SE442266B - Transdermalt medicineringssystem for isosorbiddinitrat och sett for framstellning derav - Google Patents

Description

8001599-5 av bäraren. Med sådana äkta lösningar kan emellertid inte lång- tidseffekter erhållas.

En topisk administrering av de nämnda organiska nitraten medför en fördel jämfört med en oral administrering ty de aktiva ingredienserna när inte först levern och därefter systemcirkula- tionen. Vid en oral administrering går de aktiva ingredienserna omedelbart in i levern, så att en anmärknínqsvärd andel av de ak- tiva ingredienserna metaboliseras till metaboliter, som är mind- re aktiva eller inaktiva.

Uppfinningen utgår från problemet att åstadkomma en far- maceutisk beredning, som inter alia uppfyller följande fordring- ar för applicering på människohud: 1) beredningen kan doseras exakt med en anordning, t.ex. enligt det tyska patent-at 16 25 200.9; 2) den anbringade beredningen kan lätt gnuggas in och lämnar inte en oangenäm fet film eller fettliknande film eller skorpa på huden; 3) beredningen kännetecknas av en hög resorptionshastighet för den aktiva ingrediensen utan användning av kända medbringan- de substanser såsom dimetylsulfoxid eller dimetylacetamid och 4) beredningen medför en lângtidseffekt på grund av en depå av olöst aktiv ingrediens.

Av fig. 1 framgår att en icke godtagbar resorptionsgrad för isosorbiddinitrat kan endast erhållas när en salva baserad o pa "Deutsches Arzneibuch" användes.

Eëasëtëllaiaa Den uppgift, som ligger till grund för uppfinningen, kan lösas med en farmaceutisk beredning kännetecknad av att den be- står av: a) isosorbiddinitrat som verksam substans , b) ett för isosorbiddinitrat icke vattenhaltigt lösningsmedel, _som löser minst 5 viktprocent isosorbiddinitrat beräknat på lösningsmedlet, är blandbart med vatten och har en salvliknan- de konsistens och är en ester av en C8-C18-fettsyra med gly- cerin, som är etoxylerad med 3-10 mol etylenoxid c) en salvkonsistensgivare från gruppen av mono- eller polyest-_ rar av en flervärdig alifatisk alkohol med en fettsyra eller 8001599-5 en hydroxifettsyra med 8 kolatomer eller mer, mono- eller po- lyestrar av en flervärdig alifatisk karbonsyra med en fett- alkohol med 8 kolatomer eller mer, fettalkoholer med 10 kol- atomer eller mer och/eller fettsyror med 10 kolatomer eller mer d) eventuellt en emulgator från gruppen av estrar av en polyal- kylendiol med en fettsyra eller polyalkylendioler företrade med en fettalkohol e) vatten, varvid viktförhållandet vatten: konsistensgivare (in- begripet emulgator) : lösningsmedlet är 30 till 80 : 3 till : 3 till 35, halten emulgator d)är 0,5 till 15 viktprocent av beredningen och isosorbiddinitratmängden 2 till 20 viktpro- cent av beredningen.

Beredningen enligt uppfinningen kan innehålla ett lösnings- medel, som löser minst 5 och isynnerhet minst 10 viktprocent isosorbiddinitrat (baserat på lösningsmedlet) och som är olandbart och isynnerhet obegränsat blandbart med vatten och har en salv- liknande konsistens (ställningspunkt under 4000) eller är vätska (kokpunkt över 100OC). Lösningsmedel med en lägre flyktighet än vatten föredrages. Exempel på sådana lösningsmedel är estrar av en C8_18-fettsyra med en (med t.ex. 3 - 10 mol, isynnerhet ca 7 mol etylenoxid) alkoxilerad, isynnerhet etoxilerad glycerin.

Exempel på de i beredningen ingående konsistensgivarna är glycerinmonostearat, härdad ricinolja, cetylalkohol, stearylalko- hol och/eller stearinsyra.

Konsistensmedlet kan dessutom ha en emulgerande effekt.

Det är möjligt att sätta till ett (ytterligare) emulgermedel d) till beredningen enligt uppfinningen. Detta extra emulgermedel kan vara stearatet av polyetylenglykol (medelmolekylvikt för po- lyetylenglykol ca 100). Koncentrationen av emulgermedlet d) kan t.ex. vara 1-10 viktprocent (baserat på beredningen).

Beredningen enligt uppfinningen kännetecknas av en hög vattenhalt. Efter applicering på människohud, vars temperatur är ca 30OC, sjunker vattenhalten och närmar sig ett jämviktsvärde.

En lösningsmedelsandel i beredningen enligt uppfinningen kan väl- jas pâ ett sådant sätt att viktförhållandet av upplöst till icke upplöst isosorbiddinitrat är 1 - 60:99 till 40, isynnerhet 5 - 60:95 till 40, när jämviktsvärâet uppnåtts eller nästan uppnåtts.

Dessa intervall garanterar att för det första koncentrationen av upplöst iso- sorbiddinitrat i beredningen är tillräckligt hög för att åstadkomma en t _.1=<>@RQUP~P1TY 8001 599-15 godtagbar resorptionshastíghet och att för det andra mängden icke upplöst isosorbíddinitrat i beredningen är tillräckligt stor för att åstadkomma en långtidseffekt. In vitra-tester med en salva enligt uppfinningen utfördes för att bestämma mängden upplöst och oupplöst isosorbiddinitrat i beredningen efter det att ett jämviktsvärde uppnåtts. Vid varje försök anbringades en film med en tjocklek av 0,5 mm på en ogenomtränglig bärare vid 3000 och en luftfuktighet av ca 70 %. Efter det att jäm- vikt uppnâtts återfanns ett viktförhâllande av upplöst till icke upplöst isosorbiddinitrat på 1 till 60 : 99 till H0 och isynnerhet 5 till 60 : 95 till H0 i återstoden. _ Minst 90 % och isynnerhet 90 viktprocent av de isosor- biddinitratpartiklar, som föreligger i beredningen, kan ha en längd mindre än 100 och isynnerhet mindre än 60/um och en bredd av mindre än 20 och isynnerhet mindre än 10 /um. På detta sätt möjliggöres en snabb efterupplösning av isosorbiddinitratkristal- ler.

Framställningsförfarande Beredningen enligt uppfinningen kan framställas genom att a) en blandning av isosorbiddinitrat, konsistensgíva- re, lösningsmedel och eventuellt emulgator (d) smältes och b) denna smälta kyles i vatten. Det är möjligt att börja med utvalda totala mängder eller med partiella mängder av dessa komponenter och sätta till de resterande mängderna efter kylningssteget. De vanliga tillsatsmedlen såsom konser- veringsmedel, antioxiderande medel, pH-reglerande medel och/ eller välluktande medel kan sättas till en eller flera av kom- ponenterna före framställningen av smältan eller kan sättas till smältan före kylningssteget och/eller efter detta steg.

Förfarandet enligt uppfinningen garanterar att finfördelat iso- sorbiddinitrat bildas, vilket möjliggör en snabb efterupplös- ning i beredningen.

I en utföringsform av uppfinningen bildas smältan vid en temperatur av ca 55 - 77 och isynnerhet ca 63 - 6700 och sät- tes till vatten under omrörning, varvid vattnet har en tempe- ratur av ca 0 - 2500 och isynnerhet 1 - 5, företrädesvis 1 - _2°c.

En intensiv omrörning föredrages. 8001599-3 Qväntade fördelar Beredningen enligt uppfinningen innehåller en etor mängd vatten. Följaktligen kan beredningen doseras med en god- tagbar exakthet med t ex en dosimeter och kan lätt gnuggas in i människohuden utan att oangenäm fet film blir kvar. Kläderna blir inte nedsmutsade så att patientens inställning påverkas inte negativt och några skäl för oregelbund-n anvïndning före- ligger inte.

Av beskrivningen av framställningsförfarandet för pro- dukten enligt uppfinningen framgår att en del av det upplösta isosorbiddinitratet utfälles, när blandningen av isosorbiddi- nitrat, lösningsmedel och konsistensgivare sättes till vatten,i dvs beredningen enligt uppfinningen innehåller icke upplöst iso- sorbiddinitrat. En inledande resorption beror på den upplösta aktiva ingrediensen, och den icke upplösta aktiva ingrediensen verkar som en depå och garanterar en långtidseffekt.

Det speciella framställningsförfarandet enligt uppfin- ningen erbjuder fördelen med en snabb efterupplösning eftersom kylningen av smältan i vatten resulterar i en finfördelad aktiv ingrediens. Eftersom dessutom koncentrationen av upplöst aktiv ingrediens i beredningen är liten undertryckes eventuell om- kristallisation och eventuell kristalltillväxt på ett välgöran- de sätt så att en snabb efterupplösning upprätthâlles efter en applicering av salvan och efter det att en vattenjämvikt in- ställt sig. Det är förvånande att en god emulsionsstabilitet och en hög resorptionsgrad kan erhållas. Isynnerhet med avseen- de på resorptionsgraden skulle experter vänta sig icke godtag- bart resultat på grund av den höga vattenhalten i beredningen enligt uppfinningen. (Mättnadskoncentrationen av isosorbiddi- nitrat i vatten är endast ca 0,7 g isosorbiddinitrat/liter vat- ten).

- På grund av den höga vattenhalten skulle experter vänta sig en låg koncentration av upplöst aktiv ingrediens i beredningen och därför låg resorption; - härtill kommer att experter med hänsyn till uppfin- ningens problem, måste bortse från vanliga medbringande substan- ser (såsom dimetylsulfoxid eller dimetylacetamid), som toxiko- logiskt inte är riskfria.

Därför är långtidseffekten i kombination med den höga resorptionsgraden, som kan erhållas enligt uppfinningen, förvå- , "'~--...._-- -_ POOR Qvint' tsorbiddínitratpartiklarna hade en längd av inte mer än 100 _germedel) 8001599-3 nande (exemplen 2 - 3). Experter skulle inte ha åstadkommit ett motsvarande godtagbart resultat genom att utelämna vat- ten. En framställning av endast isosorbiddinitrat och en salv- bas (utan något vatten och isosorbiddinitratlösningsmedel) skulle t ex vara fet och inte kunna doseras på ett godtagbart sätt samt skulle ge en dålig resorptionsgrad. Resorptionsgra- den skulle kunna förbättras genom tillsats av ett lösningsme- ångtidseffekt skulle inte åstadkommas och fett- icke godtagbara doseringsförmågan skulle del, men en l egenskapen och den bibehållas. En långtidseffekt kan man ej heller vänta sig av isosorbiddínitratlösningen enligt det amerikanska patentet Ä 112 115.

Nedan beskrives uppfinningen närmare med utförings- exempel.

Jämförande exempel 1 (fig. 1 och 3) För framställning av en salva med 10 viktprocent iso- sorbiddinitrat användes en vattenhaltig hydrofil salva enligt "Deutsches Arzneibuch", åttonde upplagan sid. 456. Isosorbid- dinitratet var radioaktivt märkt med (1 C). Minst 90 % av iso- /um.

Denna salva anbringades på råttor (n = 5), och medelkoncentra- tionen av radioaktiviteten i plasma och den kumulativa utsönd- -ringen i urinen mättes. Resultaten framgår av fig. 1 och 3.

Doserbarheten och resorptionsgraden var icke tillfredsstäl- lande.

Dessutom framställdes en jämförande salva med följande sammansättning: viktprocent Isosorbiddinitrat 10 Lösníngsmedel 78 (C8_18 fettsyraester av en glycerin etoxilerad med ca 7 mol oxid) Konsistensgivare U (härdad ricinolja) 8 Emulgermedel (2-oktyldocenanol) Viktförhâllande konsistensgivare (inkluderande emul- lösningsmedel = 3 21,5. va motsvarar en salva enligt upp: q Denna jämförande sal finningen med undantag av att salvan inte innehåller något vat- 8001599-3 ten, när den anbringas. Både denna jämförande salva och sal- van enligt Deutsches Arzneibuch hade samma fsosorbiddinitrat- koncentration nämligen 10 viktprocent, när de anbringades.

Den jämförande salvan anbringades på råttor och under- söktes på samma sätt som salvan enligt Deutsches Arzneibuch.

Medelkoncentrationen av radíoaktiviteten i plasma och den kumulativa utsöndringen i urinen undersöktes för den jäm- förande salvan och för salvan enligt Deutsches Arzneibuch.

En snabbare resorption och därför en högre plasmanivå och en högre resorptionsgrad erhölls i jämförelse med salvan enligt Deutsches Arzneibuch.

Med förundersökningar var det möjligt att dra slutsat- sen att för en salva enligt uppfinningen avdunstar det mesta av dess vatten efter en applicering på huden. Efter en appli- cering på huden och efter det att en vattenjämvikt upprättats, motsvarar därför en salva enligt uppfinningen och med nedanstf- ende utgångssammansättning praktiskt taget sammansättningen av den tidigare Jämförande salvan.

Viktdelar yjäpïofeä Isosorbiddinitrat 10 5,0 Lösningsmedel 78 Ä3,5 Konsistensgivare H 2,2 Emulgermedel 8 ü,5 Vatten 80 M_§ü,5 100,0 Viktförhâllande vatten : konsistensgivare (inkluderande emul- germedel): lösningsmedel = üü,5 : 6,7 : U3,5 (= 50 : U,5 : 29,2) Med en salva enligt följande exempel 1 enligt uppfin- ningen förbättras långtidseffekten ytterligare, eftersom även efter en applicering på skinnet och efter det att vatten av- dunstat, innehåller en sådan salva olöst isosorbiddinítrat, som gradvis upplöses (depåeffekt av icke tpplöst isosorbiddi- nitrat).

Exempel 1 En beredning framställdes med följande sammansättning: 8001599-3 s 1. Isosorbiddinitrat _ 20 kg Glycerinmonosteurat 11 kg Polyoxietylenstearat (medelmolekyjvikt av polyoxietylen 100) . 9 kg 2. C8_18 fettsyraester av en glycerin etoxilerad_med ca 7 mol etylenoxid 20,0 kg 3. Sorbinsyra 0,55 kg H. Askorbylpalmitat 0,11 kg .' Citronsyra 0,2 kg 6. Natriumetylendiamintetraättiksyra 0,028 kg 7. Creme-parfymolja 0/017681 “Dragoco" 0,1 kg 8. Vatten 139,25ë kg 200,0 kg Utgångsmaterialen 3 och Ä blandades noggrant med varandra och maldes med ca 0,8 kg av utgångsmaterialet 2, som tillsat- tes i små portioner, så att inga klumpar bildades.

Från utgångsmateríalen 1 och de återstående 19,2 kg av ut- gångsmaterialet 2 bildas en klar smälta genom värmning vid 70 - 7500 i en reaktor, som var försedd med ett fastskruvbart lock, ett observationsfönster och en omrörare. Smältan omrördes oupp- hörligt. Därefter justerades smälttemperaturen till 63 - 6700.

Till denna smälta sattes den malda blandningen av utgångsmateria- len 3 och Ä och utgângsmaterialet 2 tillsattes och smältan omrör-1 des, tills en klar lösning erhölls. En kylning av smältan under 6000 undveks, eftersom detta skulle kunna resultera i en utfäll- ning av isosorbiddínitrat, som skulle erfordra ett nytt uppvärm- ningssteg över 7000. Ett sådant nytt uppvärmníngssteg skulle emellertid vara en nackdel för askorbylpalmitates stabilitet.

Utgångsmaterialen 5 och 6 upplöstes i en andra reaktor (Brogli) i vatten. Denna reaktor var försedd med omrörare och en homogeniserande anordning. Vattenfasen kyldes till 1 - 200, varefter ett vakuum av minst -0,8 kg/cm2 anbríngades i reaktorn.

Därefter sögs smältan in i reaktorn, under det att smältans tem- peratur upprätthölls vid 63 - 6700, och den homogeniserande an- ordningen fortfarande var igång. Detta insugningssteg tog ca minuter. Under insugningssteget kyldes systemet vidare.

'Efter det att insugningssteget avslutats fortsattes omrör- _ ningen under 1 timme vid ett vakuum mindre än -0,8 kg/cmz. Där- efter sögs utgångsmaterialet 7¶in;i reaktorn genom den homogeni- serande anordningen, under det att systemet omrördes under A N ._ __-__7___,Å,i_ß _, Vu - æ-:sjv QÜÅlïíñf; 8001599-3 ytterligare 5 minuter. Omröraren och den homogeniserande anord- ningen stängdes av, och vakuumet bröts med långsam ventilation.

Flera glasflaskor fylldes vardera med 90 g av beredningen. Glas- flaskorna utrustades med krämpumpar (LL 10 V, Deutsche Aerosol Ventile GmbH), vars kolvslag justerades till 500 mg.

Exempel §_(Fig. 2) Efter det att en (nominell dos) om 100 mg isosorbiddi- nitrat (baserat på beredningen enligt exempel 1) anbringats på människoskinn var medelkoncentrationerna av den aktiva ingre- diensen 1 - 2 ng/ml under de första 1 1/2 timmarna och nådde 6,2 ng/ml efter 6 timmar. Därefter sjönk värdena gradvis till 2,9 ng/ml efter 12 timmar och till 1,2 ng/ml efter 2U timmar.

En mätbar nivå av aktiv ingrediens förelåg till och med efter 32 timmar.

Efter sublingual applicering av en tablett med 5 mg isosorbiddinitrat var den högsta nivå av aktiv ingrediens i plasman (15,9 ng/ml) uppnådd efter 0,5 timmar, varefter nivån sjönk med en halveringstid av ca 50 minuter.

Detta betyder att efter en kutan administrering av isosorbiddinitrat erhålles nivåer av den aktiva ingrediensen i plasman, vilka nivåer upprätthålles under en relativt lång period. För ytterligare detaljer jämför Mansel-Jones et al. i Therapiewoche, 28 (1978) 6557 - 65HO.

Exempel 3 Elva patienter med en kliniskt och elektrokardiogra- fiskt fastlagd koronarhjärtsjukdom behandlades med ett prepa- rat enligt exempel 1. I början av behandlingen och efter 3, och 7 timmar uppmättes sänkningen av ST-linjen (under ergo- metrisk kontroll), som är ett mått på koronarhjärtsjukdomen, respektive läkemedlets effektivitet. En sänkning av ST-linjen om 2,7 mm (referensvärde) mättes i början av behandlingen.

Sänkningen av ST-linjen var 1,2 mm 5 timmar efter administreringen av beredningen, 1,0 mm 5 timmar efter administreringen och 0,9 mm 7 timmar efter administreringen.

Någon sänkning av effektiviteten kunde inte observeras ens efter 7 timmar. Detta betyder att effektiviteten upprätthål- les under mer än 7 timmar. (Publikation av professor Brunner, Donolo Hospital, Jaffa/Israel; under tryckning). .._.._,,,____________M ÉÜÖÅ-ïi - A < . .u

Claims (12)

8001599-3 w Eatentkrav

1. Farmaceutisk beredning, k ä n n e t e c k n a d av att den består av 7 a) isommšáddinitrat som verksam substans b) ett för isosorbiddinitrat icke vattenhaltigt lösningsmedel, som löser minst 5 viktprocent isosorbiddinitrat beräknat på lösningsmedlet, är blandbart med vatten och har en salvliknande konsistens och är en ester av en C8-C18-fettsyra med glycerin,' som är etoxylerad med 3-10 mol etylenoxid, c) en salvkonsistensgivare från gruppen av mono- eller poly- estrar av en flervärdig alifatisk alkohol med en fettsyra eller en hydroxifettsyra med 8 kolatomer eller mer, mono- eller polyestrar av en flervärdig alifatisk karbonsyra med en fett- alkohol med 8 kolatomer eller mer, fettalkoholer med l0 kol- atomer eller mer och/eller fettsyror med l0 kolatomer eller mer, d) eventuellt en emulgator från gruppen av estrar av en poly- alkylendiol med en fettsyra eller polyalkylendioler företrade med en fettalkohol e) vatten,varvid viktförhållandet vatten: konsistensgívare (inbe- gripet emulgator): lösningsmedlet är 30 till 80 : 3 till 35: 3 till 35, halten emulgator (d) är 0,5 till l5 viktprocent av beredningen och isosorbiddinitratmängden 2 till 20 viktprocent av beredningen.

2. Farmaceutisk beredning enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d av att den innehåller ett emulgermedel (d) i en mängd av l - 10 viktprocent, baserat på beredningen.

3. Farmaceutisk beredning enligt krav 1 och/eller 2, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller ett lösnings- medel, som löser minst 5 och isynnerhet minst 10 viktprocent av isosorbiddinitratet (baserat på lösningsmedlet) och som är blandbart och isynnerhet oändligt blandbart med vatten och har en salvliknande konsistens (stelningspunkt under 40°C) eller är en vätska (kokpunkt över lO0°C). \

4. , Farmaceutisk beredning enligt ett eller flera av de före- gående kraven, k ä n n e t e c k n a d av att lösningsmedlet är en ester av en C8_l8-íettsyra med en glycerin, alkoxylerad, isynnerhet etoxylerad med t.ex. 3-10 mol, isynnerhet ca 7 mol etylenoxid. ,___... ___.....- ..-, Éfšššíeåsrl-Lifrï; H SÛÛ1599-3

5. Farmaceutisk beredning enligt ett eller flera av de före- gående kraven, k ä n n e t e c k n a d av att konsistensgivaren är en monoester eller en polyester av en polyfunktionell ali- fatisk alkohol med en fettsyra eller en hydroxifettsyra med 8 eller flera kolatomer, en monoester elle: en polyester av en polyfunktionell alifatisk kæinnsfl§1ned.en fettalkohol med 8 eller flera kolatomer, en fettalkohol med l0 eller flera kol- atomer och/eller en fettsyra med l0 eller flera kolatomer.

6. Farmaceutisk beredning enligt ett eller flera av de före- gående kraven, k ä n n e t e c k n a d av att konsistensgivaren är glycerinmonostearat, härdad ricinolja, cetylalkohol, stearylalkohol och/eller stearinsyra.

7. Farmaceutisk beredning enligt ett eller flera av de före- gående kraven, k ä n n e t e c k n a d av att emulgermedlet (d) är en ester av en polyalkylendiol med en fettsyra eller en polyalkylendiol, som är företrad med en fettalkohol.

8. Farmaceutisk beredning enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a d av att emulgermedlet är stearatet av en polyetylenglykol (polyetylenglykolens medelmolekylvikt Ca 100).

9. Farmaceutisk beredning enligt ett eller flera av de före- gående kraven, k ä n n e t e c k n a d av en lösningsmedels- andel, som garanterar ett viktförhållande mellan upplöst och olöst isosorbiddinitrat på l till 60 : 99 till 40, företrädes- vis 5 till 60 : 95 till 40 efter en applicering av beredningen på människohud och efter det att en vattenjämvikt uppnåtts.

10. Farmaceutisk beredning enligt ett eller flera av de före- gående kraven, k ä n n e t e c k n a d av att minst 90 %, isynnerhet 90 viktprocent av de isosorbiddinitratpartiklar, som föreligger i beredningen, har en längd mindre än l00, företrädesvis mindre än 60/um och en bredd mindre än 20, isynnerhet mindre än 10/um.

11. ll. Sätt att framställa en farmaceutisk beredning bestående av a) isoborbiddinitrat som verksam substans b) ett för isosorbiddinitrat icke vattenhaltigt lösningsmedel, 8Û01599-3e ”i som löser minst 5 viktprocent isosorbiddinitrat beräknat på lösningsmedlet, är blandbart med vatten och har en salv- liknande konsistens och är en ester av en C8_l8~fettsyra med glycerin, som är etoxylerad med 3-10 mcl etylenoxid, c) en salvkonsistensgivare från gruppen av mono- eller poly- estrar av en flervärdig alifatisk alkohol med en fettsyra eller en hydroxifettsyra med 8 kolatomer eller mer, mono- eller polyestrar av en flervärdig alifatisk karbonsyra med en fettalkohol med 8 kolatomer eller mer fettalkoholer med 10 kolatomer eller mer och/eller fettsyror med 10 kolatomer eller mer, d) eventuellt en emulgator från gruppen av estrar av en poly- alkylendiol med en fettsyra eller polyalkylendioler företrade med en fettalkohol, e) vatten varvid viktförhållandet vatten: konsistensgivare (inbegripet emulgator): lösningsmedlet är 30 till 80: 3 till 35 : 3 till 35, halten emulgator (d) är 0,5 till 15 viktprocent av beredningen och isosorbiddinitratmängden 2 till 20 vikt- procent av beredningen, k ä n n e t e c k n a t av att 1) en blandning av isosorbiddinitrat, konsistensgivare, lösningsmedel och eventuellt emulgermedel (d) smältes och 2) smältan kyles i vatten.

12. Sätt enligt krav ll, k ä n n e t e c k n a t av att smältan bildas vid ca S5-75, isynnerhet 63-67°C och sättes till vatten under omrörning och att vattnet har en temperatur av ca 0-25, isynnerhet l-5 och företrädesvis l-2°C. , Pfflfifi Qvazšïiiï: