CN116370401A - 一种氨甲环酸外用制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氨甲环酸外用制剂，包含氨甲环酸或其盐、以及促渗透剂。本发明提供的氨甲环酸外用制剂能显著改善经皮渗透性且稳定性良好不易析晶。
Description
技术领域
本发明涉及一种氨甲环酸外用制剂，其通过包含氨甲环酸或其盐、以及促渗透剂。
背景技术
氨甲环酸(tranexamicacid，TA)的化学名称是4-(氨基甲基)环己烷甲酸，是一种人工合成的赖氨酸类似物，也是一种常见的抗纤溶药物。氨甲环酸片和氨甲环酸注射剂型均于1986-12-30经在美国FDA批准上市，用于急性或慢性、局限性或全身性原发性纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血。
氨甲环酸在皮肤科的应用前景越来越受到人们的关注，日本已将黄褐斑列为氨甲环酸的适应症，还有荨麻疹和血管性水肿等皮肤疾病均在氨甲环酸的超说明书使用范畴。另外氨甲环酸还具有改善黄褐斑、斑痕、雀斑、肤色、肤质等抑制色素沉淀的效果。但是氨甲环酸极性强水溶液透皮能力差，药物不易到达皮肤真皮层，严重影响其治疗效果。
李梅云等(氨甲环酸纳米乳膏的制备及体外透皮效果评价)通过将氨甲环酸制备成纳米乳，以期望能改善能提高透皮吸收率。其水相为甘油和氨丁三醇，油相为尼泊金乙酯、维生素C棕榈酸酯、MCT、Cremophor EL和维生素E。但是其24h药物累计透过量仅为163.9±7.4μg·cm-2。
公开号为CN105263486A的中国发明专利公开了一种包含氨甲环酸或其盐的皮肤外用剂组合物，其经皮吸收促进剂优选为山梨糖醇、肉豆蔻酸异丙酯、浓甘油、丙二醇单月桂酸酯和聚山梨醇酯组成的组中的1种以上，但是其应用于皮肤24小时之后经皮渗透率仅为10％左右，48小时之后经皮渗透率也仅为15％左右。
公开号为ES2375784A1的西班牙发明专利公开了一种氨甲环酸凝胶，其所使用的溶剂选自丙二醇、异丙醇、乙醇、聚乙二醇、聚乙二醇硬脂酸酯和聚乙二醇衍生物的一种或几种，所使用的溶剂同时也是促渗透剂。该专利虽然公开了氨甲环酸与不同溶剂(促渗透剂)的组合，但并未公开促渗透效果。依然未解决氨甲环酸外用制剂渗透率不高的问题。
氨甲环酸除了外用制剂渗透率不高外，也非常容易结晶性从而影响制剂效果和安全性。因此在配合有氨甲环酸的皮肤外用剂中，尤其需经蒸发干燥的步骤时，需注意氨甲环酸可能会析晶的问题。
发明内容
本发明的第一方面是提供一种氨甲环酸组合物，所述的组合物包含氨甲环酸和/或其药学上可接受的盐和促渗透剂，所述的促渗透剂分为第一促渗透剂和第二促渗透剂。
根据本发明的实施例，所述的第一促渗透剂选自二乙二醇单乙醚(Transcutol HP或HP)，其含量为氨甲环酸组合物质量的10％-50％。
根据本发明的实施例，所述的第一促渗透剂选自二乙二醇单乙醚，其含量为氨甲环酸组合物质量的12％-50％。
根据本发明的实施例，所述的第一促渗透剂选自二乙二醇单乙醚，其含量为氨甲环酸组合物质量的15％-50％。
根据本发明的实施例，所述的第二促渗透剂丙二醇、乙醇的一种或多种，其含量为氨甲环酸组合物质量的5％-50％。
根据本发明的实施例，所述的第二促渗透剂丙二醇、乙醇的一种或多种，其含量为氨甲环酸组合物质量的5％-45％。
根据本发明的实施例，所述的第二促渗透剂丙二醇、乙醇的一种或多种，其含量为氨甲环酸组合物质量的5％-35％。
本发明的第二方面是提供一种所述氨甲环酸组合物的外用半固体制剂，所述外用半固体制剂选自软膏剂、霜剂、凝胶剂、乳膏剂、栓剂。
根据本发明的实施例，所述的外用半固体制剂优选凝胶剂，所述的凝胶剂包含氨甲环酸和/或其药学上可接受的盐、促渗透剂、基质、水相。
根据本发明的实施例，所述的基质选择泊洛沙姆、卡波姆的一种或多种，优选卡波姆。
根据本发明的实施例，所述的基质为卡波姆，其含量为氨甲环酸凝胶剂质量的0.1％～2％。
根据本发明的实施例，所述的基质为卡波姆，其含量为氨甲环酸凝胶剂质量的0.5％～2％。
根据本发明的实施例，所述的基质为卡波姆，其含量为氨甲环酸凝胶剂质量的0.5％～1.0％。
根据本发明的实施例，所述的水相包含水和其他药学上可接受的辅料，其含量与氨甲环酸和/或其药学上可接受的盐、促渗透剂、基质的含量之和为氨甲环酸凝胶剂质量的100％。
本发明的第三方面是前述氨甲环酸组合物的外用半固体制剂的用途，所述用途包括但不限于在制备用于或改善黄褐斑、斑痕、雀斑、美白祛斑。
本发明提供的氨甲环酸组合物外用半固体制剂渗透效果佳且在处方用量范围内不会出现析晶现象。
本发明的有益效果是：与现有技术或市售制剂相比，本发明提供的氨甲环酸外用制剂渗透性明显更优，且稳定性良好不易析晶。
附图说明
图1为处方4的显微镜图。
图2为对比例6的显微镜图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
以下实施例中所用试剂和原料均可通过商购获得。
实施例1：氨甲环酸凝胶处方及其制备
样品的制备：
以处方1为例：以10g为基准，称取0.05g的卡波姆加水溶胀成浓度为0.5％的卡波姆水溶液，用三乙醇胺调节其pH至5.5左右备用。将上述卡波姆水溶液和1.5g的HP和3.5g的丙二醇混匀得相1；称取0.2g(2％)的氨甲环酸和4.75g的水溶解得相2，将相2加入相1搅拌混匀，即得氨甲环酸凝胶。
处方2～处方10的氨甲环酸凝胶均已上述方法制备而得。
表1：氨甲环酸凝胶处方1～处方5
| 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | |
| 氨甲环酸 | 2.0％ | 2.0％ | 2.0％ | 2.0％ | 2.0％ |
| HP | 15.0％ | 35.0％ | 45.0％ | 45.0％ | 45.0％ |
| 丙二醇 | 35.0％ | 20.0％ | 5.0％ | 10.0％ | 15.0％ |
| 乙醇 | / | / | / | / | / |
| 卡波姆 | 0.5％ | 0.5％ | 0.5％ | 0.5％ | 0.5％ |
| 水相 | 47.5％ | 42.5％ | 47.5％ | 42.5％ | 37.5％ |
表2：氨甲环酸凝胶处方6～处方10
实施例2：氨甲环酸凝胶处方渗透效果考察
通过仿生人工仿生膜
考察实施例1中氨甲环酸凝胶处方1～处方10的渗透效果。
实验方法：采用Frank扩散池(天津博宇伟业科技有限公司，型号TP-6)，将
人工仿生膜固定于扩散池与接收池之间，扩散池直径为1.5cm，接收池体积为15mL，在人工皮肤膜上加入约0.30g氨甲环酸凝胶样品，接收池注入接收液(PBS缓冲液)。水浴温度为32±1℃，恒温磁力搅拌转速为300rpm。分别于1h、2h、4h、6h、8h、24h从接收池中取出1.5mL，同时及时补加相同量同温度的接收液至接收池。将取出的接收液样品经高速离心(18000rpm，离心10min)后取上清液，HPLC法测定不同时间点溶液的浓度(Cn)。结果如表3和表4所示。
单位面积累积药物渗透量，计算公式如下:
其中，
Qn：为第n个时间点单位面积的累积药物渗透量(单位：mg/cm2)；
Cn：为第n个时间点的药物浓度(单位：mg/mL)；
Ci-1：为第i-1个时间点的药物浓度(单位：mg/mL)；
V：为接收池体积(单位：mL)；
S：为有效渗透面积，本试验中为1.76625cm2；
表3：处方1～处方5的单位面积累计渗透量(单位：mg/cm2)
| 取样时间 | 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 |
| 1H | 0 | 0 | 0.0744 | 0.1799 | 0.3880 |
| 2H | 0.0182 | 0 | 0.2008 | 0.3283 | 0.6622 |
| 4H | 0.0534 | 0.0179 | 0.4284 | 0.6236 | 1.1994 |
| 6H | 0.1059 | 0.0371 | 0.6753 | 0.9259 | 1.5314 |
| 8H | 0.139 | 0.1037 | 0.9249 | 1.1757 | 1.8797 |
| 24H | 0.4869 | 0.5287 | 1.7182 | 2.7221 | 3.1999 |
表4：处方6～处方10的单位面积累计渗透量(单位：mg/cm2)
从表3和表4可以看出，本发明提供的氨甲环酸凝胶剂均能体现出较好的渗透效果。
实施例3：对比例
采用与实施例1一样的制备方法制备对比例1～对比例6，采用与实施例2一样的实验方法考察对比例1～对比例6的促渗透效果。
表5：对比例1～对比例6的处方组成及24h单位面积累计渗透量(单位：mg/cm2)
| 处方组成 | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 | 对比例4 | 对比例5 | 对比例6 |
| 氨甲环酸 | 2.0％ | 2.0％ | 2.0％ | 2.0％ | 2.0％ | 2.0％ |
| HP | / | 10.0％ | 45.0％ | / | / | 55.0％ |
| 丙二醇 | / | / | / | 60.0％ | / | 5.0％ |
| 乙醇 | / | / | / | / | 45.0％ | / |
| 卡波姆 | 0.5％ | 0.5％ | 0.5％ | 0.5％ | 0.5％ | 0.5％ |
| 水相 | 97.5％ | |||||
| 24h渗透量 | 0 | 0 | 0.2847 | 0 | 0 | 3.4531 |
从表5可以看出，不使用促渗透剂、使用低浓度HP和使用单独丙二醇或乙醇，所制得的氨甲环酸组合物均无体外释放。使用单一的高浓度HP为促渗透剂，氨甲环酸组合物体外释放效果亦不佳。在对比例6中虽然使用了55％ HP和5％丙二醇的复合促渗透剂，释放效果也较好但显微镜下观察有氨甲环酸结晶(见附图2)。
实施例4：与市售制剂对比
实验方法：采用Frank扩散池(天津博宇伟业科技有限公司，型号TP-6)，将猪皮固定于扩散池与接收池之间，扩散池直径为1.5cm，接收池体积为15mL，在猪皮上加入约0.30g氨甲环酸凝胶样品，接收池注入接收液(PBS缓冲液)。水浴温度为32±1℃，恒温磁力搅拌转速为300rpm。分别于0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h从接收池中取出1.5mL，同时及时补加相同量同温度的接收液至接收池，将取出的接收液样品经高速离心(18000rpm，离心10min)，取上清液HPLC法测定不同时间点溶液的浓度(Cn)。结果如表6所示。
单位面积累积药物渗透量，计算公式如下:
其中，
Qn：为第n个时间点单位面积的累积药物渗透量(单位：mg/cm2)；
Cn：为第n个时间点的药物浓度(单位：mg/mL)；
Ci-1：为第i-1个时间点的药物浓度(单位：mg/mL)；
V：为接收池体积(单位：mL)；
S：为有效渗透面积，本试验中为1.76625cm2；
表6：氨甲环酸凝胶与市售仙瑟的单位面积累计渗透量(单位：mg/cm2)
| 透过皮肤量mg/cm2 | 处方4 | 仙瑟 |
| 0.5h | 0.41 | 0.36 |
| 1 | 0.6 | 0.48 |
| 2 | 0.83 | 0.57 |
| 4h | 1.00 | 0.64 |
| 6h | 1.17 | 0.65 |
| 8h | 1.27 | 0.73 |
| 24h | 1.92 | 1.18 |
由表6可知，本发明提供的氨甲环酸凝胶单位面积累计渗透量明显优于市售制剂仙瑟。
综上可知：
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含本发明的至少一个实施例或示例中。在本发明说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外在不互相矛盾的情况下，本领域技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例的特征进行结合或组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (9)
1.一种氨甲环酸组合物，所述的组合物包含氨甲环酸和/或其药学上可接受的盐和促渗透剂，所述的氨甲环酸和/或其药学上可接受的盐其含量为氨甲环酸组合物质量的1～3％，所述的促渗透剂包含第一促渗透剂和第二促渗透剂，所述的第一促渗透剂选自二乙二醇单乙醚，所述的第二促渗透剂丙二醇、乙醇的一种或多种。
2.如权利要求1所述的组合物，所述的第一促渗透剂选自二乙二醇单乙醚，其含量为氨甲环酸组合物质量的10％-50％，优选12％-50％，更优选15％-50％；所述的第二促渗透剂丙二醇、乙醇的一种或多种，其含量为氨甲环酸组合物质量的5％-50％，优选5％-45％，更优选5％-35％。
3.一种如权利要求1～2之一所述组合物制备的外用半固体制剂，所述外用半固体制剂选自软膏剂、霜剂、凝胶剂、乳膏剂、栓剂的一种，优选凝胶剂。
4.一种如权利要求3所述的外用半固体制剂，所述的外用半固体制剂为凝胶剂，其包含氨甲环酸和/或其药学上可接受的盐、促渗透剂、基质、水相。
5.一种如权利要求4所述的凝胶剂，所述的基质选自泊洛沙姆、卡波姆的一种或多种，优选卡波姆，其含量为氨甲环酸凝胶剂质量的0.1％～2％，优选0.5％～2％，更优选0.5％～1％。
6.一种如权利要求4所述的凝胶剂，所述的水相包含水和其他药学上可接受的辅料，其含量与氨甲环酸和/或其药学上可接受的盐、促渗透剂、基质的含量之和为氨甲环酸凝胶剂质量的100％。
7.一种氨甲环酸凝胶，其特征在于，按重量百分比计包含以下组分：
a)氨甲环酸或其盐：1～3％
b)二乙二醇单乙醚：10％-50％
c)丙二醇和/或乙醇：5％-45％
d)卡波姆：0.1～2％
e)水相：至100％ 。
8.一种如权利要求7所述的氨甲环酸凝胶，其特征在于，按重量百分比计包含以下组分：
a)氨甲环酸或其盐：1～3％
b)二乙二醇单乙醚：15％-50％
c)丙二醇和/或乙醇：5％-35％
d)卡波姆：0.1～2％
e)水相：至100％ 。
9.一种如权利要求7或8所述凝胶剂在制备用于治疗或改善黄褐斑、斑痕、雀斑、美白祛斑的药物中的用途。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111651900 | 2021-12-30 | ||
| CN2021116519009 | 2021-12-30 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116370401A true CN116370401A (zh) | 2023-07-04 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211723058.XA Pending CN116370401A (zh) | 2021-12-30 | 2022-12-30 | 一种氨甲环酸外用制剂及其用途 |
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| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116370401A (zh) |
-
2022
- 2022-12-30 CN CN202211723058.XA patent/CN116370401A/zh active Pending
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| PB01 | Publication | ||
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