CN105663027A - 西罗莫司外用制剂、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了西罗莫司一种新的给药途径,即将西罗莫司制备成外用制剂,用于皮肤病的治疗。所述外用制剂为含西罗莫司的单方或复方制剂,剂型是任何一种药剂学上所述的皮肤外用剂型,可以是乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、涂膜剂等,也可以是固体脂质纳米粒等新型外用剂型。研究表明,该西罗莫司的外用制剂能够治疗包括特应性皮炎、湿疹、皮炎、扁平苔藓、银屑病、白癫风、酒渣鼻和皮肤结节病等多种免疫性、炎症性皮肤病,具有良好的治疗效果,且安全性高,无皮肤刺激性,有望成为继皮质类固醇后又一种临床治疗皮肤病的重要药物制剂。
Description
技术领域
本发明涉及西罗莫司一种新的给药途径,更具体地说,涉及西罗莫司外用制剂、其制备方法及在制备治疗皮肤病的药物中的用途,属于医药技术领域。
背景技术
西罗莫司又称雷帕霉素,是一种大环内酯抗生素类免疫抑制剂。是20世纪70年代初由加拿大Ayerst研究所从放线菌培养液中分离出来的大环内酯类抗生素。西罗莫司作为免疫抑制剂的机制在于它能阻断T淋巴细胞活化的后期反应(增殖)抑制细胞从G1期进入S期,阻断白细胞介素-2(IL-2)与其受体的结合,使Tc、Td细胞不能成为具有免疫应答作用的致敏性T淋巴细胞,发挥其免疫作用。西罗莫司与他克莫司是结构上的同系物,为T细胞活化和增殖抑制剂,具有优于他克莫司的免疫抑制活性。他克莫司和吡美莫司为第二代免疫抑制剂,西罗莫司属于第三代免疫抑制剂。
目前,他克莫司市售制剂有注射剂、胶囊和外用软膏;他克莫司注射剂、胶囊剂说明书中适应症为“预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应”。他克莫司软膏说明书中适应症为“用于因潜在危险而不宜使用传统疗法、或对传统疗法反应不充分、或无法耐受传统疗法的中到重度特应性皮炎患者,作为短期或间歇性长期治疗”。有文献报道他克莫司软膏可用于以下皮肤病的治疗:特应性皮炎、扁平苔藓、银屑病、湿疹、皮炎、白癫风、皮质类固醇引起的酒渣鼻、坏疽性脓皮病、慢性皮肤型移植物抗宿主病和皮肤结节病等。吡美莫司国内市售制剂仅有外用乳膏制剂,吡美莫司乳膏说明书中适应症为“适用于无免疫受损的2岁及2岁以上轻度至中度异位性皮炎(湿疹)患者。短期治疗疾病的体征和症状。长期间歇治疗,以预防病情加重”。有文献报道吡美莫司乳膏可用于以下皮肤病的治疗:特应性皮炎、脂溢性皮炎、白癫风、酒渣鼻、口腔扁平苔藓、浆细胞性唇炎、外阴皮肤病、银屑病、慢性光化性皮炎、单纯糠疹、瘢痕疙瘩性痤疮、疥疮结节、白塞氏病、坏疽性脓皮病、皮肤红斑狼疮等皮肤疾病损害。与同类的他克莫司软膏相比,吡美莫司乳膏亲脂性高,与皮肤有更强的亲和力。吡美莫司乳膏对于敏感部位或儿童可作为一线用药,优于他克莫司及糖皮质激素。
免疫炎症性皮肤病中,例如特应性皮炎(AD)是一种常见的皮肤病,主要的临床特征是严重的瘙痒,皮肤干燥,湿疹样变,伴随对多种环境刺激引发的皮肤超敏反应。由于病因和发病机制尚未完全明确,其治疗仍是一个挑战。目前临床上常用的外用药物治疗有润肤剂、外用糖皮质激素、外用钙调磷酸酶抑制剂(TCIs),外用抗微生物治疗等方案。TCIs为AD治疗提供一种非激素、局部外用抗炎症药物,目前主要为吡美莫司乳膏和他克莫司软膏等。他克莫司和吡美莫司与外用激素相比,不会有皮肤萎缩的危险,可替代外用激素在敏感部位(如面部和间擦部位)使用。但是2006年美国食品药品监督管理局宣布批准这2个治疗湿疹的外用药—吡美莫司乳膏和他克莫司软膏更新说明书,说明书中将加入关于潜在癌症风险的黑框警告,同时还会分发1份患者《用药指南》,以确保使用这2个处方药的患者了解此风险。新的说明书还建议这2个药品作为二线治疗药使用,且不用于2岁以下儿童。
最新临床研究发现,与那些服用环孢霉素或者他克莫司的病人相比,接受西罗莫司治疗的病人发生新的鳞状细胞癌的风险减少一半,安全性提高。针对目前现状,很有必要研究新的TCIs外用制剂,以减少临床用药时的不良反应和风险。
目前,西罗莫司的市售制剂只有口服的片剂、胶囊和溶液剂。西罗莫司口服制剂说明书中适应症:“适用于接受肾移植的患者,预防器官排斥”。尚未见关于将西罗莫司外用和制备其外用制剂的文献和专利报道。西罗莫司属于第三代免疫抑制剂,安全性要好于他克莫司和吡美莫司,且分子量比他克莫司和吡美莫司小些,适合制作成外用制剂。
发明内容
为了实现上述目的,本发明采用以下技术方案:
本发明提供了一种西罗莫司的外用制剂,包括西罗莫司单方外用制剂和西罗莫司复方外用制剂。
其中,所述西罗莫司单方外用制剂中的药物是西罗莫司;所述西罗莫司复方外用制剂的药物包括西罗莫司和其它联用药物。
进一步,所述西罗莫司复方外用制剂中其它的联用药物包括激素类药物、樟脑、冰片、尿素、维生素类药物、白芨、当归、甘草中的一种或任意比例的几种组合物。
其中,所述西罗莫司单方外用制剂中西罗莫司所占的质量百分数为0.001%~10%;所述西罗莫司复方外用制剂的药物中西罗莫司所占的质量百分数为0.001%~10%,所述西罗莫司复方外用制剂的药物中联用药物所占的质量百分数为0.002%~35%。
进一步,所述西罗莫司的外用制剂的剂型包括传统的外用制剂和新型的透皮制剂剂型。
其中,所述传统的外用制剂剂型包括乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、涂膜剂;所述新型的透皮制剂包括固体脂质纳米粒、西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶剂。
本发明所涉及的乳膏剂为药物溶解或分散于乳状液型基质中形成的均匀半固体制剂。
本发明还提供了一种制备所述的西罗莫司乳膏剂的方法,按照以下步骤进行:
(1)配制油相:称取油性基质组分置于水浴上加热至50℃~100℃熔化,搅匀,保温;
(2)配制水相:称取表面活性剂、透皮促进剂溶解于水性基质中,并加热至50℃~100℃,搅匀,保温;
(3)将上述油相缓缓加入上述水相中,搅拌10~90分钟;
(4)打开冷却水,降温至45℃~60℃后,加入药物,继续搅拌;
(5)待温度降至室温,得到乳膏剂,搅匀、分装、包装,即得。
其中,
所述油性基质组分选自凡士林、石蜡、液体石蜡、硅油、蜂蜡、硬脂酸、羊毛脂、单硬脂酸甘油酯中的任一种或任意比例的几种组合;
所述水性基质组分选自甘油、丙二醇、乙醇、水中的任一种或任意比例的几种组合;
所述表面活性剂选自单硬脂酸甘油酯、三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、泊洛沙姆、卵磷脂、明胶中的任一种或任意比例的几种组合;
所述透皮促进剂选自月桂氮卓酮、聚乙二醇、薄荷醇中的任一种或任意比例的几种组合。
进一步,
单方乳膏剂的配方如下:
西罗莫司:0.001-10重量份,油性基质组分:15-80重量份,水性基质组分:20-85重量份,表面活性剂:0.5-20重量份,透皮促进剂:0-20重量份;
复方乳膏剂的配方如下:
西罗莫司:0.001-10重量份,联用药物:0.002-35重量份,油性基质组分:15-80重量份,水性基质组分:20-85重量份,表面活性剂:0.5-20重量份,透皮促进剂:0-20重量份。
本发明所涉及的软膏剂为药物与油脂性或水溶性基质混合制成的均匀的半固体外用制剂。
本发明提供了一种制备所述的西罗莫司软膏剂的方法,按照以下步骤进行:
(1)称取油性基质组分置于水浴上加热至50℃~100℃熔化,搅匀,保温;
(2)将药物和透皮促进剂加入上述油性基质中,搅匀,待温度降至室温,即得。
其中,
所述油性基质组分选自凡士林、石蜡、液状石蜡、硅油、蜂蜡、硬脂酸、羊毛脂的任一种或任意比例的几种组合;
所述透皮促进剂选自月桂氮卓酮、聚乙二醇、薄荷醇中的任一种或任意比例的几种组合。
进一步,
单方软膏剂的配方如下:
西罗莫司:0.001-10重量份,油性基质组分:45-100重量份,透皮促进剂:0-20重量份;
复方软膏剂的配方如下:
西罗莫司:0.001-10重量份,联用药物:0.002-35重量份,油性基质组分:45-100重量份,透皮促进剂:0-20重量份。
本发明所涉及的凝胶剂为药物与辅料制成的具有凝胶特性的稠厚液体或半固体制剂。
本发明提供了一种制备所述的西罗莫司的凝胶剂的方法,按照以下步骤进行:
(1)将凝胶基质组分用溶剂润湿浸泡24h使其充分溶胀;在搅拌下加入三乙醇胺,调节PH至6.0~8.0,形成透明基质备用;
(2)另称取药物用水性基质组分溶解后,加入到上述凝胶基质中,搅匀;
(3)加入透皮促进剂,将水性基质组分加至足量,搅匀,即得。
其中,
所述凝胶基质组分选自卡波姆、纤维素衍生物、海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、淀粉中的任一种或任意比例的几种组合;
所述水性基质组分选自甘油、丙二醇、水、乙醇中的任一种或任意比例的几种组合;
所述透皮促进剂选自月桂氮卓酮、聚乙二醇、薄荷醇中的任一种或任意比例的几种组合。
进一步,
单方凝胶剂的配方如下:
西罗莫司:0.001-10重量份,凝胶基质组分:0.5-20重量份,水性基质组分:35-100重量份,三乙醇胺:0.3-3重量份,透皮促进剂:0-20重量份;
复方凝胶剂的配方如下:
西罗莫司:0.001-10重量份,联用药物:0.002-35重量份,凝胶基质组分:0.5-20重量份,水性基质组分:35-100重量份,三乙醇胺:0.3-3重量份,透皮促进剂:0-20重量份。
本发明所涉及的喷雾剂为药物与适宜辅料的溶液或乳状液或混悬液,填充于特制装置中,用时可呈雾状喷出。
本发明提供了一种制备所述的西罗莫司喷雾剂的方法,按照以下步骤进行:
(1)称取药物用水性基质组分溶解,搅匀;
(2)加入透皮促进剂,将水性基质组分加至足量,搅匀,分装即得。
其中,
所述水性基质组分选自甘油、丙二醇、水、乙醇中的任一种或任意比例的几种组合;
所述透皮促进剂选自月桂氮卓酮、聚乙二醇、薄荷醇中的任一种或任意比例的几种组合。
进一步,
单方凝胶剂的配方如下:
西罗莫司:0.001-10重量份,水性基质组分:45-100重量份,透皮促进剂:0-20重量份;
复方凝胶剂的配方如下:
西罗莫司:0.001-10重量份,联用药物:0.002-35重量份,水性基质组分:45-100重量份,透皮促进剂:0-20重量份。
本发明提供的涂膜剂为药物溶解或分散于含成膜材料的溶剂中,涂搽患处后形成薄膜的外用液体制剂。
本发明提供了一种制备所述的西罗莫司涂膜剂的方法,按照以下步骤进行:
(1)将涂膜剂基质组分加入适量水性基质组分中,使其自然溶胀;
(2)称取药物用水性基质组分溶解,搅匀;
(3)倒入前述涂膜剂基质溶液中,混匀;
(4)加入透皮促进剂,将水性基质组分加至足量,搅匀,分装即得。
其中,
所述涂膜剂基质组分选自:聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、乙基纤维素、聚乙烯醇缩甲乙醛中的任一种或任意比例的几种组合;
所述水性基质组分选自甘油、丙二醇、水、乙醇中的任一种或任意比例的几种组合;
所述透皮促进剂选自月桂氮卓酮、聚乙二醇、薄荷醇中的任一种或任意比例的几种组合。
进一步,
单方涂膜剂的配方如下:
西罗莫司:0.001-10重量份,水性基质组分:25-99.5重量份,透皮促进剂:0-20重量份,涂膜剂基质组分:0.5-20重量份;
复方涂膜剂的配方如下:
西罗莫司:0.001-10重量份,联用药物:0.002-35重量份,水性基质组分:25-99.5重量份,透皮促进剂:0-20重量份,涂膜剂基质组分:0.5-20重量份。
本发明所涉及的固体脂质纳米粒,为以固态类脂为载体,将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成的新一代固态亚微粒给药系统,粒径在10~1000nm,具有药物吸收好、稳定性好、缓释、安全性高等优点。
本发明提供了一种制备所述的西罗莫司固体脂质纳米粒的方法,采用高压乳匀法,按照以下步骤进行:
(1)配制油相:称取药物、固体脂质材料和表面活性剂,加热至55~85℃,搅拌均匀,构成油相;
(2)配制水相:将表面活性剂溶于水性基质中构成水相,加热至55~85℃;
(3)将水相加入油相中,再用高剪切乳化机,制成初乳,最后通过高压均质机(匀质压力范围5000KPa-150000KPa),均质2~20次,冷却至室温,形成西罗莫司固体脂质纳米粒,室温密封保存。
其中,
所述固体脂质材料选自:三酰甘油酯类(如三棕榈酸甘油酯、三月桂醇甘油酯),部分酯化的甘油酯类(单硬脂酸甘油酯等),脂肪酸类(如硬脂酸、棕榈酸),类固醇类(如胆固醇等)及蜡类(如石蜡、鲸酯蜡)中的任一种或任意比例的几种组合;
所述表面活性剂选自:磷脂、泊洛沙姆、苄泽、聚山梨酯、甘油胆酸钠、四丁酚醛中的任一种或任意比例的几种组合;
所述水性基质组分选自:水或甘油中的任一种或任意比例的两种组合。
进一步,
单方固体脂质纳米粒的配方如下:
西罗莫司:0.001-10重量份,固体脂质材料:0.5-30重量份,水性基质组分:5-99.4重量份,表面活性剂:0.1-20重量份;
复方固体脂质纳米粒的配方如下:
西罗莫司:0.001-10重量份,联用药物:0.002-35重量份,固体脂质材料:0.5-30重量份,水性基质组分:5-99.4重量份,表面活性剂:0.1-20重量份。
本发明还提供了一种制备所述的西罗莫司固体脂质纳米粒的方法,采用乳化蒸发-低温固化法,按照以下步骤进行:
(1)配制油相:将药物、固体脂质材料、表面活性剂溶于有机溶剂中,构成油相;
(2)配制水相:将表面活性剂溶于水性基质中构成水相;
(3)水相加热至55~85℃,在搅拌速度600~1200r/min下,缓慢地将上述油相注入上述水相中,恒温搅拌0.5~4h,至有机溶剂完全蒸发,形成初乳;
(4)将上述初乳快速分散于另一0~2℃的水相中,冰浴下600~1200r/min搅拌,即得西罗莫司固体脂质纳米粒。
其中,
所述固体脂质材料选自:三酰甘油酯类(如三棕榈酸甘油酯、三月桂醇甘油酯),部分酯化的甘油酯类(单硬脂酸甘油酯等),脂肪酸类(如硬脂酸、棕榈酸),类固醇类(如胆固醇等)及蜡类(如石蜡、鲸酯蜡)中的任一种或任意比例的几种组合;
所述有机溶剂选自:丙酮、乙醇、二氯甲烷中的任一种或任意比例的几种组合;
所述表面活性剂选自:磷脂、泊洛沙姆、苄泽(Brij)、聚山梨酯、甘油胆酸钠、四丁酚醛中的任一种或任意比例的几种组合;
所述水性基质组分选自:水或甘油中的任一种或任意比例的两种组合。
进一步,单方固体脂质纳米粒的配方如下:
西罗莫司:0.001-10重量份,固体脂质材料:0.5-30重量份,有机溶剂:1-40质量份,水性基质组分:5-99.4重量份,表面活性剂:0.2-30重量份;
复方固体脂质纳米粒的配方如下:
西罗莫司:0.001-10重量份,联用药物:0.002-35重量份,固体脂质材料:0.5-30重量份,有机溶剂:1-40质量份,水性基质组分:5-99.4重量份,表面活性剂:0.2-30重量份。
本发明的固体脂质纳米粒还可以进一步结合凝胶等传统形式,便于皮肤给药。
本发明提供了一种制备所述的西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶剂的方法,按照以下步骤进行:
(1)将水性基质组分加入到凝胶基质组分中使其润湿,静置24h使其充分溶胀,在搅拌下加入三乙醇胺,调节PH至6.5-7.5,形成空白凝胶透明基质备用;
(2)取前述制备得到的西罗莫司固体脂质纳米粒分散液,加入到上述空白凝胶基质中,搅匀,最后加水性基质组分至足量,搅匀,即得西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶剂。
其中,
所述凝胶基质组分选自卡波姆、纤维素衍生物、海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、淀粉中的任一种或任意比例的几种组合;
所述水性基质组分选自:水或甘油中的任一种或任意比例的两种组合;
进一步,
固体脂质纳米粒凝胶剂的配方如下:
西罗莫司固体脂质纳米粒分散液:0.5-80.0重量份,水性基质组分:20-99.5重量份,凝胶基质组分:1.0-20重量份,三乙醇胺:0.5-10.0重量份。
本发明还提供了所述的西罗莫司的外用制剂在制备治疗皮肤病的药物中的应用。
其中,所述的皮肤病包括免疫性皮肤病和炎症性皮肤病。
进一步,所述免疫性皮肤病包括特应性皮炎、湿疹、皮炎、扁平苔藓、银屑病、白癫风、酒渣鼻和皮肤结节病。
本发明提供了西罗莫司一种新的给药途径,即将西罗莫司制备成外用制剂,用于皮肤病的治疗。根据西罗莫司的脂溶性强药物特性,可制备成传统的外用制剂如乳膏、软膏、凝胶、喷雾剂、涂膜剂等。为进一步改善西罗莫司的水难溶性和皮肤吸收能力,也可将其制备成新型透皮制剂如固体脂质纳米粒、固体脂质纳米粒凝胶剂等。这些新型透皮制剂粒径小,促进药物快速渗透角质层,同时具有良好的表皮和真皮滞留能力,可作为局部治疗药物载体,提高皮肤局部吸收并减轻全身不良反应、安全性高的特点,提高了皮肤局部治疗效果,减少不良反应。本发明提供了西罗莫司外用制剂在皮肤病治疗中的新用途,扩大了西罗莫司的应用范围和临床价值,提供了新的临床适应症。
附图说明
图1为西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶透射电镜照片;
图2为西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶粒径分布图;
图3为西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶和乳膏对小鼠血清中IFN-γ、IL-4浓度的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明,本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的,并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是,在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换,但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1
单方乳膏处方:
组分名称 | 用量 |
西罗莫司 | 5g |
硬脂酸 | 40g |
单硬脂酸甘油酯 | 40g |
凡士林 | 20g |
液体石蜡 | 70g |
甘油 | 50g |
三乙醇胺 | 3g |
十二烷基硫酸钠 | 3g |
月桂氮卓酮 | 2g |
纯化水 | 适量 |
全量 | 1000g |
制备工艺:
(1)油相:准确称取硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、凡士林、液体石蜡置水浴上加热熔化,搅匀,保温在75℃左右;
(2)水相:准确称取甘油、三乙醇胺、月桂氮卓酮、十二烷基硫酸钠和水,在水浴中加热搅拌溶解,并加热至75℃。
(3)将上述油相缓缓加入水相中,搅拌15分钟后,保持搅拌。
(4)打开冷却水,开始降温,至55℃左右,加入处方量的西罗莫司,继续搅拌。
(5)待温度降至室温,得到乳膏,搅匀、分装、包装,即得。
实施例2:
单方乳膏处方:
组分 | 用量 |
西罗莫司 | 10g |
硬脂酸 | 30g |
单硬脂酸甘油酯 | 60g |
凡士林 | 20g |
液体石蜡 | 30g |
甘油 | 30g |
三乙醇胺 | 5g |
纯化水 | 适量 |
全量 | 1000g |
制备工艺:
(1)油相:准确称取硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、凡士林、液体石蜡置水浴上加热熔化,搅匀,保温在75℃左右;
(2)水相:准确称取甘油、三乙醇胺、月桂氮卓酮和水,在水浴中加热搅拌溶解,并加热至75℃。
(3)将上述油相缓缓加入水相中,搅拌15分钟后,保持搅拌。
(4)打开冷却水,开始降温,至55℃左右,加入处方量的西罗莫司,继续搅拌。
(5)待温度降至室温,得到乳膏,搅匀、分装、包装,即得。
实施例3:
复方乳膏处方:
组分 | 用量 |
西罗莫司 | 1g |
曲安奈德 | 2g |
硬脂酸 | 100g |
液体石蜡 | 120g |
羊毛脂 | 20g |
甘油 | 40g |
三乙醇胺 | 8ml |
纯化水 | 适量 |
量 | 1000g |
制备工艺:
称取硬脂酸、液体石蜡、羊毛脂置于同一容器内,加热至80℃,搅匀,作为油相备用;另取甘油、三乙醇胺及水置于另一容器内,加热至80℃,搅匀,作为水相备用;将油相加入水相、搅拌,待温度降至60℃时,加入处方量的西罗莫司、曲安奈德,搅拌均匀;待温度降至室温,分装、包装,即得。
实施例4:
复方乳膏处方:
组分 | 用量 |
西罗莫司 | 1g |
卤米松 | 0.5g |
凡士林 | 100g |
十八醇 | 50g |
液体石蜡 | 25g |
甘油 | 30g |
丙二醇 | 30g |
乙醇 | 10ml |
十二烷基硫酸钠 | 10g |
尼泊金乙酯 | 1g |
纯化水 | 适量 |
全量 | 1000g |
制备工艺:
将十八醇、白凡士林、液体石蜡置于同一容器内,加热至75℃,搅匀,作为油相备用;另取甘油、丙二醇、十二烷基硫酸钠及水置于另一容器内,加热至75℃,搅匀,作为水相备用;将油相加入水相、搅拌、待温度降至60℃时,加入处方量的西罗莫司和卤米松,以及尼泊金乙酯的乙醇溶液,搅拌均匀;待温度降至室温,分装、包装,即得。
实施例5:
单方软膏剂处方:
组分 | 用量 |
西罗莫司 | 10g |
羊毛脂 | 120g |
液体石蜡 | 100g |
凡士林 | 630g |
甘油 | 适量 |
月桂氮卓酮 | 5g |
全量 | 1000g |
制备工艺:
取羊毛脂、凡士林、液体石蜡置水浴上60℃左右加热熔化,搅匀;加入处方量的西罗莫司、月桂氮卓酮,搅匀;再加入甘油至足量,搅匀。待温度降至室温,分装、包装,即得。
实施例6:
复方软膏剂处方:
制备工艺:
取硬脂酸、凡士林、液体石蜡置水浴上60℃左右加热熔化,搅匀;加入处方量的西罗莫司、特比萘芬、薄荷、丙二醇,搅匀。待温度降至室温,分装、包装,即得。
实施例7:
单方凝胶剂处方:
组分 | 用量 |
西罗莫司 | 5g |
卡波姆 | 10g |
丙二醇 | 50g |
甘油 | 50g |
三乙醇胺 | 10ml |
乙醇 | 20ml |
月桂氮卓酮 | 5g |
纯化水 | 适量 |
全量 | 1000g |
制备工艺:
将甘油、丙二醇加入到卡波姆940中使其润湿,并加入约500ml蒸溜水,静置24h使其充分溶胀;在搅拌下加入三乙醇胺,调节PH至6.5-7.5,形成透明基质备用;另称取西罗莫司用乙醇溶解后,加入到上述凝胶中,搅匀;最后加入氮酮,蒸馏水至足量,搅匀,即得西罗莫司凝胶剂。
实施例8:
复方凝胶剂处方:
制备工艺:
将处方量的羧甲基纤维素钠撒入约500ml蒸溜水,放置24h使其充分溶胀,形成凝胶基质备用;另称取西罗莫司、曲安奈德用乙醇溶解后,加入到上述凝胶基质中,搅匀;最后加入薄荷醇,用蒸馏水加至足量,搅匀,即得。
实施例9:
单方喷雾剂处方:
组分 | 用量 |
西罗莫司 | 5g |
乙醇 | 500ml |
聚山梨酯80 | 2g |
水 | 适量 |
全量 | 1000g |
制备工艺:
称取西罗莫司加入乙醇溶解,加聚山梨酯80、水至足量,搅匀,分装即得。
实施例10:
复方喷雾剂处方:
组分 | 用量 |
西罗莫司 | 5g |
薄荷 | 5g |
乙醇 | 500ml |
月桂氮卓酮 | 5g |
水 | 适量 |
全量 | 1000g |
制备工艺:
称取西罗莫司、薄荷,加入乙醇溶解,再加入月桂氮卓酮,搅匀;最后加水至足量,搅匀,分装即得。
实施例11:
单方涂膜剂处方:
组分 | 用量 |
西罗莫司 | 5g |
聚乙烯醇 | 12g |
聚乙烯吡咯烷酮 | 10g |
甘油 | 50g |
乙醇 | 500ml |
水 | 适量 |
全量 | 1000g |
制备工艺:
将聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮撒入适量甘油和水的溶液中,使其自然溶胀;另称定西罗莫司加入无水乙醇中溶解,倒入前述溶液中,混匀,加纯化水至足量,分装即得。
实施例12:
复方涂膜剂处方:
组分 | 用量 |
西罗莫司 | 3g |
甘草酸单胺 | 5g |
壳聚糖 | 10g |
聚乙烯吡咯烷酮 | 10g |
甘油 | 50g |
乙醇 | 600ml |
水 | 适量 |
全量 | 1000g |
制备工艺:
将壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮撒入适量甘油和水的溶液中,使其自然溶胀;另称定西罗莫司、甘草酸单胺加入乙醇中溶解,倒入前述基质溶液中,混匀,加水至足量,分装即得。
实施例13:
西罗莫司单方固体脂质纳米粒处方:
组分 | 用量 |
西罗莫司 | 1g |
卵磷脂 | 10g |
三棕榈酸甘油酯 | 10g |
泊洛沙姆188 | 20g |
Brij78 | 10g |
纯化水 | 适量 |
全量 | 1000g |
制备工艺一:
采用高压乳匀法:按处方量称取药物、固体脂质材料(三棕榈酸甘油酯)、表面活性剂(卵磷脂),在65±2℃下加热混匀,构成油相;将表面活性剂(泊洛沙姆188、Brij78)溶于水中构成水相,加热至65±2℃;将水相缓缓加入油相中,再用高剪切乳化机(压力选择范围60000Kpa)制成初乳,最后通过高压均质机均质6次,冷却至室温,即得西罗莫司固体脂质纳米粒。
实施例14:
西罗莫司单方固体脂质纳米粒处方:
组分 | 用量 |
西罗莫司 | 1g |
卵磷脂 | 10g |
三棕榈酸甘油酯 | 10g |
泊洛沙姆188 | 20g |
Brij78 | 10g |
无水乙醇 | 20ml |
纯化水 | 适量 |
全量 | 1000g |
制备工艺二:
采用乳化蒸发-低温固化法制备。将药物、脂质材料(三棕榈酸甘油酯)、卵磷脂溶于无水乙醇中,构成油相;将表面活性剂(泊洛沙姆188、Brij78)溶于水中构成水相,加热至65±2℃;在搅拌速度1200r/min下,缓慢地将油相注入水相中,恒温搅拌2h,至乙醇蒸发,形成初乳;将所得的初乳快速分散于另一低温水相(0~2℃)中,冰浴下搅拌(900r/min)1h,即得西罗莫司固体脂质纳米粒。
实施例15:
西罗莫司单方固体脂质纳米粒凝胶处方:
组分 | 用量 |
西罗莫司 | 1g |
卵磷脂 | 10g |
三棕榈酸甘油酯 | 10g |
泊洛沙姆188 | 20g |
Brij78 | 10g |
卡波姆 | 10g |
甘油 | 50g |
三乙醇胺 | 10ml |
纯化水 | 适量 |
全量 | 1000g |
制备工艺一:
采用高压乳匀法:按处方量称取药物、固体脂质材料(三棕榈酸甘油酯)、表面活性剂(卵磷脂),在65±2℃下加热混匀,构成油相;将表面活性剂(泊洛沙姆188、Brij78)溶于水中构成水相,加热至65±2℃;将水相缓缓加入油相中,再用高剪切乳化机(压力选择范围60000Kpa)制成初乳,最后通过高压均质机均质6次,冷却至室温形成水分散液,备用。另将甘油加入到卡波姆940中使其润湿,并加入适量水,静置24ml使其充分溶胀;在搅拌下加入三乙醇胺,调节PH至6.5-7.5,形成凝胶透明基质备用;取上述制备好的西罗莫司固体脂质纳米粒胶体分散液,加入到上述凝胶基质中,搅匀;最后加水至足量,搅匀,即得西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶剂。
实施例16:
西罗莫司单方固体脂质纳米粒凝胶处方:
组分 | 用量 |
西罗莫司 | 1g |
卵磷脂 | 10g |
三棕榈酸甘油酯 | 10g |
泊洛沙姆188 | 20g |
Brij78 | 10g |
卡波姆 | 10g |
无水乙醇 | 20ml |
甘油 | 50g |
三乙醇胺 | 10ml |
纯化水 | 适量 |
全量 | 1000g |
制备工艺二:
采用乳化蒸发-低温固化法制备。将药物、脂质材料(三棕榈酸甘油酯)、卵磷脂溶于无水乙醇中,构成油相;将表面活性剂(泊洛沙姆188、Brij78)溶于水中构成水相,加热至65±2℃;在搅拌速度1200r/min下,缓慢地将油相注入水相中,恒温搅拌2h,至乙醇蒸发,形成初乳;将所得的初乳快速分散于另一低温水相(0~2℃)中,冰浴下搅拌(900r/min)1h,即得西罗莫司固体脂质纳米粒胶体分散液。另将甘油加入到卡波姆940中使其润湿,并加入适量水,静置24ml使其充分溶胀;在搅拌下加入三乙醇胺,调节PH至6.5-7.5,形成凝胶透明基质备用;取上述制备好的西罗莫司固体脂质纳米粒胶体分散液,加入到上述凝胶基质中,搅匀;最后加水至足量,搅匀,即得西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶剂。
实施例17:
西罗莫司复方固体脂质纳米粒凝胶处方:
制备工艺一:
采用高压乳匀法:按处方量称取药物(西罗莫司、特比萘芬)、固体脂质材料(单硬脂酸甘油酯、胆固醇)、卵磷脂,在65±2℃下加热混匀,构成油相;将表面活性剂(泊洛沙姆188)溶于水中构成水相,,加热至65±2℃;将水相加入油相中,再用高剪切乳化机(压力选择范围60000Kpa)制成初乳,最后通过高压均质机均质6次,冷却至室温形成水分散液,备用。另将甘油加入到卡波姆940中使其润湿,并加入适量水,静置24ml使其充分溶胀;在搅拌下加入三乙醇胺,调节PH至6.5-7.5,形成凝胶透明基质备用;取上述制备好的西罗莫司固体脂质纳米粒胶体分散液,加入到上述凝胶基质中,搅匀;最后加水至足量,搅匀,即得西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶剂。
实施例18:
西罗莫司复方固体脂质纳米粒凝胶处方:
组分 | 用量 |
西罗莫司 | 1g |
特比萘芬 | 1g |
单硬脂酸甘油酯 | 5g |
胆固醇 | 2g |
泊洛沙姆188 | 20g |
卵磷脂 | 10g |
丙酮 | 5ml |
无水乙醇 | 10ml |
卡波姆 | 10g |
甘油 | 40g |
三乙醇胺 | 5ml |
纯化水 | 适量 |
全量 | 1000g |
制备工艺二:
采用乳化蒸发-低温固化法制备。将药物(西罗莫司、特比萘芬)、固体脂质材料(单硬脂酸甘油酯、胆固醇)溶于丙酮,卵磷脂溶于无水乙醇中,两者混匀,构成油相;将表面活性剂(泊洛沙姆188)溶于水中构成水相,加热至65±2℃;在搅拌速度1200r/min下,缓慢地将油相注入水相中,恒温搅拌2h,至丙酮、乙醇蒸发,形成初乳;将所得的初乳快速分散于另一低温水相(0~2℃)中,冰浴下搅拌(900r/min)1h,即得西罗莫司固体脂质纳米粒胶体分散液。另将甘油加入到卡波姆940中使其润湿,并加入适量水,静置24ml使其充分溶胀;在搅拌下加入三乙醇胺,调节PH至6.5-7.5,形成凝胶透明基质备用;取上述制备好的西罗莫司固体脂质纳米粒胶体分散液,加入到上述凝胶基质中,搅匀;最后加水至足量,搅匀,即得西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶剂。
西罗莫司固体脂质纳米粒的形态和外观:
取上述方法制备的一批西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶样品,样品呈近透明的半固体状态,用水适当稀释后,取一滴稀释液,滴加至铜网上,让其自然挥干,用3%磷钨酸溶液负染,干燥,在透射电镜下观察其形态。由图1可见西罗莫司固体脂质纳米粒的球状小囊泡,外观比较完整。
Zeta电位、粒径及其分布:
取西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶,用水适当稀释后,取一滴稀释液,用Zeta电位及纳米粒度分析仪测定其电位及粒度分布,结果见图2。测得Zeta电位为(-12.4±0.3)mV,平均粒径为(117.4±22.5)nm,粒径多分散系数为(0.24±0.06)。
包封率测定:
采用微型柱分离洗脱法:称葡萄糖凝胶G50,加适量水煮沸至少2h,使其充分溶胀冷却。装入5ml注射器中,3000r/min离心3min,凝胶失水皱缩,形成微型柱,高约3.5cm。取0.5ml西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶样品稀释液置于柱顶端,3000r/min离心3min,样品进入微柱,再用水洗脱,以3000r/min离心3min,如此重复3次,收集合并4次的洗脱液,用乙醇-水破乳并稀释定容,HPLC测定药物浓度;另取西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶样品稀释液0.5ml,直接加入乙醇-水破乳并稀释定容,同法测定药物浓度。得到固体脂质纳米粒包封率为85.56%。
体外经皮渗透性实验:
采用改良的垂直型Franz扩散池,将鼠皮固定于扩散池与接收池之间,角质层朝向扩散池,扩散池面积为3.4619cm2,体积为10ml,扩散池装入1g西罗莫司外用制剂样品(乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、涂膜剂、固体脂质纳米粒(分散液)、固体脂质纳米粒凝胶剂分别按实施例1、5、7、9、11、13、15方法制备),接收池注入接收液(30%无水乙醇-生理盐水)。水浴温度为(33±1)℃,恒温磁力搅拌转速为400r·min-1。分别于给药后0.5、1、2、4、8、12、24、48h从接收池中取出1ml,同时及时补加相同量同温度的接收液至接收池,将取出的接收液样品经0.45μm微孔滤膜过滤,取续滤液HPLC法测定不同时间点溶液的浓度(Cn)。计算单位面积药物的累积透皮量Qn(μg/cm2)和皮内药物滞留量Qs(μg·cm-2),如表1。结果表明:西罗莫司各外用制剂的累积透皮量的排序为:固体脂质纳米粒>固体脂质纳米粒凝胶剂>涂膜剂>乳膏剂>软膏剂>凝胶剂>喷雾剂;48h时在鼠皮中的滞留量排序为:固体脂质纳米粒凝胶剂>固体脂质纳米粒>乳膏剂>涂膜剂>软膏剂>凝胶剂>喷雾剂。西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶剂在经皮渗透和皮肤滞留方面明显优于其其它剂型(P<0.05)。固体脂质纳米粒凝胶载体改善了难溶性药物西罗莫司的透皮效果,能够显著促进药物经皮的渗透量和在皮肤中的滞留量,可提高局部药物浓度和治疗效果。
表1西罗莫司外用制剂的体外经皮渗透参数(平均值±标准差)
西罗莫司外用制剂 | 累积透皮量(μg·cm-2) | 皮内滞留量(μg·cm-2) |
固体脂质纳米粒凝胶剂 | 100.52±5.01 | 98.16±6.46 |
固体脂质纳米粒 | 102.62±4.31 | 90.42±5.16 |
乳膏剂 | 81.57±4.86 | 50.14±3.42 |
软膏剂 | 46.34±3.05 | 42.36±2.62 |
凝胶剂 | 30.45±3.51 | 25.45±4.12 |
喷雾剂 | 18.01±2.34 | 10.23±3.14 |
涂膜剂 | 68.45±3.11 | 48.56±3.42 |
药效学实验:
1.特应性皮炎
1.1动物模型的建立:
实验前1天给SD小鼠腹部脱毛大约4cm×3cm,第1天用移液枪在小鼠脱毛部位均匀涂7%DNCB丙酮溶液100μl致敏,实验从第5天开始,每隔3天在小鼠双侧耳朵各均匀涂0.3%DNCB丙酮溶液10μl进行4次不间断激发。
1.2药物处理与观察
取SD小鼠,随机分为7组,每组10只,分别为空白对照组,模型组,西罗莫司乳膏(照实施例1方法制备)的低(0.1%)、中(0.5%)、高剂量组(1%),西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶剂(照实施例15方法制备)的低(0.1%)、中(0.5%)、高剂量组(1%)和0.1%他克莫司软膏组、1%吡美莫司乳膏组。造模后,小鼠于致敏后即开始给药,空白对照组和模型组分别给予等量的空白乳膏基质涂抹于耳朵,其他各组分别涂以等量的药物,每天2次,连续给药14天。于第5、8、11、14每次激发后测量各组小鼠的耳朵厚度。最后一次激发后24h用游标卡尺测量小鼠双侧耳朵的厚度,然后用10%水合氯醛腹腔注射全麻,摘眼球取血,3000r/min离心10min后,取上清液-80℃保存,测定血清细胞因子IFN-γ、IL-4的含量。处死小鼠,切取耳朵于4%多聚甲醛中保存固定。
1.3药效学实验结果
对小鼠特应性皮炎模型的影响,表2结果显示:3个剂量的西罗莫司组均可以显著改善小鼠耳部特异性皮炎炎症和水肿症状。与模型组比较,西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶剂和乳膏组可以明显抑制小鼠耳朵厚度的增加(P<0.05),而且效果是固体脂质纳米粒凝胶剂好于乳膏组。3个剂量组呈效果-剂量相关性,浓度越高,表示对治疗效果越好。
表2各组对小鼠慢性皮炎湿疹模型耳部厚度的影响(平均值±标准差,n=10)
1.4对小鼠血清中IFN-γ、IL-4浓度的影响:
采用Elisa法测定血清细胞因子的含量,见图1,从左至右依次是空白对照组,模型组,西罗莫司乳膏低(0.1%)、中(0.5%)、高剂量组(1%),西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶剂低(0.1%)、中(0.5%)、高剂量组(1%)和0.1%他克莫司软膏组、1%吡美莫司乳膏组。在小鼠慢性皮炎湿疹模型中,造模成功后,模型组中的IFN-γ的浓度显著降低,IL-4的浓度显著升高,实验结果显示,西罗莫司各组以及市售的阳性对照组可以显著升高IFN-γ因子的浓度,并降低IL-4因子的表达,进一步证明了西罗莫司外用制剂对于治疗慢性皮炎湿疹具有一定的疗效。高、中、低3个剂量组的西罗莫司呈效果-剂量相关性。
2.皮炎性瘙痒:
2.1动物模型的建立与给药:取60只小鼠,随机分为6组,将他克莫司软膏(0.1%)、西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶剂(照实施例16方法制备)的低(0.1%)、中(0.5%)、高(1%)剂量组均匀涂抹于小鼠左后足,保持30min,模型组涂抹相应剂量的生理盐水。30min后用生理盐水将药物洗净,在小鼠左后足脚垫内注射右旋糖酐0.2ml,自小鼠开始舔后足作为瘙痒指征,观察并记录10min及15min小鼠舔后足次数。
2.2实验结果:
结果见表3。与生理盐水组比较,他克莫司软膏,西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶剂低、中、高剂量组可以显著减少10min、15min内右旋糖酐致小鼠瘙痒次数,说明西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶剂外用可显著改善瘙痒。西罗莫司低、中、高3个组呈剂量相关性。
表3西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶剂对小鼠瘙痒次数的影响(平均值±标准差)
注:与空白对照组比较,*p<0.05;与模型组比较,#p<0.05.
3.银屑病:
银屑病是一种慢性易复发的红斑鳞屑性皮肤病,主要症状是患者的皮损部位出现红色的丘疹和斑片,其表面覆盖多层的银白色鳞屑,反复发作,较难治愈。现代医学认为皮损有病理改变及炎症细胞浸润现象。
3.1银屑病动物模型的建立:
将36只豚鼠适应性饲养1周后随机分为空白组、模型组、1%吡美莫司乳膏组、西罗莫司软膏(照实施例5方法制备)的低(0.1%)、中(0.5%)、高(1%)剂量组,每组6只。造模用5%的心得安软膏外涂豚鼠耳背,早、中、晚各1次,连续涂抹2周,2周后以豚鼠耳部角质形成细胞过度增生从而出现角化过度、角化不全等症状即为造模成功。
3.2药物处理与观察:
每组模型动物每日早、中、晚在耳部分别涂抹吡美莫司乳膏、西罗莫司软膏低、中、高剂量,共两周。两周后,第15天处死动物,取耳部标本约0.4g,加2ml无钙镁PBS缓冲液,匀浆,3000r/min离心10min,取上清液,采用ELISA试剂盒,按说明书操作,检测耳组织中银屑病免疫炎症因子TNF-α,ICAM-1的含量。
3.3药效学实验结果:
由表4可知,西罗莫司软膏低、中、高剂量均可明显地降低银屑病免疫相关因子TNF-α和ICAM-1的含量(p<0.05),提示西罗莫司软膏可能通过对免疫机制的调节发挥其治疗作用。
表4西罗莫司软膏对豚鼠银屑病模型TNF-α及ICAM-1的影响(平均值±标准差)
注:与空白组比较,*p<0.05;与模型组比较,#p<0.05.
安全性实验:
1、皮肤刺激性实验:
单次给药皮肤刺激性:按常规实验方法,在豚鼠背部皮肤实验区涂抹1%自制西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶剂或西罗莫司乳膏,阴性对照区则涂空白乳膏基质,确保与裸露的皮肤能接触至少6h,一天给药三次。24h后清洗干净。于1、24、48和72h观察给药处有无红斑和水肿等刺激性反应。
多次给药皮肤刺激性:方法同单次给药,在相同部位连续给药,一天3次,持续给药七天,观察给药处有无红斑和水肿等刺激性反应。
西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶剂或西罗莫司乳膏单次和多次给药未出现红斑和水肿等刺激反应,对豚鼠完整及破损皮肤均无刺激性,安全性好。
2、皮肤急性毒性实验:
药物组实验分别以1%西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶或1%西罗莫司乳膏按常规实验方法进行。具体:将大鼠共分为4个组,雌雄各半,其中完整皮肤2组(包括药物组与空白阴性对照组)和破损皮肤2组(包括药物组与空白阴性对照组)。一次将受试药物0.5g涂于受试区,一天二次,用纱布固定。24h后用温水洗去残留受试物及赋形剂。于第1、24、48、72h至第7天观察记录动物的全身中毒表现和死亡情况。结果表明:在试验期间,完整皮肤组与破损皮肤组的皮肤、毛发、眼睛、黏膜、呼吸、循环、中枢神经系统、四肢活动等均正常。均未见动物死亡。
大鼠以200g计,每只大鼠每次给药1%的西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶或1%西罗莫司乳膏0.5g,一天二次,即相当于给药剂量为50mg/kg。目前市售的他克莫司软膏规格为0.1%即1mg/g,临床使用时只需在患处涂一个薄层,一日2次,约1克,即他克莫司软膏人的临床用量为1mg/60kg.d,西罗莫司胶囊和他克莫司胶囊的临床常用剂量均为6mg/60kg.d。上述试验结果表明,该西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶剂或1%西罗莫司乳膏对大鼠最大耐受剂量在50mg/kg以上,远大于市售的他克莫司软膏和西罗莫司胶囊临床用量,毒性低、安全性好。
Claims (10)
1.一种西罗莫司的外用制剂,其特征在于,包括西罗莫司单方外用制剂和西罗莫司复方外用制剂。
2.根据权利要求1所述的西罗莫司的外用制剂,其特征在于,所述西罗莫司单方外用制剂中的药物是西罗莫司;所述西罗莫司复方外用制剂的药物包括西罗莫司和其它联用药物。
3.根据权利要求2所述的西罗莫司的外用制剂,其特征在于,所述西罗莫司复方外用制剂中其它的联用药物包括激素类药物、樟脑、冰片、尿素、维生素类药物、白芨、当归、甘草中的一种或任意比例的几种组合物。
4.根据权利要求2所述的西罗莫司的外用制剂,其特征在于,所述西罗莫司单方外用制剂中西罗莫司所占的质量百分数为0.001%~10%;所述西罗莫司复方外用制剂的药物中西罗莫司所占的质量百分数为0.001%~10%,所述西罗莫司复方外用制剂的药物中联用药物所占的质量百分数为0.002%~35%。
5.根据权利要求1所述的西罗莫司的外用制剂,其特征在于,所述西罗莫司的外用制剂的剂型包括传统的外用制剂和新型的透皮制剂剂型,其中,所述传统的外用制剂剂型包括乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、涂膜剂;所述新型的透皮制剂包括固体脂质纳米粒、西罗莫司固体脂质纳米粒凝胶剂。
6.一种制备根据权利要求5所述的西罗莫司固体脂质纳米粒的方法,其特征在于,采用高压乳匀法,按照以下步骤进行:
(1)配制油相:称取药物、固体脂质材料和表面活性剂,加热至55~85℃,搅拌均匀,构成油相;
(2)配制水相:将表面活性剂溶于水性基质组分中构成水相,加热至55~85℃;
(3)将水相加入油相中,用高剪切乳化机,制成初乳,最后通过高压均质机,均质数次,冷却至室温,形成西罗莫司固体脂质纳米粒,室温密封保存。
7.根据权利要求6所述的西罗莫司固体脂质纳米粒的制备方法,其特征在于,
所述固体脂质材料选自:三酰甘油酯类、部分酯化的甘油酯类、脂肪酸类、类固醇类及蜡类中的任一种或任意比例的几种组合;
所述表面活性剂选自:磷脂、泊洛沙姆、苄泽、聚山梨酯、甘油胆酸钠、四丁酚醛中的任一种或任意比例的几种组合;
所述水性基质组分选自:水或甘油中的任一种或任意比例的两种组合;
其中,单方固体脂质纳米粒的配方如下:
西罗莫司:0.001-10重量份,固体脂质材料:0.5-30重量份,水性基质组分:5-99.4重量份,表面活性剂:0.1-20重量份;
复方固体脂质纳米粒的配方如下:
西罗莫司:0.001-10重量份,联用药物:0.002-35重量份,固体脂质材料:0.5-30重量份,水性基质组分:5-99.4重量份,表面活性剂:0.1-20重量份。
8.一种制备根据权利要求5所述的西罗莫司固体脂质纳米粒的方法,其特征在于,采用乳化蒸发-低温固化法,按照以下步骤进行:
(1)配制油相:将药物、固体脂质材料、表面活性剂溶于有机溶剂中,构成油相;
(2)配制水相:将表面活性剂溶于水性基质组分中构成水相;
(3)水相加热至55~85℃,在搅拌下,缓慢地将上述油相注入上述水相中,恒温搅拌,至有机溶剂完全蒸发,形成初乳;
(4)将上述初乳快速分散于另一0~2℃的水相中,冰浴下搅拌,即得西罗莫司固体脂质纳米粒。
9.根据权利要求8所述的西罗莫司固体脂质纳米粒的制备方法,其特征在于,
所述固体脂质材料选自:三酰甘油酯类、部分酯化的甘油酯类、脂肪酸类、类固醇类及蜡类中的任一种或任意比例的几种组合;
所述有机溶剂选自丙酮、乙醇、二氯甲烷中的任一种或任意比例的几种组合;
所述表面活性剂选自:磷脂、泊洛沙姆、苄泽、聚山梨酯、甘油胆酸钠、四丁酚醛中的任一种或任意比例的几种组合;
所述水性基质组分选自水或甘油中的任一种或任意比例的两种组合;
其中,单方固体脂质纳米粒的配方如下:
西罗莫司:0.001-10重量份,固体脂质材料:0.5-30重量份,有机溶剂:1-40质量份,水性基质组分:5-99.4重量份,表面活性剂:0.2-30重量份;
复方固体脂质纳米粒的配方如下:
西罗莫司:0.001-10重量份,联用药物:0.002-35重量份,固体脂质材料:0.5-30重量份,有机溶剂:1-40质量份,水性基质组分:5-99.4重量份,表面活性剂:0.2-30重量份。
10.根据权利要求1~5中任一项所述的西罗莫司的外用制剂在制备治疗皮肤病的药物中的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
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