinterlassen;
3. die Zubereitung soll sich auch ohne Verwendung von bekannten Schleppersubstanzen, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylacetamid, durch eine hohe Resorptionsquote des Wirkstoffs auszeichnen; und
4. die Zubereitung soll eine lange Wirkungsdauer besitzen.
Aus Figur 1 läßt sich nun entnehmen, daß sich nur eine unbefriedigende Resorptionsquote für Isosorbiddinitrat erzielen läßt, wenn man eine Salbengrundlage des Deutschen Arzneibuchs verwendet.
Zubereitung
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe läßt sich mit einer pharmazeutischen Zubereitung lösen, die
a) Isosorbiddinitrat als Wirkstoff,
b) ein Lösungsmittel für Isosorbiddinitrat,
c) einen Salbenkonsistensgeber,
d) gegebenenfalls einen Emulgator,
e) Wasser und
f) gegebenenfalls übliche Konservierungsmittel, Antioxydationsmittel, pH-Regulatoren und/oder Duftstoffe enthält oder daraus besteht,
wobei das Gewichtsverhältnis WasserrKonsistenzgeber einschließlich Emulgator (d)!Lösungsmittel 30 bis 80:3 bis 35:3 bis 35 beträgt,
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der Gehalt an Emulgator (d) 0,5 bis 15 Gew.-^ der Zubereitung und
die Isosorbiddinitratmenge 2 bis 20 Gew.-$ der Zubereitung betragen.
Für die erfindungsgemäße Zubereitung kann man ein Lösungsmittel verwenden, das mindestens 5 und insbesondere mindestens 10 Gew.-^ Isosorbiddinitrat (bezogen auf das Lösungsmittel) löst und mit Wasser mischbar und insbesondere mit Wasser unbegrenzt mischbar ist und eine salbenförmige Konsistenz (Festpunkt unter 40 0C) besitzt oder flüssig ist. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind Ester einer Cg^o-Fettsäure mit einem (mit z.B. 3 bis 10 Mol, insbesondere ca. 7 Mol Alkylenoxid) alkoxylierteu, insbesondere äthoxylierten Glycerin.
Als Konsistenzgeber kann man einen Mono- oder Polyester eines mehrwertigen aliphatischen Alkohols mit einer Fettsäure mit 8 oder mehr Kohlenstoffatomen oder einer Hydroxyfettsäure mit 8 oder mehr Kohlenstoffatomen, einen Mono- oder Polyester einer mehrwertigen aliphatischen Carbonsäure mit einem Fettalkohol mit 8 oder mehr Kohlenstoffatomen, einen Fettalkohol mit.10 oder mehr Kohlenstoffatomen und/oder eine Fettsäure mit 10 oder mehr Kohlenstoffatomen verwenden. Spezielle Beispiele für derartige Konsistenzgeber sind Glycerinmonostearat, gehärtetes Rizinusöl, Cetylalkohol, Stearylalkohol und/oder Stearinsäure.
Der Konsistenzgeber kann auch eine emulgierende Wirkung besitzen. Unabhängig davon kann zu der erfindungsgemäßen Zubereitung ein (weiterer ) Emulgator (d) zugegeben werden, bei dem es sich um einen Ester eines Polyalkylendiols mit einer Fettsäure oder um ein mit einem Fettalkohol veräthertes PoIyalkylendiol handeln kann. Ein Beispiel ist das Stearat des -" Polyäthylenglycols (mittleres Molekulargewicht des Polyäthylenglycols ca. 100). Die Konzentration, des Emulgators (d) kann insbesondere 1 bis 10 Gew.-% der Zubereitung betragen.
Die erfindungsgecäße Zubereitung ist durch einen hohen Wasser-
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anteil gekennzeichnet. Nach der Applikation auf die menschliche Haut, deren Temperatur etwa 30 0C beträgt, sinkt der Wassergehalt und nähert sich einem Gleichgewichtswert. Der Lösungsmittelanteil der erfindungsgemäßen Zubereitung kann nun so gewählt werden, daß das Gewichtsverhältnis von gelöstem zu ungelöstem Isosorbiddinitrat 1 bis 60:99 bis 40 und insbesondere 5 bis 60: 95 bis 40 beträgt, jeweils wenn das Gleichgewicht; näherungsweise erreicht oder erreicht ist. Liese Bereiche sollen garantieren, daß einerseits die Konzentration an gelöstem Isosorbiddinitrat in der Zubereitung ausreichend hoch ist, um eine befriedigende Resorptionsquote zu erzielen, und andererseits der Anteil an ungelöstem Isosorbiddinitrat in der Zubereitung ausreichend groß ist, um eine lange Wirkungsdauer zu erreichen.
Es können mindestens 90 fo der in der Zubereitung enthaltenen Isosorbiddinitratteilchen eine Länge von höchstensiOO und insbesondere 60/um und eine Breite von höchstens 20 und insbesondere 10 /im besitzen. Dadurch wird ein rasches Nachlösen der Isosorbiddinitratkristalle ermöglicht.
Herstellungsverfahren
Die erfindungsgemäße Zubereitung wird dadurch hergestellt, daß man
a) ein Gemisch aus Isosorbiddinitrat, Konsistenzgeber, Lösungsmittel und gegebenenfalls Emulgator (d) schmilzt und
b) diese Schmelze in Wasser abschreckt. Dazu kann man die für die erfindungsgemäße Zubereitung gewählten Gesamtmengen der angeführten Komponenten oder Teilmengen einsetzen und die Restraengen nach der Abschreckstufe zugeben. Die üblichen Zusatzstoffe, wie Konservierungsmittel, Antioxydationsmittel, pH-Regulatoren und/oder Duftstoffe, kann man ein oder mehreren der angeführten Komponenten vor der Herstellung der Schmelze, der Schmelze vor dem Abschrecken und/oder danach zugeben. Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird gewährleistet, daß das Isosorbiddinitrat feinteilig anfällt und sich damit in der Zubereitung rasch nachlösen kann.
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Bei einer Ausführungsform wird die Schmelze bei ca. 55 bis 77, insbesondere ca. 63 bis 67 0C hergestellt und unter Rühren in Wasser eingebracht, das eine Temperatur von ca. O bis 25, insbesondere 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 2 0G besitzt.
Vorzugsweise wird intensiv gerührt.
Unerwartete Vorteile
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält einen hohen Wasseranteil. Dadurch wird erreicht, daß sich die Zubereitung z.B. mit einem Dosierer befriedigend genau dosieren und leicht in die Haut einreiben läßt, ohne daß ein unangenehmer Fettfilm zurückbleibt. Kleidung wird also nicht beschmutzt, so daß das Patientenverhalten nicht negativ beeinflußt wird und kein Grund für eine unregelmäßige Anwendung besteht.
Aus der Beschreibung des erfindungsgemaßen Herstellungsverfahrens ergibt sich, daß beim Einbringen der Mischung aus Isosorbiddinitrat, lösungsmittel und Salbenkonsistenzgeber in Wasser ein Teil des gelösten Isosorbiddiiritrats ausgefällt wird. Es ist anzunehmen, daß für die Resorption der gelöste Wirkstoff maßgebend ist, wobei der ungelöste Wirkstoff jedoch als Depot wirkt und eine lange Wirkungsdauer garantiert.
Das spezielle erfindungsgemäße Verfahren bietet den Vorteil einer raschen Nachlösbarkeit, da der Wirkstoff beim Abschrecken der Schmelze in Wasser sehr feinteilig anfällt. Da ferner die Konzentration an gelöstem Wirkstoff in der Zubereitung klein ist, kann man annehmen, daß Umkristallisieren und damit Kristallwachstum in vorteilhafter Weise unterdrückt werden, so daß die rasche Hachlösbarkeit beibehalten wird.
Es muß als überraschend angesehen werden, daß eine gute Emulsionsstabilität und hohe Resorptionsquote erreicht werden. Insbesondere hinsichtlich der Resorptionsquote würde der Fachmann durch den hohen Wasseranteil der erfindungsgemaßen Zubereitung mit einem unbefriedigenden Ergebnis rechnen. (Die Sättigungskonzentration von Isosorbiddinitrat in Wasser beträgt nur ca. 0,7 g ISD/1 Wasser.)
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So würde der Fachmann
- vom hohen Wasseranteil eine schlechtere Resorbierbarkeit des Wirkstoffs und
- vom hohen Wasseranteil ferner eine für die Resorptionsquote unannehmbare Herabsetzung der Konzentration an gelöstem Wirkstoff in der Zubereitung erwarten;
- hinzu kommt, daß er aufgabengemäß von der Verwendung üblicher Schleppersubstanzen absehen müßte (wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylacetamid, die toxikologisch nicht unbedenklich sind).
So muß die erfindungsgetriiß mit langer Wirkungsdauer erreichbare hohe Resorptionsquote überraschen (Beispiele 2 bis 3)· Zu einem entsprechend befriedigenden Ergebnis hätte der Fachmann jedoch nicht durch Weglassen des Wassers gelangen können. Beispiel 3 weise würde eine Zubereitung aus Isosorbiddinitrat und üblicher Salbengrundlage allein fettig und nicht befriedigend dosierbar sein und eine schlechte "Resorptionsquote besitzen. Durch die Zugabe eines Lösungsmittels konnte zwar die Resorptionsquote verbessert, jedoch keine Langzeitwirkung erreicht werden. So ist auch von der Salbe der US-PS 4 112 115 keine Langzeitwirkung zu erwarten.
Nachstehend wird die Erfindung durch. Beispiele näher erläutert. Vergleiahsbeispiel 1
Es wurde die wasserhaltige, hydrophile Salbe des Deutschen Arzneibuches, 8. Auflage, -Seite 4J6,
verwendet und eine Salbe mit 10 $ Isosorbiddinitrat hergestellt, da^ radioaktiv markiert war ( C). Diese Salbe wurde Ratten (n = 5) percutan appliziert, wonach die mittlere Konzentration der Radioaktivität im Plasma bestimmt wurde. Das Ergebnis ist Figur 1 zu entnehmen. Die Resorptionsquote war unbefriedigend.
Beispiel 1
Es wurde eine Zubereitung gemäß folgendem Ansatz hergestellt:
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1. Isosorbiddinitrat 20 kg Glycerinmonostearat 11 kg Polyoxyäthylenstearat (M Polyoxyäthylen 100) 9 kg
2. Cg_^o-Fettsäureester eines mit ca. 7 Mol Äthylenoxid äthoxylierten Glycerins 20,0 -g
3. Sorbinsäure 0,33 kg 4·. Ascorbylpalmitat 0,11 kg
5. Zitronensäure 0,2 kg
6. Natriumäthylendiamintetraessigsäure 0,028 kg
7. Gremeparfümöl 0/017681 "Dragoco" 0,1 kg
8. Wasser 139,232 kg
200,0 kg
Die Rohstoffe 3 und 4 wurden sorgfältig miteinander vermischt und mit ca. 0,8 kg des Rohstoffs 2 angerieben, der in kleinen Anteilen zugegeben wurde, so daß keine Klumpen entstanden.
Aus den Rohstoffen 1 und den restlichen 19,2 kg des Rohrstoffs wurde in einem mit nicht festgeschraubtem Deckel, Sichtfenster und Rührer versehenen Kessel durch Erwärmen auf 70 bis 75 0C eine klare Schmelze bereitet, wobei regelmäßig umgerührt wurde.
Danach wurde eine Schmelztemperatur von 63 bis 67 0C eingestellt. Dieser Schmelze wird die Anreibung der Rohstoffe 3 und 4- im Rohstoff 2 hinzugefügt, wobei solange gerührt wurde, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Es wurde vermieden, die Schmelze unter 60 0C abzukühlen, da dann eine Ausfällung von Isosorbiddinitrat eingetreten wäre, die ein erneutes Erwärmen über 70 0G notwendig gemacht hätte. Ein derartiges erneutes Erwärmen wäre jedoch für die Stabilität des Ascorbylpalmitats nachteilig gewesen.
Die Rohstoffe 5 und 6 wurden in einem zweiten Kessel (Brogli) in Wasser gelöst. Dieser Kessel war mit einem Rührwerk und Homogenisator versehen. Die wässerige Phase wurde auf 1 bis 20G abgekühlt, wonach ein Yakuum von mindestens -0,8 kg/cm ange-
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legt wurde. Danach wurde die Schmelze unter Einhalten ihrer Temperatur von 63 bis 67 0C bei eingeschaltetem Homogenisator eingesaugt. Dieser Einsaugvorgang betrug etwa 15 min. Während des Einsaugens wurde weiter gekühlt.
Nachdem das Einsaugen beendet war, wurde noch 1 h bei einem Vakuum von weniger -0,3 kg/cm weiter gerührt. Anschließend wurde der Rohstoff 7 über den Homogenisator eingesaugt, wobei weitere 5 min gerührt wurde. Danach wurden Rührer und Homogenisator abgestellt und erst danach das Vakuum durch langsames Belüften aufgehoben.
Es wurden jeweils 90 g der Zubereitung in Glasflaschen gefüllt, denen Cremepumpen (LL 10 Y, Deutsche Aerosol Ventile GmbH) mit einem auf 500 mg eingestelltem Hub aufgesetzt wurden.
Beispiel 2 (£'i{;ur 2)
Nach Aufbringen einer (nominellen) Dosis von 100 mg Isosorbiddinitrat in Form der Zubereitung gemäß Beispiel 1 auf die menschliche Haut betrugen die mittleren Wirkstoffkonzentrationen während der ersten 1,5 h 1 bis 2 ng/ml und erreichten nach 6 h 6,2 ng/ml. Anschließend fielen die Werte allmählich bis auf 2,9 ng/ml nach 12 h und 1,2 ng/ml nach 24 h ab. Selbst nach 32 h besteht noch ein meßbarer Wirkstoff spiegel.
Bei supplingualer Einnahme einer Tablette mit 5 mg Isosorbiddinitrat war der höchste Wirkstoffspiegel im Plasma (15>9 ng/ ml) nach 0,5 h erreicht und viel dann mit einer Halbwertszeit von ca. 50 min ab.
Daraus folgt, daß nach cutaner Applikation von Isosorbiddinitrat verhältnismäßig lang anhaltende Wirkstoffspiegel im Plasma entstehen. Weitere Einzelheiten vgl. bei Mansel-Jones et al. in Therapiewoche, 28 (1978) 6537 bis 6540.
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Beispiel 3
Es wurden 11 Patienten mit klinisch und elektrocardiographisch erwiesener koronarer Herzkrankheit mit der Zubereitung gemäß Beispiel 1 behandelt. Each 3, 5 und 7 h sowie zu Beginn der Behandlung wurde unter ergometrischer Kontrolle die ST-Streckensenkung gemessen, die ein Kaß für die koronare Herskrankheit bzw. für die Wirksamkeit des Medikaments ist. Zu Beginn der Behandlung (leerwert) wurde eine ST-Streckensenkung von 2,7 mm gemessen. 3 h nach Applikation der Zubereitung betrug dieser Wert 1,2 mm, 5 h nach Applikation 1,0 mm und 7 h nach Applikation 0,9 mm; also auch nach 7 h war noch kein Wegfall der Wirksamkeit zu beobachten. Die Wirkung hält also langer als 7 h an (Yeröffentlichung von Professor Brunner, Donolo-Krankenhaus, Jaffa/Israel; im Druck).
eer se
if

Claims (12)

2324005 Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend oder bestehend aus
a) Isosorbiddinitrat als Wirkstoff,
b) einem Lösungsmittel für Isosorbiddinitrat,
c) einem Salbenkonsistensgeber,
d) gegebenenfalls einem Emulgator,
e) Wasser und
f) gegebenenfalls üblichen Konservierungsmitteln, Antioxydationsmitteln, pH-Regulatoren und/oder Duftstoffen, wobei das Gewichtsverhältnis Wasser:Konsistenzgeber (einschließlich Emulgator): lösungsmittel 30 bis 80:3 bis 35: 3 bis 35, der Gehalt an Emulgator (d) 0,5 bis 15 Gew.-^ der Zubereitung und
die Isosorbiddinitratmenge 2 bis 20 Gew.-^ der Zubereitung betragen.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Emulgator (d) 1 bis 10 Gew.-^ der Zubereitung beträgt.
3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch ein Lösungsmittel, das mindestens 5 und insbesondere mindestens 10 Gew.-fo Isosorbiddinitrat (bezogen auf das Lösungsmittel) löst und mit Wasser mischbar und insbesondere unbegrenzt mischbar ist und eine salbenförraige Konsistenz besitzt (Pestpunkt kleiner 40 0C) oder flüssig ist.
4. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel einen Ester einer
Co .,o-Pettsäure mit einem (mit z.B. 3 bis 10 Mol, insbesondere ο—ι ο
ca. 7 Mol Alkylenoxid) alkoxylierten, insbesondere äthoxylierten Glycerin darstellt.
5. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da-
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ORIGINAL INSPECTED
durch gekennzeichnet, daß der Konsistenzgeber einen Mono- oder Polyester eines mehrwertigen aliphatischen Alkohols mit einer Fettsäure oder einer Hydroxyfettsäure mit 8 oder mehr Kohlenstoffatomen, einen Mono- oder Polyester einer mehrwertigen aliphatischen Carbonsäure mit einem Fettalkohol mit 8 oder mehr Kohlenstoffatomen, einen Fettalkohol mit 10 oder mehr Kohlenstoffatomen und/oder eine Fettsäure mit 10 oder mehr Kohlenstoffatomen darstellt.
6. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Konsistenzgeber G-lycerinmonostearat, gehärtetes Rizinusöl, Cety!alkohol, Stearylalkohol und/oder Stearinsäure darstellt.
7. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Emulgator (d) einen Ester eines Polyalkylendiols mit einer Fettsäure oder ein mit einem Fettalkohol veräthertes Polyalkylendiol darstellt.
8. Zubereitung nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß der Emulgator das Stearat des Polyäthylenglycols darstellt (mittleres Molekulargewicht des Polyäthylenglycols ca. 100).
9. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen derart gewählten Lösungsmittelanteil, daß nach Applikation der Zubereitung auf die menschliche Eaut und nach Erreichen eines Wassergleichgewichts das Gewichtsverhältnis von gelöstem zu ungelöstem Isosorbiddinitrat 1 bis 60:99 bis 4-0, insbesondere 5 bis 60:95 bis 40 beträgt.
10. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 90 $ der in der Zubereitung enthaltenen Isosorbiddinitratteilchen eine Länge von höchstens 100, insbesondere GO yum und eine Bereite von höchstens 20, insbesondere 10/im besitzen.
11. Verfahren zur Herstellung der Zubereitung gemäß einem der
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vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Gemisch aus Isosorbiddinitrat, Konsistenzgeber, Lösungsmittel und gegebenenfalls Emulgator (d) schmilzt und
b) diese Schmelze in Wasser abschreckt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Schmelze bei ca. 55 bis 75, insbesondere ca. 63 bis
67 0C herstellt und unter Rühren in Wasser einbringt, das eine Temperatur von ca. O bis 25, insbesondere 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 2 0C besitzt.
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DE2924005A 1979-06-13 1979-06-13 Isosorbiddinitrat enthaltendes Mittel Expired DE2924005C2 (de)

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