CN112370420A - 一种药物凝胶剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种药物凝胶剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种药物凝胶剂及其制备方法和应用，以药物凝胶剂的总重量计，该药物凝胶剂包括：克立硼罗1‑2wt％、二苯基庚烷A羟丙基‑β‑环糊精包合物1.2‑2.4wt％、泊洛沙姆407 18‑20wt％、泊洛沙姆188 1‑3wt％、羟丙基纤维素0.1‑0.2wt％、丙二醇8‑10wt％、甘油5‑10wt％、尼泊金乙酯0.1‑0.2wt％和水51.6‑64.9wt％。本发明的药物凝胶剂能够实现长期释药；采用皮肤给药方式，使药物在人体发挥很好的缓释作用，并能够防止药物外渗，长时间释药。

Description

一种药物凝胶剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，更具体地，涉及一种药物凝胶剂及其制备方法和应用。
背景技术
湿疹是由多种内外因素引起的过敏性炎症性皮肤病，以皮损对称分布、多形损害、瘙痒剧烈、有渗出倾向、反复发作等为显著特征。目前多认为其发病是由T淋巴细胞介导的迟发型变态反应导致，糖皮质激素皮肤局部外用，治疗效果肯定，但副作用大、耐药性强，容易复发甚至加重本病缠绵难愈，临床治疗棘手，对患者的身心健康造成了较大影响。目前，数量庞大的轻度至中度过敏性皮炎群体缺少安全有效的局部治疗药物，因此该领域存在着显著未获满足的巨大医疗需求。克立硼罗为一种非激素类抗炎药，其在治疗湿疹方面的临床数据极具竞争力，可能成为这类患者群体的一线疗法，具有较高的临床应用价值，二苯基庚烷A(Diphenylheptane A，结构式如式Ⅰ所示)为山姜属植物高良姜的主要成分之一，可通过抑制NF-KB活性进而抑制诱导型一氧化氮合酶iNOS表达)，环氧合酶2(COX-2)的表达，起到抗炎镇痛的作用，发明人研究发现克立硼罗加入Diphenylheptane A后，能够产生显著的抗炎协同作用，但是Diphenylheptane A本身具有一定的刺激性，限制了其加入量。温敏型原位凝胶因具有良好的流动性、高效的生物利用度、较长的滞留时间以及良好的药物缓释性能等优点成为了新型药物递送系统的主要研究对象，为了进一步提高组合物的药效，发明人将组合物制备成温敏凝胶，由于组分之间的相互影响作用，采用一般技术制备温敏凝胶时，二苯基庚烷A(Diphenylheptane A)在凝胶中的释放速度比较快，加强了刺激性，使得制备的常规凝胶具有很强的刺激性。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种药物凝胶剂，通过对二苯基庚烷A进行包合处理，使得制备的凝胶剂在提高二苯基庚烷A(Diphenylheptane A)的加入量同时，还不会对皮肤产生刺激作用。
为了实现上述目的，本发明的第一方面提供一种药物凝胶剂，以药物凝胶剂的总重量计，该药物凝胶剂包括：
克立硼罗1-2wt％、二苯基庚烷A羟丙基-β-环糊精包合物1.2-2.4wt％、泊洛沙姆407 18-20wt％、泊洛沙姆188 1-3wt％、羟丙基纤维素0.1-0.2wt％、丙二醇8-10wt％、甘油5-10wt％、尼泊金乙酯0.1-0.2wt％和水51.6-64.9wt％。
本发明的第二方面提供一种上述药物凝胶剂的制备方法，该制备方法包括：
(1)将所述泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羟丙基纤维素和水混合、溶胀，然后搅拌下加入所述二苯基庚烷A羟丙基-β-环糊精包合物和甘油，得到第一溶液；
(2)将所述克立硼罗、尼泊金乙酯和丙二醇混合，得到第二溶液；
(3)将所述第一溶液和所述第二溶液混合均匀，得到所述药物凝胶剂。
本发明的第三方面提供上述药物凝胶剂在制备治疗过敏性皮炎药物中的应用。
本发明的技术方案具有如下有益效果：
本发明的药物凝胶剂能够实现长期释药；采用皮肤给药方式，使药物在人体发挥很好的缓释作用，并能够防止药物外渗，长时间释药。
本发明的药物凝胶剂通过引入二苯基庚烷A羟丙基-β-环糊精包合物以降低二苯基庚烷A的释放速度，进而实现在提高凝胶剂中二苯基庚烷A(Diphenylheptane A)的加入量的同时，还不会对皮肤产生刺激作用。
本发明的其它特征和优点将在随后具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
通过结合附图对本发明示例性实施方式进行更详细的描述，本发明的上述以及其它目的、特征和优势将变得更加明显。
图1示出了根据本发明的一个测试例的药物累计渗透量图。其中，横轴数值表示透皮吸收取样时间，单位h，纵轴数值表示药物累计渗透量，单位μg。
具体实施方式
下面将更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然以下描述了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。相反，提供这些实施方式是为了使本发明更加透彻和完整，并且能够将本发明的范围完整地传达给本领域的技术人员。
本发明的第一方面提供一种药物凝胶剂，以药物凝胶剂的总重量计，该药物凝胶剂包括：
克立硼罗1-2wt％、二苯基庚烷A羟丙基-β-环糊精包合物1.2-2.4wt％、泊洛沙姆407 18-20wt％、泊洛沙姆188 1-3wt％、羟丙基纤维素0.1-0.2wt％、丙二醇8-10wt％、甘油5-10wt％、尼泊金乙酯0.1-0.2wt％和水51.6-64.9wt％。
本发明的药物凝胶剂为温敏型药物凝胶剂。
本发明中，所述水优选为纯化水。
本发明中，本发明通过对二苯基庚烷A(Diphenylheptane A，式Ⅰ所示)进行包合处理，引入二苯基庚烷A羟丙基-β-环糊精包合物以降低二苯基庚烷A的释放速率，进而实现提高凝胶剂中二苯基庚烷A的加入量，使得制备的药物凝胶剂在具有良好的药效的同时，还不会对皮肤产生刺激。
Figure BDA0002821287330000041
本发明的温敏凝胶剂能随环境温度改变而发生一定的相变，能够实现长期释药，采用皮肤给药方式，使药物在人体发挥很好的缓释作用，防止药物外渗，长时间释药，比同类皮肤剂型更有优势。
本发明的药物凝胶剂中含有的克立硼罗与二苯基庚烷A的质量比为5-10:1。
根据本发明，优选地，所述二苯基庚烷A羟丙基-β-环糊精包合物由如下方法制得：将二苯基庚烷A有机溶液和羟丙基-β-环糊精水溶液混合均匀，然后冷冻干燥，得到所述二苯基庚烷A羟丙基-β-环糊精包合物。
本发明中，优选地，将二苯基庚烷A溶解于有机溶剂中，得到二苯基庚烷A有机溶液；将羟丙基-β-环糊精溶解于水中，得到羟丙基-β-环糊精水溶液；所述羟丙基-β-环糊精与水的质量比为1:25-50。
根据本发明，优选地，所述二苯基庚烷A有机溶液为二苯基庚烷A乙醇溶液；
制备所述二苯基庚烷A羟丙基-β-环糊精包合物所用的二苯基庚烷A和羟丙基-β-环糊精的质量比值不小于1:5。
本发明的第二方面提供上述药物凝胶剂的制备方法，该制备方法包括：
(1)将所述泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羟丙基纤维素和水混合、溶胀，然后搅拌下加入所述二苯基庚烷A羟丙基-β-环糊精包合物和甘油，得到第一溶液；
(2)将所述克立硼罗、尼泊金乙酯和丙二醇混合，得到第二溶液；
(3)将所述第一溶液和所述第二溶液混合均匀，得到所述药物凝胶剂。
根据本发明，优选地，步骤(1)中，将所述泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羟丙基纤维素散布于水的表面，然后静置溶胀。
根据本发明，优选地，所述溶胀温度为4-8℃，所述溶胀时间不小于24h。
本发明的第三方面提供上述药物凝胶剂在制备治疗过敏性皮炎药物中的应用。
以下通过实施例进一步说明本发明：
实施例1
本实施例提供一种药物凝胶剂，具体配方见表1，具体制备方法如下：
(1)将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羟丙基纤维素散布于纯化水的表面，4℃静置溶胀24h后得到均一溶剂，然后搅拌下加入二苯基庚烷A羟丙基-β-环糊精包合物和甘油，得到第一溶液；
(2)将克立硼罗、尼泊金乙酯和丙二醇混合，得到第二溶液；
(3)将第二溶液搅拌下加入到第一溶液中，搅拌均匀，即得到药物凝胶剂；
其中，所述二苯基庚烷A羟丙基-β-环糊精包合物由如下方法制得：
(1)称取10g二苯基庚烷A，加10ml乙醇溶解，得到二苯基庚烷A乙醇溶液；
(2)将50g羟丙基-β-环糊精与200ml纯化水混合，搅拌使溶解，得到羟丙基-β-环糊精水溶液；
搅拌下将步骤(1)制备的全部二苯基庚烷A乙醇溶液滴加入步骤(2)制备的全部羟丙基-β-环糊精水溶液中，搅拌使溶液澄清，然后冷冻干燥，得到所述二苯基庚烷A羟丙基-β-环糊精包合物。
表1
组分 重量百分比W/W
克立硼罗 2％
二苯基庚烷A羟丙基-β-环糊精包合物 1.2％
泊洛沙姆407 20％
泊洛沙姆188 3％
羟丙基纤维素 0.1％
丙二醇 8％
甘油 5％
尼泊金乙酯 0.2％
纯化水 60.5％
本实施例制备的药物凝胶剂中含有的克立硼罗与二苯基庚烷A的质量比为10:1。本实施例制备的药物凝胶剂的相变温度为32℃。
实施例2
本实施例提供一种药物凝胶剂，具体配方见表2；
制备二苯基庚烷A羟丙基-β-环糊精包合物的各原料用量和制备方法以及药物凝胶剂的制备方法均同实施例1。
表2
Figure BDA0002821287330000061
Figure BDA0002821287330000071
本实施例制备的药物凝胶剂中含有的克立硼罗与二苯基庚烷A的质量比为7.5:1。本实施例制备的药物凝胶剂的相变温度为29℃。
实施例3
本实施例提供一种药物凝胶剂，具体配方见表3；
制备二苯基庚烷A羟丙基-β-环糊精包合物的各原料用量和制备方法以及药物凝胶剂的制备方法均同实施例1。
表3
组分 重量百分比W/W
克立硼罗 2％
二苯基庚烷A羟丙基-β-环糊精包合物 2％
泊洛沙姆407 20％
泊洛沙姆188 2.5％
羟丙基纤维素 0.1％
丙二醇 8％
甘油 10％
尼泊金乙酯 0.2％
纯化水 55.2％
本实施例制备的药物凝胶剂中含有的克立硼罗与二苯基庚烷A的质量比为6:1。本实施例制备的药物凝胶剂的相变温度为31℃。
实施例4
本实施例提供一种药物凝胶剂，具体配方见表4；
制备二苯基庚烷A羟丙基-β-环糊精包合物的各原料用量和制备方法以及药物凝胶剂的制备方法均同实施例1。
表4
组分 重量百分比W/W
克立硼罗 2％
二苯基庚烷A羟丙基-β-环糊精包合物 2.4％
泊洛沙姆407 20％
泊洛沙姆188 3％
羟丙基纤维素 0.1％
丙二醇 10％
甘油 10％
尼泊金乙酯 0.2％
纯化水 52.3％
本实施例制备的药物凝胶剂中含有的克立硼罗与二苯基庚烷A的质量比为5:1。本实施例制备的药物凝胶剂的相变温度为31℃。
对比例1
本对比例提供一种药物凝胶剂，具体配方见表5；
制备二苯基庚烷A羟丙基-β-环糊精包合物的各原料用量和制备方法以及药物凝胶剂的制备方法均同实施例1。
表5
组分 重量百分比W/W
克立硼罗 2％
二苯基庚烷A羟丙基-β-环糊精包合物 2.6％
泊洛沙姆407 20％
泊洛沙姆188 2％
羟丙基纤维素 0.1％
丙二醇 10％
甘油 10％
尼泊金乙酯 0.2％
纯化水 53.1％
本对比例制备的药物凝胶剂中含有的克立硼罗与二苯基庚烷A的质量比为4.65:1。本对比例制备的药物凝胶剂的相变温度为28℃。
对比例2
本对比例提供一种药物凝胶剂，具体配方见表6，具体制备方法如下：
(1)将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羟丙基纤维素散布于纯化水的表面，4℃静置溶胀24h后得到均一溶剂，然后搅拌下加入甘油，得到第一溶液；
(2)将克立硼罗、二苯基庚烷A、尼泊金乙酯和丙二醇混合，得到第二溶液；
(3)将第二溶液搅拌下加入到第一溶液中，搅拌均匀，即得到药物凝胶剂。
表6
组分 重量百分比W/W
克立硼罗 2％
二苯基庚烷A 0.2％
泊洛沙姆407 20％
泊洛沙姆188 2％
羟丙基纤维素 0.1％
丙二醇 10％
甘油 10％
尼泊金乙酯 0.2％
纯化水 55.5％
本对比例制备的药物凝胶剂中含有的克立硼罗与二苯基庚烷A的质量比为10:1。本对比例制备的药物凝胶剂的相变温度为27℃。
测试例1
离体透皮试验
取备用鼠皮37℃生理盐水中，解冻，解冻后固定在扩散池上，角质层面向供给室，分别精密称取不同样品各4g，置于Franz扩散池供给室，接收室装满预先加热37℃的磷酸盐缓冲液(PBS，用于补液的PBS置于37℃的水浴锅中恒温储存)。将透皮扩散池置于药物透皮扩散试验仪中，每个样品分别设置3个池，转子转速设置为300r·min-1，温度设定为(37±1)℃，透皮吸收取样分别定为2h、4h、6h、8h、10h、12h、16h，24h等7个时间点，每次取1mL接收液并补足接收室接收液，接收液经0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液使用HPLC进样分析；计算各时间累积渗透量，具体测试结果如图1。
如图1所示，实施例4制备的药物凝胶剂的透皮性最好，其次是实施例3制备的药物凝胶剂、再次是实施例2制备的药物凝胶剂，透皮性最低的是对比例2制备的药物凝胶剂。
测试例2
皮肤刺激性实验
将70只豚鼠随机分为7组，每组10只，分别为空白基质对照组、实施例1组、实施例2组、实施例3组、实施例4组、对比例1组和对比例2组，一次性给药实验按照分组分别在豚鼠背部去毛区涂空白基质，实施例1组、实施例2组、实施例3组、实施例4组、对比例1组和对比例2组制备的药物凝胶剂，每只鼠涂药量大约0.5g，用消毒纱布和胶布将涂药区覆盖固定。给药24h后，用温水洗去残留药物，去除药物后1h、24h、48h、72h，观察涂抹部位皮肤反应，按指标进行皮肤刺激反应评分。用肉眼观察，记录涂抹处有无红斑和水肿等情况，按皮肤刺激性反应评分标准打分，按照皮肤刺激性强度评价标准判断刺激强度；皮肤刺激性强度评价标准中的刺激性分值＝(红斑反应总分+水肿反应总分)/每组动物数。具体结果见表7。
皮肤刺激性反应评分标准
红斑、水肿等为评价指标，评分标准：①红斑：无红斑，0分；轻度红斑(勉强可见)，1分；中度红斑(明显可见)，2分；重度红斑，3分；紫红色红斑到轻度焦痂形成，4分。
②水肿：无水肿，0分；轻度水肿(勉强可见)，1分；中度水肿(明显隆起)，2分；重度水肿(皮肤隆起1mm，轮廓清楚)，3分；严重水肿(皮肤隆起超过1mm，范围扩大)，4分。
皮肤刺激性强度评价标准，平均分值0～0.49分无刺激；0.50～2.99分为轻度刺激：3.00～5.99分为中度刺激；6.00～8.00分为强度刺激。
表7
空白基质组 无刺激
实施例1组 无刺激
实施例2组 无刺激
实施例3组 无刺激
实施例4组 无刺激
对比例1组 轻度刺激
对比例2组 轻度刺激
测试例3
药效学实验
1、造模
实验前一天于每只小鼠腹部剃毛约2cm×2cm，实验当日用质量浓度为7％DNCB丙酮溶液100ul外涂于腹部剃毛处致敏，5天后每只小鼠右耳内侧搽质量浓度为0.5％DNCB丙酮溶液20ul作为激发，每隔2天激发1次，共激发5次。
2、分组与给药
取昆明种致敏小鼠70只，每组10只雌雄各半，将上述动物随机分为模型对照组、实施例1组、实施例2组，实施例3组，实施例4组，对比例1组，对比例2组；另取10只昆明种未致敏小鼠，雌雄各半，作为正常对照组。各用药组分别于致敏后1h将受试物均匀涂于各小鼠右耳正反面，如遇激发日期，则在每次激发后2h将受试物均匀涂于各小鼠右耳正反面，给药剂量为每次0.1g·cm2，给药面积约2cm2，每组每天给药一次，正常对照组和模型对照组给予空白基质，末次激发后24h处死小鼠，颈部脱臼处死小鼠，仔细拭净鼠耳残留物，沿耳廓基线剪下两耳，用直径8mm打孔器在左右耳中部同一部位打孔取圆形耳片，立即用电子分析天平称量耳片，并计算肿胀度。肿胀度＝右耳质量－左耳质量；具体测试结果如表8。
表8
实验组 耳肿胀重量差/mg(肿胀度)
正常对照组 1.059±0.183
模型对照组 11.217±2.031
实施例1组 3.943±1.145
实施例2组 3.234±1.351
实施例3组 2.519±1.048
实施例4组 2.135±0.874
对比例1组 8.973±2.182
对比例2组 5.376±1.458
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。

Claims (7)

1.一种药物凝胶剂，其特征在于，以药物凝胶剂的总重量计，该药物凝胶剂包括：
克立硼罗1-2wt％、二苯基庚烷A羟丙基-β-环糊精包合物1.2-2.4wt％、泊洛沙姆40718-20wt％、泊洛沙姆188 1-3wt％、羟丙基纤维素0.1-0.2wt％、丙二醇8-10wt％、甘油5-10wt％、尼泊金乙酯0.1-0.2wt％和水51.6-64.9wt％。
2.根据权利要求1所述的药物凝胶剂，其中，所述二苯基庚烷A羟丙基-β-环糊精包合物由如下方法制得：将二苯基庚烷A有机溶液和羟丙基-β-环糊精水溶液混合均匀，然后冷冻干燥，得到所述二苯基庚烷A羟丙基-β-环糊精包合物。
3.根据权利要求2所述的药物凝胶剂，其中，所述二苯基庚烷A有机溶液为二苯基庚烷A乙醇溶液；
制备所述二苯基庚烷A羟丙基-β-环糊精包合物所用的二苯基庚烷A和羟丙基-β-环糊精的质量比值不小于1:5。
4.权利要求1-3中任意一项所述的药物凝胶剂的制备方法，其特征在于，该制备方法包括：
(1)将所述泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羟丙基纤维素和水混合、溶胀，然后搅拌下加入所述二苯基庚烷A羟丙基-β-环糊精包合物和甘油，得到第一溶液；
(2)将所述克立硼罗、尼泊金乙酯和丙二醇混合，得到第二溶液；
(3)将所述第一溶液和所述第二溶液混合均匀，得到所述药物凝胶剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，步骤(1)中，将所述泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羟丙基纤维素散布于水的表面，然后静置溶胀。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其中，所述溶胀温度为4-8℃，所述溶胀时间不小于24h。
7.权利要求1-3中任意一项所述的药物凝胶剂在制备治疗过敏性皮炎药物中的应用。
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