CN103877118A - 一种由醋丙甲泼尼龙、氧化锌组成的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种甾体皮质激素药物组合物,尤其是涉及一种以醋丙甲泼尼龙、氧化锌为活性成分的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种甾体皮质激素药物组合物,尤其是涉及一种以醋丙甲泼尼龙、氧化锌为活性成分的药物组合物。
背景技术
醋丙甲泼尼龙(Methylprednisolone aceponate,CAS:86401-95-8)是甾体皮质激素的一种,作为一种第四代糖皮质激素,局部使用时有很好疗效,每天仅需给药一次就可达到强效糖皮质激素戊酸倍他米松以每天给药两次同样的治疗效果,全身吸收少,耐受性强,克服了一般外用糖皮质激素不能大面积体表给药的缺点。与泼尼松龙相比,C6位上甲基的引入和C17及C21位上两个酯基的引入大大增加了醋丙甲泼尼龙的亲脂性,药物分子能够快速有效地透过角质层,在治疗部位达到有效浓度。糖皮质激素在结构修饰中卤素基团的引入在提高疗效的同时带来更大的副作用,而醋丙甲泼尼龙的甾体母核上C6及C9位无卤素基团,所以其疗效与副作用之间并不存在着相关性。脂溶性高也保证了醋丙甲泼尼龙不会在血中达到很大浓度,从而减少了全身副作用。 醋丙甲泼尼龙在表皮和真皮层中水解,主要代谢产物是6α-甲泼尼龙-17-丙酸盐。醋丙甲泼尼龙与糖皮质激素受体结合的活性是氢化可的松的2.4倍,而其主要代谢产物与糖皮质激素受体结合的活性更大,是氢化可的松的6.1倍。由于受损皮肤处酯酶水平相对正常皮肤而言较高,在患处皮肤醋丙甲泼尼龙转化为其主要代谢产物的生物活化过程得到加速。吸收进入体循环后主要代谢产物迅速与葡糖糖醛酸结合失活,主要通过肾脏代谢,半衰期为16小时,静脉给药后7天内随尿和粪便全部排出,体内无醋丙甲泼尼龙及其代谢产物的积蓄。醋丙甲泼尼龙在局部给药的剂量下,人和动物的全身作用很小。皮肤病患者大面积给药后,血液中的皮质醇水平还在正常范围内,其昼夜节律仍然保持,24小时尿液内皮质醇含量无下降。
氧化锌(ZnO),作为一种金属氧化物,外用时具有收敛、杀菌。促进伤口愈合,以及吸收紫外线的作用,因此被用于制备外用的药物组合物,现有的氧化锌外用制剂主要有氧化锌软膏,复方鱼肝油氧化锌软膏等制剂,其氧化锌含量从10-20%不等。
但是由于醋丙甲泼尼龙作为一种具有11,17,21-三羟基-17丙酸酯-21醋酸酯结构的化合物,经过我们实验发现相应的乳膏制剂在储存过程中易发生酯的水解现象,造成主含量下降,有关物质上升,即存在水解后的物质如21-醋酸甲泼尼龙、17-丙酸甲泼尼龙,又可能存在酯交换的物质如21-丙酸甲泼尼龙、17-醋酸甲泼尼龙等结构近似的杂质。
氧化锌(ZnO),作为一种金属氧化物,外用时具有收敛、杀菌。促进伤口愈合,以及吸收紫外线的作用,因此被用于制备外用的药物组合物,现有的氧化锌外用制剂主要有氧化锌软膏,复方鱼肝油氧化锌软膏等制剂,其氧化锌含量从10-20%不等。
氧化锌和醋丙甲泼尼龙制成复方药物时,氧化锌会造成制剂PH值的明显变化,从而促进醋丙甲泼尼龙的分解,造成产品稳定性的问题。
发明内容
为了更好地得到一种治疗炎症的外用药物,科研人员经过不断研发将醋丙甲泼尼龙与氧化锌制成复方外用药物组合物,尤其是针对湿疹较单独使用醋丙甲泼尼龙、氧化锌疗效均有明显的提高。但是在研发中发现当氧化锌、醋丙甲泼尼龙进行简单混合后,醋丙甲泼尼龙在加速试验中的含量迅速下降。这种情况的发生估计与氧化锌对醋丙甲泼尼龙的酯交换产生了催化作用。
为克服现有技术中的问题,本发明提供了一种醋丙甲泼尼龙、氧化锌复方乳膏,通过制成水包油膏剂将氧化锌置于油层,而创造性的醋丙甲泼尼龙置于水层,力争避免氧化锌对醋丙甲泼尼龙的酯交换的催化作用。但令人意外的是当含有氧化锌的油层物料与含有醋丙甲泼尼龙的水层物料混合时,即使采用具有HLB值的吐温120表面活性剂,也无法将油相分散于水相中。
经过不断研究和试验,我们惊奇的发现当含有氧化锌的油相中添加十二烷基硫酸钠与平平加A混合表面活性剂,同时水相添加表面活性剂后可以将更好地将含有氧化锌的油相分散于水相。
一种药物组合物,其特征在于含有活性成分醋丙甲泼尼龙和氧化锌。
一种药物组合物,其特征在于由活性成分醋丙甲泼尼龙和氧化锌、一种或几种适用于透皮吸收的药用辅料组成。
上述药物组合物,其特征在于为外用药物组合物。外用药物组合物的意义在于直接作用于皮肤,对皮肤表面的疾病发挥治疗作用。
上述的组合物,其特征是醋丙甲泼尼龙的含量为组合物重量的0.01-0.1%,上述的组合物,其特征是氧化锌的含量为组合物重量的1-5%。
上述的组合物,其特征是具有水包油结构的膏剂。上述的组合物,其特征是氧化锌位于油层,醋丙甲泼尼龙位于水层。上述的组合物,其特征是油层辅料含有作为可药用的辅料的油相基质、表面活性剂中的一种或几种组成,水层辅料由表面活性剂、保湿剂、PH调节剂、防腐剂中的一种或几种与水组成。上述的乳膏,其特征是所述油相基质为凡士林、石蜡、液体石蜡、羊毛脂、蜂蜡、二甲基硅油、硬脂酸、十六醇、十八醇、植物油中的一种或几种;表面活性剂为皂类、脂肪醇硫酸酯或钠类、高级脂肪酸类、多元醇酯类、聚氧乙烯醚类中的一种或几种;保湿剂为甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或几种,防腐剂为苯扎溴铵、苯扎氯铵、尼泊金类防腐剂、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸中的一种或几种;pH调节剂为磷酸盐缓冲盐、三羟甲基氨基甲烷缓冲盐、枸橼酸盐缓冲盐中的一种或几种。
上述的乳膏剂,所述乳膏的配制方法如下:
(1)油相配制:将氧化锌与表面活性剂混合,温度保持在70-90℃,再取用于油相基质加热熔融成为溶液,两者混合后,温度保持在70-90℃;
(2)水相配制:将醋丙甲泼尼龙微粉均匀分散于作为溶剂的保湿剂中,将加入pH值调节剂、表面活性剂、防腐剂的水加热,搅拌均匀温度保持在70-90℃;然后加入水中搅拌均匀,温度保持在70-90℃; (3)合相:将步骤(1)配制的油相缓缓加入步骤(2)配制的水相中,搅拌,保持温度在70-90℃,搅拌10-30min,冷却成膏。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述,这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解,对本发明的技术特征所作的等同替换,或相应的改进,仍属于本发明的保护范围之内。
所有实施例制得的乳膏均用10g/支的铝塑复合管分包装备用。所用的醋丙甲泼尼龙为粒径范围5-50μm的微粉,氧化锌的粒径在10-30μm的微粉。
预实施例1
活性成分:醋丙甲泼尼龙 1g,氧化锌10g
油相成分:白凡士林 50g,十八醇30g,液体石蜡 30g,表面活性剂1
水相成分:表面活性剂2,甘油 50g,丙二醇 20g,尼泊金乙酯1g,柠檬酸(C6H8O7·H2O) 10g,柠檬酸钠(Na3C6H5O7·2H2O) 18g 注射用水加至1000g
按以上配比精确称量,乳膏配制过程如下:
(1)油相配制:将氧化锌与加热至熔融的油相成分在容器中混合,温度保持在90℃;
(2)水相配制:将表面活性剂2、柠檬酸与柠檬酸钠、尼泊金乙酯溶于注射用水中,将醋丙甲泼尼龙均匀分散于甘油、丙二醇中,两者混合,加热,搅拌均匀温度保持在90℃;
(3)合相:将步骤(1)配制的油相缓缓加入步骤(2)配制的水相中,搅拌,保持温度在80℃,搅拌30min,冷却成膏,得到1000g乳膏。
通过上述预实验可以说明,当含有氧化锌的油相中添加十二烷基硫酸钠与平平加A混合表面活性剂,同时水相添加表面活性剂2平平加A后可以使制剂的触感更好。以下实施例、对照实施例的制备方法均按照实施例1的方法制备。
实施例1
活性成分:醋丙甲泼尼龙 1g,氧化锌10g
油相成分:白凡士林 50g,十八醇30g,液体石蜡 30g,平平加A-20 35g,十二烷基硫酸钠5g
水相成分:平平加A-20 10g,甘油 50g,丙二醇 20g,尼泊金乙酯1g,柠檬酸(C6H8O7·H2O) 10g,柠檬酸钠(Na3C6H5O7·2H2O) 18g 注射用水加至1000g
按以上配比精确称量,乳膏配制过程如下:
(1)油相配制:将氧化锌与加热至熔融的油相成分在容器中混合,温度保持在90℃;
(2)水相配制:将平平加A-20、柠檬酸与柠檬酸钠、尼泊金乙酯溶于注射用水中,将醋丙甲泼尼龙均匀分散于甘油、丙二醇中,两者混合,加热,搅拌均匀温度保持在90℃;
(3)合相:将步骤(1)配制的油相缓缓加入步骤(2)配制的水相中,搅拌,保持温度在80℃,搅拌30min,冷却成膏,得到1000g乳膏。
实施例2
活性成分:醋丙甲泼尼龙 1g,氧化锌5g
油相成分:白凡士林 50g,十八醇30g,液体石蜡 30g,平平加A-20 35g,十二烷基硫酸钠5g
水相成分:平平加A-20 10g,甘油 50g,丙二醇 20g,尼泊金乙酯1g,柠檬酸(C6H8O7·H2O) 10g,柠檬酸钠(Na3C6H5O7·2H2O) 18g 注射用水加至1000g
实施例3
活性成分:醋丙甲泼尼龙 0.1g,氧化锌5g
油相成分:白凡士林 30g,十八醇100g,液体石蜡 30g,平平加A-20 25g,十二烷基硫酸钠5g
水相成分:平平加A-20 20g,甘油 50g,丙二醇 50g,尼泊金甲酯1g,柠檬酸(C6H8O7·H2O) 7g 注射用水加至1000g
实施例4
活性成分:醋丙甲泼尼龙 1g,氧化锌1g
油相成分:白凡士林 30g,十八醇50g,液体石蜡 70g,平平加A-20 30g,十二烷基硫酸钠5g
水相成分:平平加A-20 10g,甘油 10g,丙二醇 50g,尼泊金甲酯1g,柠檬酸(C6H8O7·H2O) 10g,柠檬酸钠(Na3C6H5O7·2H2O) 18g 注射用水加至1000g
对照实施例1
活性成分:见下表
油相成分:白凡士林 50g,十八醇30g,液体石蜡 30g,平平加A-20 35g,十二烷基硫酸钠5g
水相成分:平平加A-20 10g,甘油 50g,丙二醇 20g,尼泊金乙酯1g,柠檬酸(C6H8O7·H2O) 10g,柠檬酸钠(Na3C6H5O7·2H2O) 18g 注射用水加至1000g
组号 | 醋丙甲泼尼龙(g) | 氧化锌(g) |
1-1 | 1 | |
1-2 | 5 |
对照实施例2
主药:醋丙甲泼尼龙 1g,氧化锌1g
辅料:白凡士林 100g,十八醇30g,液体石蜡 30g,
平平加A-20 50g,甘油 50g,丙二醇 20g,尼泊金乙酯1g,柠檬酸(C6H8O7·H2O) 10g,
柠檬酸钠(Na3C6H5O7·2H2O) 18g 注射用水加至1000g
按以上配比精确称量,乳膏配制过程如下:
(1)油相配制:取白凡士林,十八醇,液体石蜡,平平加A-20置于容器中,加热至熔融,温度保持在90℃;
(2)水相配制:将柠檬酸与柠檬酸钠溶于注射用水中,将主药均匀分散于甘油、丙二醇中,加入柠檬酸与柠檬酸钠的水溶液,尼泊金乙酯,加热,搅拌均匀温度保持在90℃;
(3)合相:将步骤(1)配制的油相缓缓加入步骤(2)配制的水相中,搅拌,保持温度在80℃,搅拌30min,冷却成膏,得到1000g乳膏,含量0.1%,测得膏体pH为5.5。
制剂稳定性试验1
本发明制备实施例1-6的醋丙甲泼尼龙氧化锌复方乳膏与对照实施例2的醋丙甲泼尼龙氧化锌乳膏相比,稳定性明显提高。我们按照《中国药典》 2010 年版二部附录200-201页稳定性的加速试验方法,进行了考察,样品来自制剂实施例1~4,每个实施例制得的乳膏和对照实施例乳膏进行比较,每组样本量20支,规格为10g/支,铝管包装,主要对液相含量和HCB-21酯(氢化可的松-21丁酸酯)含量进行检测,检测方法按照仲维高(HPLC法测定醋丙甲泼尼龙软膏中醋丙甲泼尼龙,(淮海医药,2006年9月第24卷第5期,428-429)公开的方法进行检测。
检测仪器:日本岛津LC—IOA高效液相色谱仪;SPD-l0A紫外检测器
色谱条件:色谱柱,岛津CIS-ODS柱(150mm×4.6mm,5μm);流动相,甲醇:水:乙醚(62:38:2);流速1.0 ml/min;进样量,20μL;柱温,室温;检测波长,UV240 nm。理论塔板数按醋丙甲泼尼龙计算应不低于2 000。醋丙甲泼尼龙的峰与相邻杂质峰的分离度符合要求。
对照品溶液的制备,精密称取醋丙甲泼尼龙对照品((含量测定用,中国生物制品检定所提供)12.0mg,用流动相溶解,并定容至100m1,摇匀。即是浓度为每1ml约含0.120mg的溶液。
样品溶液的制备:取样品乳膏约3.0g。精密称定,置50ml量瓶中。加甲醇适量,置80℃水溶中,加热使溶解,放冷至室温,加甲醇稀释至刻度,摇匀。置冰浴中冷却2 h。取出后迅速滤过,弃去初滤液,取续滤液作为样品溶液。
线性关系的确定:精密称取醋丙甲泼尼龙对照品(含量为98.79% )12.0 mg,用甲醇溶液并制成每1ml约含0.120 mg的溶液。精密量取4、8、10、12、16、20 ml分别置50 m1量瓶中,加甲醇稀释至刻度,摇匀。在上述色谱条件下,分别进样20μL,结果表明醋丙甲泼尼龙在30-45mg/L浓度范围内浓度与峰面积有良好的线性关系。回归方程Y=4475.3X+422.45。r=0.9993。
样品测定:取对照品溶液和供试品溶液各20μL进样,读取峰面积值,按外标法计算含量。HCB-21含量测定方法与醋丙甲泼尼龙方法相同。
稳定性考查按照中国药典2005版附录176页中药物制剂稳定性试验指导原则公开方法进行加速稳定性试验(40℃±2℃,相对湿度75%±5%)下的稳定性试验。
表 两种醋丙甲泼尼龙氧化锌乳膏加速稳定性考察结果(n=20,平均±s)
由上表中实施例1~4制得的醋丙甲泼尼龙乳膏样品和对照实施例乳膏稳定性数据对比可以发现:经过6个月的加速稳定性实验后,本发明实施例提供的样品的有效成分含量均高于对照乳膏,而相应的作为主要杂质的HCB-21含量本发明实施例提供的样品则显著低于对照乳膏(P<0.01)这充分说明了按照本发明实施例制得的乳膏比市售乳膏稳定性要好,主要杂质——酯交换反应产生的杂质HCB-21含量要更低。此外,按本发明方案制得的乳膏在加速稳定性考察中,均没有发生分层、变色现象。
药理实施例1对小鼠真菌感染造成的变应性皮肤炎症的治疗效果
实验动物:昆明种远交系健康小鼠,体质量25-30g,雌雄各半
造模药物: 2,4-二硝基氟苯(DNFB)
实验模型:小鼠于实验前1天在腹部去毛,面积为2cm×1.5cm,实验第1天和第2天于腹部去毛部位涂0.5%DNFB25μL,每日1次致敏,第6天于小鼠左耳背面涂0.25%DNFB20μL诱发皮炎,每隔3天再激发一次,右耳背不涂药形成空白。
小鼠随机分组,每组10只,分为实验组、阳性对照组、阴性对照组,实验组按照下表分组,第7天至第13天每天在鼠左耳背均匀涂抹实验药物2次,2次之间间隔6小时,各组每次给药量相同,稍按摩,分组号为1-12每天用药时先用对照实施例1-1涂布,间隔30分钟后将左耳用水清洗干净,再用对照实施例1-2的药物涂布。
阳性对照组:该组造模成功后的鼠左右耳均不涂药,其余同实验组。
阴性对照组:该组为不造模健康大鼠。。
观察指标:各组第7天第1次给药前1小时和第12天用药1小时后,乙醚麻醉小鼠用测微尺在小鼠左右耳中部距鼠耳根1mm处测量厚度,计算后左右耳厚度差;第13天处死小鼠,每只小鼠处死后立即用直径6mm金属打孔器在小鼠左右耳中部距鼠耳根1mm处打孔,取耳组织块,即刻用分析天平称重,计算左右耳质量差。
实验组给药与分组见下表:
实验结果数据如下表:(X平均±s,n=10)
通过上述实验证明,氧化锌与醋丙甲泼尼龙复方使用与单独使用、或联合使用相比具有更好的疗效,另外当含有氧化锌的油相中添加十二烷基硫酸钠与平平加A混合表面活性剂,水相种中添加平平加A混合表面活性剂后更有助于生物利用度的提高,而提高疗效。
Claims (8)
1.一种药物组合物,其特征在于含有活性成分醋丙甲泼尼龙和氧化锌。
2.一种药物组合物,其特征在于由活性成分醋丙甲泼尼龙和氧化锌、一种或几种适用于透皮吸收的药用辅料组成。
3.如权利要求1、2所述的组合物,其特征是醋丙甲泼尼龙的含量为组合物重量的0.01-0.2%,氧化锌的含量为组合物重量的1-5%。
4.如权利要求1、2所述的组合物,其特征是具有水包油结构的膏剂。
5.如权利要求6所述的组合物,其特征是氧化锌位于油层,醋丙甲泼尼龙位于水层。
6.如权利要求1、2所述的组合物,其特征是油层辅料含有作为可药用的辅料的油相基质、表面活性剂中的一种或几种组成,水层辅料由表面活性剂、保湿剂、PH调节剂、防腐剂中的一种或几种与水组成。
7.如权利要求6所述的乳膏,其特征是所述油相基质为凡士林、石蜡、液体石蜡、羊毛脂、蜂蜡、二甲基硅油、硬脂酸、十六醇、十八醇、植物油中的一种或几种;表面活性剂为皂类、脂肪醇硫酸酯或钠类、高级脂肪酸类、多元醇酯类、聚氧乙烯醚类中的一种或几种;保湿剂为甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或几种,防腐剂为苯扎溴铵、苯扎氯铵、尼泊金类防腐剂、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸中的一种或几种;pH调节剂为磷酸盐缓冲盐、三羟甲基氨基甲烷缓冲盐、枸橼酸盐缓冲盐中的一种或几种。
8.如权利要求1、2中任一所述的乳膏剂,所述乳膏的配制方法如下:
(1)油相配制:将氧化锌与表面活性剂混合,温度保持在70-90℃,再取用于油相基质加热熔融成为溶液,两者混合后,温度保持在70-90℃;
(2)水相配制:将醋丙甲泼尼龙微粉均匀分散于作为溶剂的保湿剂中,将加入pH值调节剂、表面活性剂、防腐剂的水加热,搅拌均匀温度保持在70-90℃;然后加入水中搅拌均匀,温度保持在70-90℃; (3)合相:将步骤(1)配制的油相缓缓加入步骤(2)配制的水相中,搅拌,保持温度在70-90℃,搅拌10-30min,冷却成膏。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140625 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |