CN113332228A - 一种西罗莫司凝胶制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种西罗莫司凝胶制剂，该制剂没有使用常规的稳定剂，而是通过优化凝胶制剂组分，控制乙醇用量和处方pH得到了一种稳定性能更好的西罗莫司凝胶制剂。该制剂常规放样数据显示活性物质西罗莫司含量变化较小，体外释放3小时累计释放量最高可达99.40％。

Description

一种西罗莫司凝胶制剂
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体地，涉及一种西罗莫司凝胶制剂。
背景技术
西罗莫司(Sirolimus，又称雷帕霉素Rapamycin，简写RPM)是从加拿大土样中分离出的吸水链霉菌产生的大环内脂类抗生素，具有极强的抗真菌活性，同时还具有抗肿瘤活性。1977年Martel RR等报道RPM对大鼠的免疫应答具有很强的抑制作用。此后，各国研究人员对RPM的免疫抑制活性、药代动力学、毒理学、作用机制和临床应用开展了广泛的研究，证明了RPM是一种具有独特作用机制的新一代免疫抑制剂。1999年9月美国惠氏制药研制西罗莫司口服溶液成功，作为治疗器官移植的免疫抑制剂被FDA批准上市。西罗莫司作为大环内酯类免疫抑制剂，临床上主要用于器官移植抗排斥及自身免疫性疾病的治疗，可抑制抗原和细胞因子所引起的T细胞活化、增殖和B细胞活化及其导致的抗体产生。
随着对西罗莫司研究的进展，临床上对西罗莫司的应用越来越广泛，目前国内西罗莫司的剂型包括口服液、片剂和胶囊。由于西罗莫司的水不溶性，影响其在胃肠道的吸收率，导致口服制剂的生物利用度都很低(仅14％～17％)，因此探索西罗莫司新剂型十分必要。
研究发现，西罗莫司酸碱耐受能力差，且高温条件下易降解，即西罗莫司存在不稳定的缺点，因此西罗莫司相关产品储存条件较苛刻，比如西罗莫司原料药储存条件为-20℃，西罗莫司片剂需要遮光密闭储存在25℃以下，西罗莫司口服溶液需要避光、2-8℃保存在琥珀色给药器中，如常温条件下保存(最高不能超过25℃)，最长不能超过30天。已知一般使制剂稳定的方法包括添加一种或多种抗氧化剂例如BHT(丁基化羟基甲苯)或抗坏血酸棕榈酸酯，但用于特殊位置给药时，认为这些用于稳定的抗氧化剂在某些水平上是有毒的，因此优选不需要另外的制剂有关成分(包括但不限于防腐剂)来维持它们的稳定性的稳定制剂。
本发明通过研究适宜的西罗莫司凝胶制剂组分，解决了西罗莫司凝胶制剂稳定性问题。
发明内容
本发明通过研究适宜的西罗莫司凝胶制剂组分，解决了西罗莫司凝胶制剂稳定性问题。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种西罗莫司凝胶制剂，按总重量100份计，组成如下：
西罗莫司0.2份
卡波姆1份
乙醇10-70份
余量为水；
所述的凝胶制剂pH为4.5-7。
其制备方法包括以下步骤：
a：将西罗莫司加入乙醇中溶解，制备得到活性成分溶解相；
b：称取卡波姆加水溶胀后，调节pH至3-7，制备得到凝胶基质；
c：将步骤a、b中得到的活性成分溶解相和凝胶基质混合，搅拌均匀，按需加入水至处方总重量，调节pH，使得凝胶最终pH为4.5-7。
具体地，步骤a中用于溶解西罗莫司的乙醇占整个处方重量的10％-70％，优选30％-50％。
具体地，所述的凝胶制剂的pH值可以用三乙醇胺调节。
具体地，步骤c中混合后凝胶制剂pH调节至4.5-7，优选pH调节至5.5-6.7。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种西罗莫司凝胶制剂，该制剂没有使用常规的稳定剂，而是通过优化凝胶制剂组分，控制乙醇用量和凝胶pH得到了一种稳定性能更好的西罗莫司凝胶制剂。该制剂常规放样数据显示活性物质西罗莫司含量变化较小，体外释放3小时累计释放量最高可达99.40％。
具体实施方式
以下将结合具体实施方式详细说明本发明内容，但本发明的范围不限于此。
以下具体实施例中，如无具体说明，使用的试剂和仪器都是本领域常用试剂和仪器，可以通过商购的方式获得；所使用的方法为本领域常规方法，本领域技术人员根据实施例内容可以知道如何具体实现所述方法，并实现相应的结果。
实施例1不同乙醇占比的西罗莫司溶液稳定性
称取0.2g西罗莫司加入10g乙醇溶解，添加适量的纯化水至100g，得到10％乙醇占比的西罗莫司溶液，同理制备30％、50％、70％、100％乙醇占比的西罗莫司溶液，将不同乙醇占比的西罗莫司溶液进行稳定性放样，避光操作，照高效液相色谱法(中国药典2020年版通则0512)测定溶液中西罗莫司含量。
色谱条件与系统适应性试验：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水-乙腈(30:30:40)为流动相，检测波长为277nm，柱温40℃，理论塔板数按西罗莫司主峰计不低于1500。
测定方法：称取上述不同乙醇含量的西罗莫司溶液适量(按西罗莫司含量计，约1mg)，置于25ml容量瓶中，加适量甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过后高效液相色谱仪检测，进样量20μL，记录色谱图；另取西罗莫司对照品，同法测定，按外标法计算即得。
2-8℃放样
乙醇占比 0天(％) 7天(％) 14天(％) 30天(％) 90天(％)
10％ 100 101.44 96.17 98.56 99.50
30％ 100 98.13 94.86 95.79 97.48
50％ 100 103.05 102.54 103.05 100.94
70％ 100 97.98 96.46 97.47 91.90
100％ 100 100.47 99.07 95.79 83.33
室温放样
乙醇占比 0天(％) 7天(％) 14天(％) 30天(％) 90天(％)
10％ 100 99.52 95.69 89.00 91.23
30％ 100 97.20 96.73 95.33 92.48
50％ 100 100.51 99.49 100.51 96.56
70％ 100 96.97 94.95 95.96 91.15
100％ 100 94.86 81.31 87.85 54.28
实施例2不同乙醇占比的西罗莫司凝胶稳定性
制备10％乙醇占比的西罗莫司凝胶：
步骤a.称取0.2g西罗莫司加入到10g乙醇中溶解；
步骤b.称取1g卡波姆添加适量的纯化水，充分溶胀过夜，加入三乙醇胺调节pH至5.06；
步骤c.将西罗莫司溶液缓慢加入到卡波姆基质中，根据需要补充适量纯化水至100g，搅拌至凝胶态，得到10％乙醇浓度的西罗莫司凝胶，测定凝胶pH值为5.55
同步骤制得50％乙醇浓度的西罗莫司凝胶，最终测定凝胶pH值为5.60
将不同乙醇占比的西罗莫司凝胶进行稳定性放样，避光操作，照高效液相色谱法(中国药典2020年版通则0512)测定凝胶中西罗莫司含量。
色谱条件与系统适应性试验：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水-乙腈(30:30:40)为流动相，检测波长为277nm，柱温40℃，理论塔板数按西罗莫司主峰计不低于1500。
测定方法：称取上述凝胶制剂适量(按西罗莫司含量计约为1mg)，置于25ml容量瓶中，加甲醇适量，震摇使之溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，采用18000rpm/min离心10min后高效液相色谱仪检测，进样量20μL，记录色谱图；另取西罗莫司对照品，同法测定，按外标法计算即得。
2-8℃放样：
乙醇占比 0天(％) 7天(％) 14天(％) 30天(％) 90天(％)
10％ 100 101.55 101.55 101.04 102.98％
50％ 100 96.63 95.19 97.60 98.52％
室温放样：
乙醇占比 0天(％) 7天(％) 14天(％) 30天(％) 90天(％)
10％ 100 101.55 95.34 100.66 100.82％
50％ 100 94.71 92.79 92.79 91.59％
相同pH值条件下，不同乙醇占比的西罗莫司(API)凝胶稳定性试验研究发现，低温2-8℃储存稳定性较好，受处方中乙醇含量的影响较小；室温条件下，50％乙醇占比的处方中，西罗莫司含量在可接受范围内变动。即，处方中不同乙醇含量对API稳定性具有一定的影响，尤其是室温25℃条件下，50％乙醇占比的处方中API含量变化比10％乙醇占比的处方中API含量变化更明显。
(3)体外释放：
按照前述处方及制备方法分别制备10％、20％、30％、40％、50％乙醇含量的西罗莫司凝胶2g，称取不同乙醇含量(w/w)的西罗莫司凝胶制剂1g，采用溶出仪转篮法进行释放样品制备，转蓝中加入1g凝胶制剂，转杯中加入500mL的30％乙醇溶液，转速100rpm，释放介质采用30％的乙醇溶液，分别于10min、20min、30min、60min、120min、180min进行取样检测，采用上述高相液相色谱法测定西罗莫司的浓度，计算药物累计释放量。
不同乙醇含量(w/w)的西罗莫司凝胶制剂体外累计释放度(％)如下：
Figure BDA0003045304740000041
从不同乙醇含量的凝胶制剂体外释放可知，处方中乙醇含量越高，其体外释放速度越快，优选乙醇浓度30％-50％。
实施例3不同pH值条件下西罗莫司凝胶稳定性
制备不同pH的西罗莫司凝胶：
步骤a.称取0.2g西罗莫司加入到50g乙醇中溶解；
步骤b.称取1g卡波姆添加适量纯化水，充分溶胀过夜，分别滴加不同量的三乙醇胺调节pH，得到不同pH的凝胶基质；
步骤c.将步骤a得到的西罗莫司溶液缓慢加入到步骤b得到的凝胶基质中，根据需要补充适量纯化水至100g，测定pH，可根据需要添加三乙醇胺再次调节pH，最后搅拌至凝胶态，得到下表中不同pH的西罗莫司凝胶。
将不同pH的西罗莫司凝胶进行稳定性放样，避光操作，高效液相色谱法测定凝胶中西罗莫司含量，结果如下：
2-8℃放样结果
pH 0天(％) 15天(％) 30天(％) 90天(％)
4.03 100 99.49 98.48 65.23
4.45 100 99.02 101.47 90.12
5.38 100 104.37 103.40 99.18
5.87 100 101.86 98.60 98.69
6.7 100 97.56 101.46 100.47
6.88 100 103.81 100.95 98.25
7.86 100 99.41 90.47 83.51
室温放样结果
pH 0天(％) 15天(％) 30天(％) 90天(％)
4.03 100 96.46 94.39 62.86
4.45 100 97.85 95.16 80.81
5.38 100 98.06 96.10 86.80
5.87 100 96.28 96.09 93.88
6.7 100 98.92 96.75 90.27
6.88 100 97.18 98.52 72.58
7.86 100 69.10 45.83 10.59
不同pH值条件下的西罗莫司凝胶试验研究发现，西罗莫司凝胶中API含量受pH值影响较明显：pH值接近8条件下，西罗莫司凝胶2-8℃条件下放置30天，API含量仍在90％以上，但到90天时，API含量下降为80％左右，室温放置15天，API含量下降明显，不足70％；pH值在4.5-7条件下，西罗莫司凝胶2-8℃条件下，90天内含量检测未发生显著变化，API含量均在90％以上，优选的pH值在5.5-6.7之间，在此条件下，西罗莫司凝胶室温放置90天，API含量检测仍在90％以上，凝胶制剂稳定性得到提升。
尽管本发明已经对上述各实施案例进行了描述，但并非因此限制本发明的专利保护范围。因此，基于本发明的创新理念，对本文所述实施案例进行的变更和修改，或利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，直接或间接地将以上技术方案运用在其他相关技术领域，均包括在本发明的专利保护范围之内。

Claims (5)

1.一种西罗莫司凝胶制剂，其特征在于，按总重量100份计，组成如下：
西罗莫司 0.2份
卡波姆 1份
乙醇 10-70份
余量为水；
所述的凝胶制剂pH为4.5-7。
2.根据权利要求1所述的凝胶制剂，其特征在于，所述的凝胶制剂的pH值通过三乙醇胺调节。
3.根据权利要求1所述的西罗莫司凝胶制剂，其特征在于，所述的乙醇的份数为30-50份。
4.根据权利要求1或2所述的西罗莫司凝胶制剂，其特征在于，所述的凝胶制剂pH为5.5-6.7。
5.根据权利要求1或2所述的西罗莫司凝胶制剂，其特征在于，其制备方法包括以下步骤：
a：将西罗莫司加入乙醇中溶解，制备得到活性成分溶解相；
b：称取卡波姆加水溶胀，调节pH至3-7，得到凝胶基质；
c：将步骤a、b中得到的活性成分溶解相和凝胶基质混合，按需加入水至处方总重量，调节pH，使得凝胶制剂最终pH为4.5-7。
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