CN111388455B - 一种依维莫司口腔膜剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种依维莫司口腔膜剂及其制备方法。所述的依维莫司口腔膜剂,包含如下组分:依维莫司、成膜材料、增塑剂和稳定剂。所述依维莫司口腔膜剂的各组分在成膜溶液的含量为:依维莫司0.5‑2.5g/100ml,成膜材料2.4‑6g/100ml,增塑剂1.2‑4.8g/100ml,稳定剂1‑5g/100ml。本发明中,阿拉伯胶的引用有效地延缓了依维莫司的氧化,提高了制剂稳定性。该剂型置于舌下就可快速溶解进入体循环,避免了胃肠道内的酶降解,显著提高了生物利用度。该剂型无需吞咽,特别是增加了老年人和婴幼儿患者用药的顺应性和安全性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种依维莫司口腔膜剂及其制备方法。
背景技术
依维莫司(everolimus,RAD-001),是由瑞士诺华公司(Novartis)最先研制开发的一种mTOR抑制剂,为雷帕霉素的40-O-(2-羟乙基)衍生物。依维莫司化学稳定性不好,对湿、热和光照均比较敏感,尤其在高湿条件下,极易发生降解。在甲醇和99.5%乙醇中易溶(>10g/100ml),在0.1mol/L盐酸、pH2.0—10.0枸橼酸缓冲液、水、0.9%氯化钠溶液中几乎不溶(<0.01g/100ml)。依维莫司是CYP3A4和PgP的底物,造成了依维莫司生物利用度低和个体差异大的缺点。
依维莫司(everolimus)作为一种mTOR抑制剂,能与细胞内的FK506结合蛋白-12(FK506 binding protein-12,FKBP-12)结合,形成抑制性复合物mTORC1,从而抑制mTOR激酶激活,影响mTOR对下游效应物的调节作用。此外,依维莫司还能抑制缺氧诱导因子(Hypoxia Inducible Factor,HIF)如HIF-1和血管内皮生长因子的表达。因此,依维莫司通过阻断细胞中PI3K-Akt-mTOR传导通路,实现了抑制肿瘤细胞生长、肿瘤细胞营养代谢及肿瘤血管生成的三重抗肿瘤作用。
国际上依维莫司被批准用于多种适应症:晚期肾细胞癌(RCC)、结节性硬化症相关室管膜下巨细胞星型细胞瘤(TSC-SEGA)及肾血管平滑肌脂肪瘤(TSC-AML)、晚期胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)、绝经后雌激素受体阳性/HER-2阴性的晚期乳腺癌(BC)等肿瘤。此外,依维莫司作为免疫抑制剂在临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应,常与环孢素等其他免疫抑制剂联合使用。
依维莫司作为免疫抑制剂(商品名:Certican)于2003年首次在欧洲上市,用于治疗器官排斥反应;作为mTOR靶向抗癌药物(商品名:Afinitor)于2009年首次在美国上市,用于治疗晚期肾细胞癌,规格2.5mg,5mg,7.5mg,10mg。2010年FDA批准用于器官移植的免疫抑制剂,商品名ZORTRESS,规格0.25mg,0.5mg,0.75mg。依维莫司分散片是首个获批用于儿科肿瘤治疗的专门配方药物。目前,依维莫司上市口服制剂有普通片剂和分散片,于2013年在国内作为抗癌药(商品名:飞尼妥)批准上市。
发明内容
本发明提供一种依维莫司口腔膜剂,该剂型制备过程简单、制剂稳定性高、崩解速度快。
为实现上述目的,本发明采取的技术方案是:
一种依维莫司口腔膜剂,包含如下组分:依维莫司、成膜材料、增塑剂和稳定剂。
进一步地,所述依维莫司口腔膜剂的各组分在成膜溶液的含量为:依维莫司0.5-2.5g/100ml,成膜材料2.4-6g/100ml,增塑剂1.2-4.8g/100ml,稳定剂1-5g/100ml。优选地,依维莫司在成膜溶液的含量为0.5-1.5g/100ml。
所述成膜溶液为依维莫司、成膜材料、增塑剂、稳定剂共同溶于有机溶剂得到的溶液。
所述的有机溶剂为50-75%乙醇水溶液。
进一步地,
所述成膜溶液的有机溶剂优选75%乙醇水溶液。
所述依维莫司口腔膜剂的成膜材料选自羟丙甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、甲基纤维素(MC)、聚维酮(PVP)、聚氧乙烯(PEO)、海藻酸钠、明胶、糊精、丙烯酸树脂、黄原胶、直链淀粉、玉米淀粉中的一种或两种以上的混合物。
进一步地,所述的成膜材料优选羟丙甲基纤维素(HPMC)或甲基纤维素(MC)或其组合。
更进一步地,所述的成膜材料优选HPMCE5或MC。
所述依维莫司口腔膜剂的成膜材料在成膜溶液中的含量为2.4-6g/100ml。
当成膜材料为HPMCE5时,其在成膜溶液中的含量为2.4-6g/100ml;
当成膜材料为MC时,其在成膜溶液中的含量为2.4-3.6g/100ml。
进一步地,所述依维莫司口腔膜剂的增塑剂选自聚乙二醇400(PEG400)、甘油、丙二醇、吐温80、乙二醇中的一种或两种以上的混合物。
进一步地,所述依维莫司口腔膜剂的增塑剂优选PEG400。在成膜溶液中与成膜材料的浓度比为1:2-3:4。
进一步地,所述依维莫司口腔膜剂的增塑剂优选甘油。在成膜溶液中与成膜材料的浓度比为1:4-1:2。
进一步地,所述依维莫司口腔膜剂的稳定剂优选高分子阿拉伯胶。在成膜溶液中,药物与阿拉伯胶的浓度比为1:8-1:4。
进一步地,本发明优选如下依维莫司口腔膜剂,包括依维莫司、HPMCE5或MC、PEG400或甘油、阿拉伯胶,其中,各组分在成膜溶液中的含量为:依维莫司0.5-1.5g/100ml,HPMCE5或MC2.4-6g/100ml,PEG400或甘油1.2-4.8g/100ml,阿拉伯胶1-5g/100ml。
进一步地,本发明提出了一种制备所述的采用溶剂浇铸法制备依维莫司口腔膜剂的方法,包括以下步骤:
(1)称取处方量的成膜材料分散于50-75%乙醇中,60-70℃水浴加热,搅拌至溶解;
(2)边搅拌边向步骤(1)所得溶液中少量多次加入稳定剂,搅拌至溶解;
(3)将步骤(2)所得溶液加入到增塑剂中,搅拌混匀;
(4)待步骤(3)所得溶液冷却至室温后,加入处方量的依维莫司,搅拌混匀;
(5)将步骤(4)所得溶液静置消泡。将形成的无气泡黏稠液浇铸于模具上,50-60℃真空干燥12-24h,取出起膜,切割成所需大小,即得。
进一步地,本发明还提出了另外一种制备所述的采用溶剂浇铸法制备依维莫司口腔膜剂的方法,包括以下步骤:
(1)称取处方量的成膜材料、增塑剂、稳定剂分散于纯化水中,60-70℃水浴加热,搅拌至溶解,待溶液澄清时,冷却至室温。
(2)称取处方量的依维莫司溶于无水乙醇中,搅拌至溶解。
(3)将步骤(2)所得药液在不断搅拌下加入到步骤(1)所得溶液中,搅拌30-60min混匀。
(4)将步骤(3)所得溶液静置消泡。将形成的无气泡黏稠液浇铸于模具上,50-60℃真空干燥12-24h,取出起膜,切割成所需大小,即得。
其中,步骤(2)中乙醇的体积与步骤(1)中水的体积比为:3:1-4:1。
进一步地,本发明使用的浇铸模具为6cm培养皿,浇铸体积为3ml。所述依维莫司口腔膜剂的厚度为64.33±1.7μm。
本发明制备的依维莫司口腔膜剂的崩解时间不大于60秒,更优的为29.67±1.25s。
本发明的制剂优势:该剂型中阿拉伯胶的引用有效地延缓了依维莫司的氧化,提高了制剂稳定性。该剂型置于舌下就可快速溶解进入体循环,避免了胃肠道内的酶降解,显著提高了生物利用度。该剂型无需吞咽,特别是增加了老年人和婴幼儿患者用药的顺应性和安全性。
而且,该制剂制备过程简单,针对依维莫司在水中易降解的制剂缺点,该制剂选用50-75%乙醇作为溶剂,减少了依维莫司的降解。依维莫司是胃肠道中CYP3A4和Pg-p的底物,该制剂通过口腔粘膜吸收,避免了酶降解和首过效应,提高了生物利用度。该剂型体积小、质量轻,在舌下1min以内即可溶解,无需吞咽,增加了老年人和婴幼儿患者用药的顺应性和安全性。
由于依维莫司易氧化,上市制剂中加入了BHT提高制剂稳定性,但BHT据报道有致癌作用,本发明中阿拉伯胶的引用有效地延缓了依维莫司的氧化,避免了BHT的引入,提高了制剂的安全性。
附图说明
图1为本发明实施例1所制备的依维莫司口腔膜剂与对照例1所制备的依维莫司喷干固体分散体的差示扫描量热分析(DSC)图的测定结果。
图2为本发明实施例1、实施例4所制备的依维莫司口腔膜剂与依维莫司原料药在模拟唾液中的溶出曲线图。
图3为本发明实施例1所制备的依维莫司口腔膜剂与对照例1所制备的依维莫司喷干固体分散体的体内药时曲线图。
具体实施方式
为对本发明进行详细说明,下面结合具体实施例做进一步说明。但这些实施例仅是范例性的,并不对本发明的范围构成任何限制。试验例1:增塑剂和成膜材料比例的筛选
成膜材料的选择:
表1
由表1可以看出,在所选混合溶剂下,相比于其他成膜材料具有更好溶解性能和成膜性的成膜材料是HPMCE5和MC。
以HPMCE5和MC作为成膜材料,筛选成膜材料的用量:
表2
由表2可以看出:将成膜材料的含量固定在1.2-6g/100ml筛选成膜材料的含量,当HPMCE5含量在2.4-6g/100ml;MC在2.4-3.6g/100ml时成膜性良好、崩解时间合适。
增塑剂是影响膜剂机械性能的重要因素,其用量也会影响膜剂性能。本试验以HPMC作为成膜材料,用量6g/100ml,考察两种增塑剂PEG 400和甘油,以崩解时间和膜的外观为评价指标,考察其对膜剂性质的影响。结果见表3。
表3
由表3可以看出:当PEG400和成膜材料比例在1:4时膜剂厚度过薄,形成的膜易碎。当甘油和成膜材料比例在3:4时,无法形成膜剂。因此确定PEG400和成膜材料比例在1:2—3:4,甘油和成膜材料比例在1:4-1:2。
试验例2:阿拉伯胶的稳定性
依维莫司易氧化,在生产和储存过程中需要添加抗氧化剂。采用影响因素试验验证配方稳定性。以HPMC作为成膜材料,用量6g/100ml,以PEG作为增塑剂,用量为4.5%,PEG与HPMC的比例为1:2或3:4,掺入各种稳定剂(BHT、亚硫酸钠、苹果酸、阿拉伯胶)的口腔膜置于干燥的培养皿中,在60℃的干燥箱内放置10天。分别于0、3、7、10天采集样品,采用高效液相色谱法测定剩余依维莫司含量。结果见表4和表5。
表4
稳定剂 | 3天剩余含药量/% | 6天剩余含药量/% | 10天剩余含药量/% |
阿拉伯胶 | 90.98±5.29 | 88.05±3.01 | 84.79±0.29 |
BHT | 70.43±2.2 | 51.14±9.4 | 14.77±3.07 |
苹果酸 | 51.52±2.81 | 11.51±1.8 | 0.52±0.34 |
亚硫酸钠 | 24.41±2.81 | 7.48±1.8 | 1.67±0.34 |
表5
由表4和表5可以看出:阿拉伯胶对依维莫司的稳定作用明显优于BHT、亚硫酸钠和苹果酸,主要原因有两点:1.阿拉伯胶为天然水包油乳化剂,可在依维莫司分子周围形成一层保护膜阻止其被氧化;2.阿拉伯胶提高了膜剂的粘度,可降低依维莫司无定型状态的分子运动,另外依维莫司与阿拉伯胶之间形成了氢键,更加保证了依维莫司在载体中的均匀分散。综合膜的外观,确定药物和阿拉伯胶的比例为1:4-1:8。
实施例1
处方:依维莫司:20mg
HPMCE5:240mg
PEG400:144mg
阿拉伯胶:96mg
制备方法:
将HPMCE5分散于75%乙醇4ml中,在60℃水浴锅中搅拌至溶解;
边搅拌边向HPMCE5水溶液中少量多次加入阿拉伯胶,在60℃水浴锅中搅拌至溶解;
将步骤(2)所得溶液加入到PEG400中,搅拌混匀。
待步骤(3)所得溶液冷却至室温后,加入依维莫司,搅拌10min混匀。
将步骤(4)所得溶液静置消泡。将形成的无气泡黏稠液浇铸于模具上,50℃真空干燥12h,取出起膜,切割成2×2cm大小,即得。
实施例2
处方:依维莫司:20mg
HPMCE5:240mg
甘油:96mg
阿拉伯胶:96mg
制备方法:
将HPMCE5分散于75%乙醇4ml中,在60℃水浴锅中搅拌至溶解;
边搅拌边向HPMCE5水溶液中少量多次加入阿拉伯胶,在60℃水浴锅中搅拌至溶解;
将步骤(2)所得溶液加入到甘油中,搅拌混匀。
待步骤(3)所得溶液冷却至室温后,加入依维莫司,搅拌10min混匀。
将步骤(4)所得溶液静置消泡。将形成的无气泡混悬黏稠液浇铸于模具上,50℃真空干燥12h,取出起膜,切割成2×2cm大小,即得。
实施例3
处方:依维莫司:20mg
甲基纤维素(MC):144mg
甘油:48mg
阿拉伯胶:96mg
制备方法:
称取处方量的甲基纤维素、甘油、阿拉伯胶分散于纯化水1ml中,60℃水浴加热,搅拌至溶解,待溶液澄清时,冷却至室温。
称取处方量的依维莫司溶于无水乙醇3ml中,搅拌至溶解。
将步骤(2)所得药液在不断搅拌下加入到步骤(1)所得溶液中,搅拌30min混匀。
将步骤(3)所得溶液静置消泡。将形成的无气泡黏稠液浇铸于模具上,50℃真空干燥12h,取出起膜,切割成所需大小,即得。
实施例4
处方:依维莫司:20mg
甲基纤维素(MC):144mg
PEG400:96mg
阿拉伯胶:96mg
制备方法:
称取处方量的甲基纤维素、甘油、阿拉伯胶分散于纯化水1ml中,60℃水浴加热,搅拌至溶解,待溶液澄清时,冷却至室温。
称取处方量的依维莫司溶于无水乙醇3ml中,搅拌至溶解。
将步骤(2)所得药液在不断搅拌下加入到步骤(1)所得溶液中,搅拌30min混匀。
将步骤(3)所得溶液静置消泡。将形成的无气泡黏稠液浇铸于模具上,50℃真空干燥12h,取出起膜,切割成所需大小,即得。对照例1:参照依维莫司上市固体分散体的处方信息和制备方法制备依维莫司固体分散体参比制剂
处方:依维莫司40mg,HPMCE3 1.6g,一水乳糖356mg,BHT 4mg,乙醇20ml,丙酮20ml。
制备方法:将称取好的药物和辅料分散乙醇和丙酮1:1的混合溶剂中,持续搅拌,采用喷雾干燥机制备固体分散体,设定进口温度80℃。
试验例3:DSC测定
分别对依维莫司原料药、空白膜剂、依维莫司口腔膜剂、依维莫司喷干固体分散体和依维莫司喷干物理混合物进行DSC测定,结果见图1。
由图可知:依维莫司原料药即为无定型,将其制备成口腔膜剂和喷干固体分散体后,晶型并未发生改变,依旧为无定型。喷干固体分散体和喷干物理混合物在142℃附近有一熔融峰,可能是辅料中的一水乳糖造成。
试验例4:溶出度试验
分别将实施例1、实施例4和原料药放在含有0.4%SLS的模拟唾液20ml的溶出介质中,于37℃转速100r/min下试验。分别于1min、2min、3min、4min、5min、7.5min、10min、12.5min、15min取样1ml(及时补充同温等量介质),用0.45ml微孔滤膜过滤,取续滤液0.5ml,进行HPLC测定。并绘制溶出曲线,结果见图2。由图可知:实施例1和实施例4在模拟唾液中的体外溶出行为均优于原料药。以HPMCE5作为成膜材料的实施例1的溶出度高于以MC作为材料的实施例4。
试验例5:体内药代动力学测定
实验方法:SD大鼠10只,体重200±20g,试验前禁食饲养1天,随机分为实施例1的膜剂组和对照例1的参比制剂组。依维莫司口腔膜剂(实施例1)置于大鼠舌下给予,依维莫司参比制剂(对照例1)灌胃给药。分别于给药后5min,15min,30min,1h,2h,4h,8h,12h和24h于大鼠眼眶采集血样,放入肝素化的抗凝管中,血样标本经Elisa试剂盒测定全血中中依维莫司含量,结果见图3。
由图可知:依维莫司口腔膜剂的生物利用度较依维莫司喷干固体分散体提高3倍。
Claims (4)
1. 一种依维莫司口腔膜剂,其特征在于,包含如下组分:依维莫司、成膜材料、增塑剂和稳定剂,各组分在成膜溶液中的含量为:依维莫司0.5-2.5 g/100ml,成膜材料2.4-6 g/100ml,增塑剂1.2-4.8 g/100ml,稳定剂1-5 g/100ml,所述成膜溶液为依维莫司、成膜材料、增塑剂、稳定剂共同溶于50-75%乙醇得到的溶液;所述成膜材料选自羟丙甲基纤维素或甲基纤维素;所述增塑剂选自聚乙二醇400或甘油;所述稳定剂选自阿拉伯胶,药物与阿拉伯胶的浓度比为1:8-1:4;当成膜材料为羟丙甲基纤维素时,其在成膜溶液中的含量为2.4-6 g/100ml;当成膜材料为甲基纤维素时,其在成膜溶液中的含量为2.4-3.6 g/100ml;所述的增塑剂为PEG400时,在成膜溶液中与成膜材料的浓度比为1:2-3:4;所述的增塑剂为甘油时,在成膜溶液中与成膜材料的浓度比为1:4-1:2。
2.根据权利要求1所述依维莫司口腔膜剂,其特征在于,采用溶剂浇铸法制备,包括如下步骤:
(1)称取处方量的成膜材料分散于50-75%乙醇中,60-70℃水浴加热,搅拌至溶解;
(2)边搅拌边向步骤(1)所得溶液中少量多次加入稳定剂,搅拌至溶解;
(3)将步骤(2)所得溶液加入到增塑剂中,搅拌混匀;
(4)待步骤(3)所得溶液冷却至室温后,加入处方量的依维莫司,搅拌混匀;
(5)将步骤(4)所得溶液静置消泡,将形成的无气泡黏稠液浇铸于模具上, 50-60℃真空干燥12-24h,取出起膜,切割成所需大小,即得。
3.根据权利要求1所述依维莫司口腔膜剂,其特征在于,采用溶剂浇铸法制备,包括如下步骤:
(1)称取处方量的成膜材料、增塑剂、稳定剂分散于纯化水中,60-70℃水浴加热,搅拌至溶解,待溶液澄清时,冷却至室温;
(2)称取处方量的依维莫司溶于无水乙醇中,搅拌至溶解;
(3)将步骤(2)所得药液在不断搅拌下加入到步骤(1)所得溶液中,搅拌30-60 min混匀;
(4)将步骤(3)所得溶液静置消泡,将形成的无气泡黏稠液浇铸于模具上,50-60℃真空干燥12-24h,取出起膜,切割成所需大小,即得。
4.根据权利要求3所述的依维莫司口腔膜剂,其特征在于,步骤(2)中乙醇的体积与步骤(1)中水的体积比为:3:1-4:1。
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CN202010273889.6A CN111388455B (zh) | 2020-04-09 | 2020-04-09 | 一种依维莫司口腔膜剂及其制备方法 |
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-
2020
- 2020-04-09 CN CN202010273889.6A patent/CN111388455B/zh active Active
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Non-Patent Citations (1)
Title |
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牡丹籽油微胶囊的制备及特性研究;刘成祥 等;《中国油脂》;20161120;第41卷(第11期);第14页左栏第2段 * |
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