CN116270553B - 一种爱地那非口溶膜剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种爱地那非口溶膜剂及其制备方法。所述口溶膜剂包括药物活性成分、水溶性高分子成膜材料、增塑剂和矫味剂；以羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇类和多聚糖类的组合物作为水溶性高分子成膜材料，使口溶膜剂在具有较高载药率的情况下，不会有药物析出且具有良好的机械性能和口感，同时，降低膜剂的吸湿性，增加其防潮性，从而提高膜剂的脱模性和防潮稳定性。

Description

一种爱地那非口溶膜剂及其制备方法
发明领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种口溶膜剂及其制备方法，尤其涉及一种爱地那非口溶膜剂及其制备方法。
发明背景
枸橼酸爱地那非(API)是一种环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制剂，其本身不能直接舒张海绵体，但能明显促进性兴奋下引起的正常和性功能低下的阴茎勃起功能，其勃起功能增加不是促进NO释放，但NO又能促进其作用。当性刺激引起局部NO释放时，爱地那非抑制PDE5可增加海绵体内cGMP水平，松弛平滑肌，使血液流入海绵体。但在没有性刺激时，推荐剂量的爱地那非不起作用。
枸橼酸爱地那非在药物空间结构、分子对接模型、靶点选择特异性、体内吸收代谢、用药剂量等方面做出了全面革新改进，在男性体内可以更加高效、快速的通过人体内细胞屏障，从而快速进入药物靶位，发挥药效，同时因为爱地那非在体内的转运通畅,因此不会产生体内药物残留，与国外原研药物相比，具有吸收代谢更好，安全性更好的特点。从药效上来说，临床数据也表明，枸橼酸爱地那非片可大幅提高阴茎插入成功率(45.08％增加到89.62％)和性交完成率(10.76％增加到78.21％)；与治疗前比较，勃起功能指数平均提高10分以上。
目前上市的枸橼酸爱地那非的剂型为片剂，规格为30mg(以爱地那非计)，推荐剂量为60mg(以爱地那非计)，其口溶膜剂未上市。
口溶膜剂，系指药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂，供口服或粘膜使用。口服速溶膜剂具有以下优点：1)体积小，重量轻，方便携带、储存和运输；2)剂量准确，制备工艺简单，成本较低，性质稳定；3)无需用水送服，置于舌尖即可溶解，可随时随地服用；4)在服药后可迅速溶解，释药迅速，且一部分药物可通过黏膜直接进入血液系统，避免首关效应；5)具有良好的临床应用隐蔽性，能充分保护患者的用药隐私性，口溶膜剂易于携带，外观区别于传统药物，可随时服药并有效缓解用药时可能产生的紧张、焦虑情绪，更利于达到预期治疗效果。
目前，并未查询到关于枸橼酸爱地那非的口溶膜剂的相关专利。查询到其他PDE5抑制剂主要有：西地那非和他达那非等。根据现有查询到的相关专利可知，目前口溶膜制剂存在的问题主要包括：
1、口溶膜制剂的载药量较低，无法满足正常服药剂量。
其中，专利CN 103989661A公开了一种西地那非口腔速溶膜剂及其制备方法，该申请采用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物作为成膜材料，占膜干重的60％左右，药物活性成分则占膜干重的15％左右。根据其描述，运用该专利方法所制得膜剂的含药量只有6.25mg/片，而西地那非普通片的成人正常服用剂量为50mg，远远高于该专利中膜剂的含药量。运用该专利的处方组成，想要达到普通片的剂量，必然需要增加膜剂的厚度或增大膜剂的面积。而厚度的增加会导致其在口中崩解变慢，面积的增大会降低患者依从性，故仍需进一步提高膜剂的载药量。
CN106176685A公开了一种包合他达那非的口溶膜剂及其制备方法，其口溶膜剂包含活性成分、成膜材料、透皮吸收促进剂和其他辅料。但该方法成膜材料为普通的纤维素类辅料，无法解决口溶膜剂载药量高的要求。
2、口溶膜制剂的防潮性较差，随放置时间的延长药物吸湿后导致药剂机械性能和稳定性大幅降低。
CN 109010324A公开了一种西地那非口溶膜剂及其制备方法，其口溶膜剂包括药物活性成分、水溶性高分子成膜材料、增塑剂和矫味剂，所述水分子成膜材料为羟丙基纤维素和普鲁兰多糖的组合物。该处方中普鲁兰多糖为高分子多糖，黏度较大，吸湿性较强，制备的口溶膜的稳定性较差。
CN106389392A公开了一种他达那非口腔溶膜及制备方法，由他达那非、成膜材料、增塑剂和任选的矫味剂、着色剂、芳香剂等组分组成。成膜材料为多聚糖与纤维素的组合，也同样面临多聚糖类成膜材料的强吸湿性，导致的稳定性问题无法解决。
3、基于上述口溶膜制剂的防潮性较差，因此对制剂产品包材的防潮功能具有极高的要求。
枸橼酸爱地那非的载药量要求较高，需要达到30mg～60mg。然而，现有技术得到的口溶膜剂无法解决爱地那非口溶膜高载药量的的要求；制备得到的口溶膜剂吸湿性较强，防潮效果不明显；并且机械性能差、不易脱模。
基于上述问题，开发出一种载药量高、脱模性能和机械性能较好，防潮稳定性较好的爱地那非口溶膜剂很有必要。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种高载药率、具有良好防潮性和稳定性并且脱模性能和机械性能优异的爱地那非口溶膜剂。
本发明提供了一种爱地那非口溶膜制剂，所述口溶膜剂使膜剂在具有较高载药率的情况下，不会有药物析出且具有良好的机械性能和口感，同时，降低膜剂的吸湿性，增加其防潮性，从而提高膜剂的脱模性和防潮稳定性，克服了对包材防潮性能具有较高要求的限制。
具体来说：
1、聚乙烯醇类是一种具有良好防潮性的水溶性膜，多聚糖类作为水溶性高分子成膜材料添加能显著增加药物的载药量，因此，聚乙烯醇类、多聚糖类与羟丙基甲基纤维素组合能显著提高药物的载药量和口溶膜剂的机械性能与脱模性能，同时提高了其防潮性，降低了对包材防潮性能的高要求，减少了生产成本。
2、多聚糖类能显著提高口溶膜剂的载药量，羧甲基壳聚糖、普鲁兰多糖和海藻酸钠作为多聚糖类添加时，能显著提高药物制剂的载药量。羧甲基壳聚糖为壳聚糖的改性材料，在继承了壳聚糖药物载体功能特性的同时，显著改善了口溶膜剂的亲水性和成膜性。其中，当选择羧甲基壳聚糖时，载药量提高效果最优。
3、本发明将聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇-丙烯酰胺接枝共聚物等聚乙烯醇类物质作为水溶性高分子成膜材料添加到口溶膜剂中，显著改善了口溶膜剂的防潮性能；其中，当选用聚乙烯醇与羟丙基甲基纤维素和多聚糖类组合时，防潮性能最好。
4、采用羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇类和多聚糖类的组合物；作为水溶性高分子成膜材料，三者均有良好的水溶性、成膜性和稳定性。
其中，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇类和多聚糖类三者的质量比为(3～1)：(1～3)：1时，能提高口溶膜剂的水溶性、成膜性和稳定性。
当羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇类和多聚糖类的质量比为：3:1:1、2:2:1或1:3:1时，水溶性、成膜性和稳定性的效果显著。
当羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇类和多聚糖类的质量比为2:2:1，口溶膜剂的水溶性和成膜性最好、防潮性最佳、稳定性效果最优。
本发明是通过以下方式实现的：
一种爱地那非口溶膜剂，包括药物活性成分，
所述药物活性成分为枸橼酸爱地那非和/或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，其中，包括水溶性高分子成膜材料。
在一些实施方案中，其中还包括辅料，所述辅料选自以下物质中的一种或多种：增塑剂、矫味剂、崩解剂、着色剂。
在一些优选的实施方案中，所述爱地那非口溶膜剂包括药物活性成分、水溶性高分子成膜材料、增塑剂和矫味剂。
在一些实施方案中，所述水溶性高分子成膜材料选自羟丙基甲基纤维素、多聚糖类、聚乙烯醇类中的任意一种或多种。
在一些优选的实施方案中，水溶性高分子成膜材料为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、多聚糖类和聚乙烯醇类的组合物；
所述多聚糖类选自以下物质中的一种或多种：羧甲基壳聚糖、普鲁兰多糖、海藻酸钠、角叉菜胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、琼脂、黄原胶、结冷胶、阿拉伯树胶、茄替胶、刺梧桐胶、西黄蓍胶、果胶；
水溶性高分子成膜材料占所述口溶膜制剂干重的15％～50％。
在一些实施方案中，所述多聚糖类选自以下物质中的一种或多种：羧甲基壳聚糖、普鲁兰多糖、海藻酸钠。
在一些优选的实施方案中，所述多聚糖类为羧甲基壳聚糖。
在一些实施方案中，所述聚乙烯醇类为聚乙烯醇和/或其接枝共聚物；
所述接枝共聚物包括：聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和/或聚乙烯醇-丙烯酰胺接枝共聚物。
在一些优选的实施方案中，所述聚乙烯醇类为聚乙烯醇(PVA)。
在一些实施方案中，所述羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇类和多聚糖类的质量比为：(3～1)：(1～3)：1。
在一些实施方案中，所述羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇类和多聚糖类的质量比为：3:1:1、2:2:1或1:3:1。
在一些优选的实施方案中，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇类和多聚糖类的质量比为2:2:1。
在一些实施方案中，药物活性成分占所述口溶膜制剂干重的20％～80％，优选为30％～60％；更优选为50％。
在一些实施方案中，药物活性成分中爱地那非含量为10mg/片～80mg/片；优选为，60mg/片。
在一些实施方案中，所述羧甲基壳聚糖在20℃下1％的浓度黏度为10mPa.s～80mPa.s。
在一些实施方案中，所述聚乙烯醇在20℃下4％浓度的溶液的黏度为4.0mPa.s～65mPa.s。
在一些实施方案中，所述羟丙基甲基纤维素在20℃下2％浓度的黏度为2mPa.s～20mPa.s。
在一些实施方案中，所述枸橼酸爱地那非和/或其药学上可接受的盐的平均粒径在20μm以下。
在一些实施方案中，所述增塑剂占所述口溶膜制剂干重的2％～20％；
增塑剂选自以下物质中的一种或多种：聚乙二醇(PEG)、甘油、吐温80。
在一些实施方案中，所述矫味剂占所述口溶膜制剂干重的2％～20％；
矫味剂选自甜味剂和/或香料香精；
所述甜味剂选自以下物质中的一种或多种：葡萄糖、果糖、阿斯巴甜、甘草甜、甜菊苷、甘露醇、蔗糖、三氯蔗糖、木糖醇、赤藓醇；
所述香精香料选自以下物质中的一种或多种：薄荷油、薄荷醇、薄荷香精、水果香精。
在一些实施方案中，所述崩解剂和/或着色剂；其他辅料含量不超过所述口溶膜制剂干重的5％；
所述崩解剂选自以下物质中的一种或多种：微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠；
所述着色剂选自以下物质中的一种或多种：色淀、色素、FD&C染料。
本发明还提供一种爱地那非口溶膜剂的制备方法，包括如下步骤：
1)将药物活性成分粉碎，使平均粒径D50控制在20μm以下；
2)粉碎后的药物活性成分分散于纯化水或溶剂水中，加入矫味剂、然后加入水溶性高分子成膜材料、增塑剂及其他辅料，混合均匀，即得胶液；
3)胶液涂布于背衬材料上，经25～60℃烘干后脱模，即得到爱地那非口溶膜剂。
在一些实施方案中，背衬材料选自以下物质中的一种：PET膜、PE膜、PP膜。
在一些实施方案中，得到的爱地那非口溶膜剂还能进行切分，并采用密封包装。
除此之外，本发明也提供一种爱地那非口溶膜剂在药物中的用途，所述药物用于治疗阿尔茨海默症。
本发明也提供一种爱地那非口溶膜剂在药物中的用途，所述药物用于治疗勃起功能障碍(ED)。
在一些实施方案中，所述口溶膜剂在口腔唾液中溶解分散。
在一些优选的实施方案中，所述口溶膜剂在37±2℃的口腔温度中60秒内溶解分散。
本发明的有益效果如下：
本发明提供了一种具有高载药率、良好防潮性和稳定性并且脱模性能和机械性能优异的爱地那非口溶膜剂。
具体来说：
1.防潮性：本发明通过采用羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇类和多聚糖类的组合物，作为水溶性高分子成膜材料，尤其是羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基壳聚糖的组合，显著降低了口溶膜剂的吸湿性，增加其防潮性，从而提高膜剂的脱模性和防潮稳定性，克服了对包材防潮性能具有较高要求的限制，方便取用、运输、储存与携带，减少了生产成本；
2.载药量：羟丙基甲基纤维素和多聚糖类组合能显著提高药物的载药量，并且载药均匀，满足患者的用药需求，提高患者的用药顺应性；选取羧甲基壳聚糖、普鲁兰多糖或海藻酸钠作为多聚糖类物质添加时，载药量提升显著；选用羧甲基壳聚糖时，载药量提升最高；
3.机械性：聚乙烯醇类为具有良好防潮性的水溶性膜，能改善口溶膜剂的吸湿性，显著提高制剂的防潮效果；其中聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇-丙烯酰胺接枝共聚物与羟丙基甲基纤维素和多聚糖类组合能改善防潮效果的同时，还能显著提高口溶膜剂的机械性能与脱模性能；特别是选用聚乙烯醇时，防潮效果最明显；
4.溶解性：本发明口溶膜剂，溶解速度快速，服用方便，在口腔唾液中能快速分散开来，通过并促进黏膜吸收；与此同时，在在37±2℃的口腔温度中60秒内能完全溶解，将药物活性成分分散开来；
5.物理性状：本发明口溶膜剂口味良好，完全掩盖原料药的味道，具有酸甜口味；且制剂药品表面光滑。
附图说明
图1：实施例1、实施例4、实施例5以及对比例1～6的机械性能比较；
图2：实施例1的膜剂相对湿度-吸湿率曲线；
图3～8：对比例1～6的膜剂相对湿度-吸湿率曲线；
图9～10：对比例10和对比例11的膜剂相对湿度-吸湿率曲线；
图11：实施例1与对比例1的膜剂溶出曲线对比；
图12：市售枸橼酸爱地那非片(爱力士-30mg)与实施例1膜剂的药代动力学曲线比较。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应当理解为：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，在本发明技术方案的前提下对本发明的简单改进均属于本发明的保护范围。
其中：羟丙基甲基纤维素购自卡乐康的METHOCELTM；
聚乙烯醇购自卡乐康；
羧甲基壳聚糖购自南通绿神生物；
聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物购自BASF的
聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇混合物购自BASF的
海藻酸钠购自湖北葛店人福；
市售枸橼酸爱地那非片剂购自北京悦康药业爱力士(规格30mg)；
CE7smart流通池溶出度仪型号为瑞士SOTAX。
实施例1：
以羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基壳聚糖的组合，作为水溶性高分子成膜材料。
三者用量比为，羟丙基甲基纤维素：聚乙烯醇：羧甲基壳聚糖＝2:2:1。
具体成分和用量如表1所示：
表1产品处方
备注：其中羧甲基壳聚糖(CMC)在20℃下1％的浓度黏度为20mPa.s。聚乙烯醇20℃下4％浓度的溶液的黏度为5mPa.s。羟丙基甲基纤维素在20℃下2％浓度的黏度为5mPa.s。下面的实施例均与其一致。
其制备方法包括以下步骤：
1)将药物活性成分枸橼酸爱地那非粉碎，使平均粒径D50控制在20μm以下；
2)粉碎后的药物活性成分分散于纯化水中，加入矫味剂，得到矫味剂溶液；然后加入水溶性高分子成膜材料、增塑剂、崩解剂或其他辅料，搅拌1小时，混合均匀，即得胶液；
3)所得胶液加入涂膜机中，用涂膜机将胶液(即，药物溶液)均匀地涂布在平整的背衬材料PET带上，在40℃下烘干，将膜剂从PET带上脱模剥离，即得到爱地那非口溶膜制剂。
得到的爱地那非口溶膜制剂通过切割成3.0cm*2.0cm(长*宽)尺寸后，密封包装，即得到包装制剂。
实施例2-3：
以羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基壳聚糖的组合，作为水溶性高分子成膜材料，改变三者用量配比。
其中，羟丙基甲基纤维素：聚乙烯醇：羧甲基壳聚糖＝3:1:1(实施例2)、羟丙基甲基纤维素：聚乙烯醇：羧甲基壳聚糖＝1:3:1(实施例3)。
其他步骤与实施例1相同。具体成分和用量如表2所示：
表2产品处方
实施例4-5：
采用不同种类的聚乙烯醇接枝共聚物，与羟丙基甲基纤维素和羧甲基壳聚糖组合作为水溶性高分子成膜材料组合物。
其中，羟丙基甲基纤维素：聚乙烯醇接枝共聚物：羧甲基壳聚糖＝3:1:1。
实施例4中，聚乙烯醇接枝共聚物采用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物；
实施例5中，聚乙烯醇接枝共聚物采用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇混合物。
其他步骤与实施例1相同。具体成分和用量如表3所示：
表3产品处方
实施例6-7：
采用不同种类的多聚糖类与羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇组合作为水溶性高分子成膜材料组合物。其中，三者用量比为，羟丙基甲基纤维素：聚乙烯醇：多聚糖类＝2:2:1。
实施例6中多聚糖类采用海藻酸钠；
实施例7中多聚糖类采用普鲁兰多糖。
其他步骤与实施例1相同。具体成分和用量如表4所示：
表4产品处方
实施例8：
将口溶膜剂中水溶性高分子成膜材料在处方中的干重比例提高至40％。
其他步骤与实施例1相同。具体成分和用量如表5所示：
表5产品处方
实施例9
专利CN115054585A中公开了一种枸橼酸爱地那非药物片剂，可用于治疗阿尔茨海默症。因此，本发明制备的爱地那非口溶膜剂，同样可用于治疗阿尔茨海默症，具有良好的治疗效果。
对比例1-6：
控制水溶性高分子成膜材料的添加量占所述口溶膜制剂干重的24％，改变水溶性高分子成膜材料的种类。其中：
对比例1中，水溶性高分子成膜材料为羟丙基甲基纤维素；
对比例2中，水溶性高分子成膜材料为聚乙烯醇；
对比例3中，水溶性高分子成膜材料为羧甲基壳聚糖；
对比例4中，水溶性高分子成膜材料为羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇，羟丙基甲基纤维素：聚乙烯醇＝2:1；
对比例5中，水溶性高分子成膜材料为羟丙基甲基纤维素和羧甲基壳聚糖，羟丙基甲基纤维素：羧甲基壳聚糖＝2:1；
对比例6中，水溶性高分子成膜材料为聚乙烯醇和羧甲基壳聚糖，聚乙烯醇：羧甲基壳聚糖＝2:1。
其他步骤与实施例1相同。具体成分和用量如表6所示：
表6产品处方
对比例7：
改变多聚糖类种类为壳聚糖。
使用羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和壳聚糖的组合物作为水溶性高分子成膜材料；其中，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇：壳聚糖用量比为2:2:1，其他步骤与实施例1相同。具体成分和用量如表7所示：
表7产品处方
对比例8-9：
以羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基壳聚糖的组合，作为水溶性高分子成膜材料，改变三者用量配比。
对比例8中，羟丙基甲基纤维素：聚乙烯醇：羧甲基壳聚糖＝1:1:3；
对比例9中，羟丙基甲基纤维素：聚乙烯醇：羧甲基壳聚糖＝7:2:1。
其他步骤与实施例1相同。具体成分和用量如表8所示：
表8产品处方
对比例10-11：
参照CN 109010324A的组成成分以及制备方法，制备得到枸橼酸爱地那非口溶膜剂。
与本发明的主要区别在于：水溶性高分子成膜材料的种类不同，产品处方略有差异。
本发明采用羟丙基甲基纤维素和多聚糖类的组合物；
对比例10采用羟丙基纤维素和普鲁兰多糖组合物，药物活性成分的质量分数为60％，水溶性高分子成膜材料的质量分数为12％；
对比例11采用羟丙基纤维素和普鲁兰多糖组合物，药物活性成分的质量分数为50％，水溶性高分子成膜材料的质量分数为24％；
对比例10和对比例11具体成分和用量如表9所示：
表9产品处方
/>
其制备方法包括以下步骤：
1)将三氯蔗糖、香精和氯化钠依次加入到溶剂中，搅拌得到矫味剂溶液；
2)向得到的矫味剂溶液中加入羟丙基纤维素和普鲁兰多糖，搅拌得到均匀的水溶性高分子成膜材料溶液；
3)向得到的水溶性高分子成膜材料溶液中加入甘油，搅拌2小时，得到混合溶液；
4)向得到的混合溶液中加入枸橼酸爱地那非，分散得到药物溶液；
5)用涂膜机将药物溶液均匀地涂布在平整的背衬材料PE膜上，在40℃下烘干，脱膜，得到口溶膜剂。
将脱模得到枸橼酸爱地那非的口溶膜剂，切割成3.0cm*2.0cm尺寸后，密封包装，即得包装制剂。
对比例12：
参照CN 106176685A的组成成分以及制备方法，制备得到枸橼酸爱地那非口溶膜剂。
与本发明的主要区别在于：
水溶性高分子成膜材料的种类不同，本发明采用羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇类和多聚糖类的组合物，对比例12采用羟丙基甲基纤维素。
对比例12中还添加了透皮吸收促进剂，而本发明中没有添加。
对比例12具体成分和用量如表10所示：
表10产品处方
成分 作用 质量百分数 质量/g
枸橼酸爱地那非 药物活性成分 25％ 2.5
羟丙基甲基纤维素 高分子成膜材料 55％ 5.5
甘油 增塑剂 10％ 1.0
十二烷基硫酸钠 增溶剂/透皮吸收促进剂 4％ 0.4
月桂氮卓酮 透皮吸收促进剂 2％ 0.2
交联羧甲基纤维素钠 崩解剂 1％ 0.1
混合浆果香精 矫味剂 2％ 0.2
黄氧化铁色淀 着色剂 1％ 0.1
纯化水 溶剂 适量 至20mL
其制备方法包括以下步骤：
1)将混合浆果香精、色淀依次加入到溶剂中，搅拌得到矫味剂溶液；
2)向得到的矫味剂溶液加入羟丙基甲基纤维素，搅拌得到均匀的水溶性高分子成膜材料溶液；
3)向得到的水溶性高分子成膜材料中加入甘油，搅拌2小时，得到混合溶液；
4)向得到的混合溶液中加入十二烷基硫酸钠、月桂氮卓酮、交联羧甲基纤维素钠、枸橼酸爱地那非，分散得到药物溶液；
5)将溶液加入涂膜机中，用涂膜机将药物溶液均匀地涂布在平整的背衬材料上，在40℃下烘干，膜剂从PET带上剥离，脱模即得到枸橼酸爱地那非的口溶膜剂。
将脱模得到枸橼酸爱地那非的口溶膜剂，切割成3.0cm*2.0cm尺寸后，密封包装，即得包装制剂。
实验例1：膜剂的外观和硬度等性状以及脱模难易程度和药物析出性质
对不同的口溶膜剂的外观和硬度等性状以及脱模难易程度和药物析出性质进行探究。
1-1、不同种类的水溶性高分子成膜材料对性状的影响
采用的水溶性高分子成膜材料具体成分如表11和表12所示：
表11水溶性高分子成膜材料种类
表12性状分析-水溶性高分子成膜材料种类的影响
/>
结果分析：
本发明实施例1～3中，采用羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基壳聚糖组合作为水溶性高分子成膜材料均能制备得到口溶膜剂性状良好，口溶膜剂外观呈半透明至白色、膜剂柔软；并且无药物析出；制备过程中易脱模。
而采用非发明方案的其他水溶性高分子成膜材料制备得到的口溶膜剂会在产品性状或者制备过程等不同方面导致口溶膜剂不符合标准。
具体来说：
对比例1、对比例3和对比例5中，水溶性高分子成膜材料中没有添加多聚糖类物质(即，没有添加羧甲基壳聚糖)，载药量较差，当处方中药物活性成分较高时，导致膜剂外有大量药物活性成分结晶析出。
对比例2中采用羧甲基壳聚糖单组分作为水溶性高分子成膜材料，制备的膜剂黏度大，制备过程难以脱模，无法得到完整的膜剂产品。
对比例7中以壳聚糖代替羧甲基壳聚糖，壳聚糖水溶性差，导致所制得的口溶膜外观不透明，并且药物结晶大量从膜剂外析出，膜剂的载药量显著减少。
因此，对比例1、对比例2、对比例3、对比例5和对比例7方案不能作为良好的水溶性高分子成膜材料。
本申请实施例1～3采用羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基壳聚糖的组合、对比例4采用羧甲基壳聚糖单组分、对比例6采用聚乙烯醇和羧甲基壳聚糖的组合能制备得到口溶膜剂性状良好，口溶膜剂外观呈半透明至白色、膜剂柔软；并且无药物析出；制备过程中易脱模。
小结：
本发明采用羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基壳聚糖的组合、羟丙基甲基纤维素(实施例1-3)、羧甲基壳聚糖的组合(对比例4)、聚乙烯醇和羧甲基壳聚糖的组合(对比例6)种方案能得到口溶膜剂性状良好，口溶膜剂外观呈半透明至白色、膜剂柔软；并且无药物析出；制备过程中易脱模。
采用其他物质单品或者组合作为水溶性高分子成膜材料制备口溶膜剂时，无法实现标准膜剂的制备。
基于实验例1中1-1部分探究了不同水溶性高分子成膜材料对膜剂性状的影响，实验例1中1-2部分对不同用量比的羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基壳聚糖的组合物作为水溶性高分子成膜材料对膜剂性状的影响进行探究。结果发现：
采用羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基壳聚糖组合作为水溶性高分子成膜材料时，控制其用量比为(3～1)：(1～3)：1能制备得到性状良好的口溶膜剂。
1-2、不同比例组合物的水溶性高分子成膜材料对性状的影响
采用的水溶性高分子成膜材料具体用量比例关系如表13和表14所示：
表13水溶性高分子成膜材料的用量比
表14性状分析-水溶性高分子成膜材料组合物比例的影响
颜色 硬度 脱模难易程度 药物析出情况
实施例1 半透明至白色 柔软 易脱模 无药物析出
实施例2 半透明至白色 柔软 易脱模 无药物析出
实施例3 半透明至白色 柔软 易脱模 无药物析出
对比例8 白色 易脆 易脱模 无药物析出
对比例9 白色 柔软 不易脱模 药物结晶析出
结果分析：
本发明实施例1～3中，采用羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基壳聚糖组合作为水溶性高分子成膜材料，其用量比分别为2:2:1、3:1:1和1:3:1，均能制备得到口溶膜剂性状良好，口溶膜剂外观呈半透明至白色、膜剂柔软；并且无药物析出；制备过程中易脱模。
而采用非本发明方案用量的水溶性高分子成膜材料制备得到的口溶膜剂会在产品性状或者制备过程等不同方面导致口溶膜剂不符合标准。
具体来说：
对比例8中，羟丙基甲基纤维素：聚乙烯醇：羧甲基壳聚糖＝1:1:3，制备得到的口溶膜剂硬度和柔韧度不足，导致产品易脆，不方便取放和携带。
对比例9中，羟丙基甲基纤维素：聚乙烯醇：羧甲基壳聚糖＝7:2:1，制备得到的口溶膜剂中药物结晶易析出，导致载药量显著降低，不能满足患者的用药需求。
小结：
本发明采用羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基壳聚糖组合作为水溶性高分子成膜材料时，控制其用量比为(3～1)：(1～3)：1能制备得到性状良好的口溶膜剂。
此外，选择实施例1与实施例8两种技术方案，通过改变处方中水溶性高分子成膜材料的含量，探究不同处方含量的水溶性高分子成膜材料对性状的影响。结果发现：
当水溶性高分子成膜材料占口溶膜制剂干重的15％～50％，对产品的影响较小，均能实现性状良好，颜色半透明至白色、膜剂柔软，无药物析出，易脱模的口溶膜剂制备。
1-3不同处方含量的水溶性高分子成膜材料对性状的影响
水溶性高分子成膜材料在占处方干重的不同比例如下：
表15水溶性高分子成膜材料的处方含量
表16性状分析-水溶性高分子成膜材料处方含量的影响
颜色 硬度 脱模难易程度 药物析出情况
实施例1 半透明至白色 柔软 易脱模 无药物析出
实施例8 半透明至白色 柔软 易脱模 无药物析出
结果分析：
本发明实施例1和实施例8中水溶性高分子成膜材料(羟丙基甲基纤维素、羧甲基壳聚糖和聚乙烯醇组合)在占处方干重的比例分别为24％、40％，二者制备得到口溶膜剂性状良好，口溶膜剂外观均呈半透明至白色、膜剂柔软，无药物析出；并且在制备过程中也易脱模，得到的口溶膜剂完整、不易破碎。
小结：
本发明水溶性高分子成膜材料占口溶膜制剂干重的15％～50％范围内，对产品的影响较小，均能实现性状良好，颜色半透明至白色、膜剂柔软，无药物析出，易脱模的口溶膜剂制备。
实验例1对口溶膜剂的性状进行了探究(实施例1、对比例4、对比例6性状符合要求；对比例1～3、对比例5性状不符合要求)，在此基础上，实验例2对符合口溶膜剂性状要求的实施例1进行机械性能测定，并与不同种类的水溶性高分子成膜材料得到的口溶膜剂进行对比。得出以下结论：
实施例1、4和5中所述组合物作为水溶性高分子成膜材料，能增加口溶膜剂的抗拉强度和百分伸长率，并且降低弹性模量，使口溶膜剂的柔韧性更强，更适宜在口腔环境中施用；而对比例1～6单品或组合物不能作为良好水溶性高分子成膜材料应用(对比例4和对比例6机械性能不符合要求；对比例1～3、对比例5机械性能和性状均不符合要求)。
实验例2：机械性能测定
使用万能材料试验机对膜的机械性能进行评价，分别检测膜剂的机械性能如弹性模量、抗拉强度、百分伸展率，测试结果示于图1。
弹性模量是指在弹性变形阶段内，外加应力和应变的比值。使用万能材料试验机，计算公式为：弹性模量＝外加应力/应变。
抗拉强度也叫强度极限，是指拉断口腔膜剂时所用的最大的力。计算公式为：抗拉强度＝外加应力/横截面积。
百分伸长率是指膜受外力拉伸，断裂时增加的长度与原始长度的比值。
对采用的水溶性高分子成膜材料制备得到的口溶膜剂进行机械性能测试，其中水溶性高分子成膜材料具体成分如表17所示：
表17水溶性高分子成膜材料种类
表18机械性能-水溶性高分子成膜材料种类的影响
结果分析：
本发明采用羟丙基甲基纤维素、羧甲基壳聚糖与不同的聚乙烯醇类组合物作为水溶性高分子成膜材料时，其中，实施例1为羟丙基甲基纤维素、羧甲基壳聚糖与聚乙烯醇作为组合物；实施例4为羟丙基甲基纤维素、羧甲基壳聚糖与聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物作为组合物；实施例5为羟丙基甲基纤维素、羧甲基壳聚糖与聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇混合物作为组合物；制备得到的口溶膜剂弹性模量控制在11.3MPa～14.3MPa，抗拉强度保持20.4MPa～23.4MPa，百分伸展率为23.3％～26.3％。
对比例1～对比例6制备得到的口溶膜剂中，弹性模量在17.4MPa～26.7MPa范围内，并且抗拉强度和百分伸展率较低，其抗拉强度为10.2MPa～18.4MPa，百分伸展率为12.2％～20.3％。
由上述数据对比可知，本发明实施例1、4和5弹性模量较对比例1～6呈现降低趋势，即口溶膜剂的刚度减小，柔韧度增加；并且抗拉强度和百分伸展率增加，能有利于制备时的脱模过程，防止脱模过程中断裂和破碎，并且更适合口腔环境。
对比例1～对比例6制备得到的口溶膜剂，弹性模量较大；并且抗拉强度低，伸展率较差。
实验例1对口溶膜剂的性状进行了探究(实施例1、4和5、对比例4、对比例6性状符合要求；对比例1～3、对比例5性状不符合要求)，在此基础上，实验例2对符合口溶膜剂性状要求的实施例1进行机械性能测定，并与不同种类的水溶性高分子成膜材料得到的口溶膜剂进行对比。
具体来说：
由对比例4中羟丙基甲基纤维素和羧甲基壳聚糖组合作为水溶性高分子成膜材料时，制备得到的口溶膜剂弹性模量最大，为26.7MPa，即刚度较大，柔韧度较实施例1差；并且其制备得到的口溶膜剂抗拉强度最小，为10.2MPa；百分伸长率为13.6％，远小于实施例1的26.3％。因此，虽然实验例1中1-1部分记载对比例4方案的水溶性高分子成膜材料得到的口溶膜剂性状符合要求，但基于其机械性能较差，也不能作为良好的水溶性高分子成膜材料进行应用。
对比例6中羧甲基壳聚糖与聚乙烯醇的组合物作为水溶性高分子成膜剂的方案，制备得到的口溶膜剂弹性模量为17.4MPa，抗拉强度为15.6MPa；百分伸长率为18.4％，其机械性能也显著低于实施例1，因此虽然实验例1中1-1部分记载对比例6方案的水溶性高分子成膜材料得到的口溶膜剂性状符合要求，但基于其机械性能较差，也不能作为良好的水溶性高分子成膜材料进行应用。
同理，对比例1～3和对比例5中在口溶膜剂性状不符合标准的基础上，机械性能也不满足或显著低于实施例的效果，因此也不能作为良好的水溶性高分子成膜材料进行应用。
小结：
本发明实施例1、4和5中所述组合物作为水溶性高分子成膜材料，能增加口溶膜剂的抗拉强度和百分伸长率，并且降低弹性模量，使口溶膜剂的柔韧性更强，更适宜在口腔环境中施用；而对比例1～6单品或组合物不能作为良好水溶性高分子成膜材料应用(对比例4和对比例6机械性能不符合要求；对比例1～3、对比例5机械性能和性状均不符合要求)。
综合实验例1和实验例2的结果，选择效果最优的实施例1进行吸湿性考察，并且与不同水溶性高分子成膜材料(对比例1、对比例3～6、对比例10～11(参照CN 109010324A的组成成分以及制备方法))制备的口溶膜剂加以比较。结果显示：
防潮效果顺序为：实施例1＞对比例4＞对比例6＞对比例1＞对比例10＞对比例11＞对比例5＞对比例3。其中，实施例1羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基壳聚糖组合物作为水溶性高分子成膜材料制备的口溶膜剂的防潮性，显著优于大部分水溶性高分子成膜材料制备的口溶膜剂；其中在湿度为43％RH～75％RH范围内，防潮效果更显著，防潮稳定性更优异。
实验例3：吸湿性考察
对不同水溶性高分子成膜材料制备的口溶膜剂进行吸湿性测试试验，具体实验结果如表19、表20和图2～10所示。
具体实验条件和过程为：
i)分别预先称量新鲜制备的口溶膜剂的重量；
ii)将口溶膜剂分别裸露(不采用包装)放置在湿度条件为：10％RH、23％RH、43％RH、65％RH、75％RH、85％RH、92.5％RH的恒湿干燥器中分别放置2h、5h、24h、48h，精密称重(精确到0.01g)；计算吸湿百分率。
表19水溶性高分子成膜材料
表20吸湿性-水溶性高分子成膜材料的影响
/>
结果分析：
实施例1采用羟丙基甲基纤维素、羧甲基壳聚糖与聚乙烯醇组合物作为水溶性高分子成膜材料制备的口溶膜剂其吸湿性由于对比例1、对比例3～6以及对比例10(参照CN109010324A的组成成分以及制备方法)，其他水溶性高分子成膜材料制备的口溶膜剂。
具体来说：
实施例1的口溶膜剂在裸放条件下，于相对湿度43％以下放置48小时，没有明显吸湿增重；在相对湿度65％以下放置48小时，吸湿增重保持在4.58％；在相对湿度75％以下放置48小时，吸湿增重为6.4％；由上述数据可知，吸湿效果不明显，整体防潮效果显著。
对比例3的口溶膜剂在裸放条件下，于相对湿度43％以下放置48小时，其口溶膜剂吸湿增重8.54％，其增重质量显著超出实施例1；在相对湿度65％以下放置48小时，吸湿增重35.89％，其增重质量为本申请实施例1的7倍以上；在相对湿度75％以下放置48小时，吸湿增重为45.84％，其增重质量显著高于实施例1。
对比例5的口溶膜剂在裸放条件下，于相对湿度43％以下放置48小时，其口溶膜剂吸湿增重7.04％；在相对湿度65％以下放置48小时，吸湿增重25.89％，其增重质量为本申请的5倍以上；在相对湿度75％以下放置48小时，吸湿增重为36.25％，其增重质量为本申请的6倍以上。对比例5增重远超实施例1，防潮性能差。
对比例10(参照CN 109010324A的组成成分以及制备方法)的口溶膜剂在裸放条件下，于相对湿度43％以下放置48小时，其口溶膜剂吸湿增重5.23％；在相对湿度65％以下放置48小时，吸湿增重16.89％，其增重质量为本申请的5倍以上；在相对湿度75％以下放置48小时，吸湿增重为36.84％，其增重质量为本申请的6倍。对比例10增重量高于实施例1，也不具有良好的防潮效果。
实施例1相对于其他对比例1、对比例4、对比例6和对比例11也表现出良好的防潮性能优势，在此不再一一赘述。
小结：
不同水溶性高分子成膜材料得到的口溶膜剂其防潮效果比较为：实施例1＞对比例4＞对比例6＞对比例1＞对比例10＞对比例11＞对比例5＞对比例3。
本申请实施例1羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基壳聚糖组合物作为水溶性高分子成膜材料制备的口溶膜剂的防潮性，显著优于大部分水溶性高分子成膜材料制备的口溶膜剂；其中在湿度为43％RH～75％RH范围内，防潮效果更显著，防潮稳定性更优异。
将本发明的实施例1～3进行稳定性考察。结果显示：实施例1～3得到的口溶膜剂，其有关物质含量、溶出度、溶出时间和相对于60mg药物活性物质的含量均符合检出限制以及检出标准，稳定性良好。
实验例4：稳定性考察
将实施例1～3制备的口溶膜剂进行稳定性考察。
测试条件：
在40℃、75％的相对湿度条件下进行加速6个月条件考察，对新鲜制备的口溶膜剂以及加速试验6个月后的口溶膜剂二者的关键质量属性进行检测，结果如表21所示。其中：
杂质19：工艺及降解杂质，化学名：4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酸，结构式为：
杂质PM4：工艺及降解杂质也是中间体PM4，化学名：4-(5-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺，结构式为：
表21稳定性能参数
“ND”：未检出。
结果分析：
本申请实施例1～3制备的口溶膜剂，在加速40℃、75％的相对湿度条件下，各关键质量指标均稳定，符合要求。
其中，实施例1制备的口溶膜剂中，新鲜制备与加速放置6个月条件下，其有关物质中，枸橼酸、杂质PM4、最大单杂、其他总杂均没有发生变化；杂质19在新鲜制备的口溶膜剂中未检出，加速放置6个月后，含量略有增加为0.002％，但仍显著低于杂质19的检出限度0.2％，其稳定性能显著。并且相对于60mg药物活性物质的含量达到近100％，能充分满足单片60mg载药量的需求，减少服用的膜剂片数。
实施例2和实施例3制备的口溶膜剂，新鲜制备与放置6个月条件下，其有关物质含量、溶出度、溶出时间和相对于60mg药物活性物质的含量均符合检出限制以及检出标准，稳定性良好。
小结：本申请实施例1～3得到的口溶膜剂，其有关物质含量、溶出度、溶出时间和相对于60mg药物活性物质的含量均符合检出限制以及检出标准，稳定性良好。
选取本发明效果优异的实施例1进行载药量评价，并与实施例6(采用海藻酸钠替换实施例1羧甲基壳聚糖)、实施例7(采用普鲁兰多糖替换实施例1羧甲基壳聚糖)、对比例12(参照CN 106176685A的组成成分以及制备方法，以羟丙基甲基纤维素作为水溶性高分子成膜材料)不同水溶性高分子成膜材料制备的口溶膜剂进行对比。结果发现：
实施例1、实施例6和实施例7制备的口溶膜剂，载药量高，单片或两片用药即能实现患者的用药剂量；其中实施例1采用羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇与羧甲基壳聚糖的组合作为水溶性高分子成膜材料，制备得到的口溶膜剂载药量最高。
实验例5：载药量评价
将实施例1、实施例6-7与对比例12(参照CN 106176685A的组成成分以及制备方法)的口溶膜含量进行检测，采用切割成3.0cm*2.0cm的口溶膜剂，对其进行载药量(药物活性成分含量)测定。
实施例1、实施例6-7与对比例12中采用不同的水溶性高分子成膜材料，其水溶性高分子成膜材料的种类以及载药量测定结果如表22和表23所示：
表22不同水溶性高分子成膜材料
表23载药量-不同水溶性高分子成膜材料的影响
结果分析：
实施例1采用羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基壳聚糖的组合作为水溶性高分子成膜材料，制备得到的口溶膜剂，其药物活性成分中爱地那非含量为9.95mg/cm2，每片中爱地那非为59.68mg，与患者每次的用药量60mg持平，无需服药多片，实现了单片用药的需求，显著提高了口溶膜剂的载药量。
实施例6采用羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和海藻酸钠的组合作为水溶性高分子成膜材料，与实施例7采用羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和普鲁兰多糖的组合作为水溶性高分子成膜材料，二者制备得到的口溶膜剂，其药物活性成分中爱地那非含量均保持在9.40mg/cm2以上，且每片中爱地那非含量均接近用药量60mg，也能实现单片给药需求。
对比例12采用羟丙基甲基纤维素作为水溶性高分子成膜材料，制备得到的口溶膜剂，其药物活性成分中爱地那非含量为2.87mg/cm2，每片中中爱地那非为17.22mg，于患者每次的用药量60mg相比，需服药3片以上，极大程度上增加了患者的用量次数和片剂，不满足临床剂量要求，加重患者心理负担。
小结：
本申请实施例1、实施例6和实施例7制备的口溶膜剂，载药量高，单片或两片用药即能实现患者的用药剂量；其中实施例1采用羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇与羧甲基壳聚糖的组合作为水溶性高分子成膜材料，制备得到的口溶膜剂载药量最高。
选取本发明效果优异的实施例1进行溶出度考察，并与对比例1以羟丙基甲基纤维素作为水溶性高分子成膜材料制备的口溶膜剂进行对比发现：实施例1在口腔内快速崩解溶出，在20min内达到溶出平衡，溶出度接近100％；对比例1崩解溶出量较少，20min内，溶出度仅40％，后续无明显溶出；实施例1的溶出速率和溶出度都显著优于对比例1。
实验例6：溶出度考察
溶出度是评估药物释放行为和制剂性能的关键，常见立式扩散池(Franz型、Flow-through型)和卧式扩散池(Ussing型、Sweetana-Grass型)，为评价口腔膜剂的体外释放，常见的溶出方法有篮法、浆法、打孔和过滤法、流通池法。这4种方法特点各异，其中，篮法最简单，但精密度最小，难溶性药物难以维持漏槽条件。浆法的精密度高且重现性好，但溶出介质多，与口腔生理条(pH5.5～7.0)不符。打孔和过滤法考虑了唾液流动且能自动取样，但需要复杂仪器和控制溶出介质流速，出错率高。流通池法能更好的模拟口腔环境，灵活性和重现性高，因此针对口腔膜剂的体外释放的评价，流通池法更能模拟口腔环境实际释放，根据体内体外相关性。
使用CE7smart流通池溶出度仪(瑞士SOTAX)，溶出条件为：采用流通池法闭合系统装置，将枸橼酸爱地那非口腔膜剂置于锥形部装满1mm玻璃珠的流通池内，以100mL磷酸盐缓冲液(pH6.6)为溶出介质，温度为37℃，流速为4mL/min，分别于0、2min、5min、8min、10min、15min、20min、30min、45min、60min取样点取样1mL，取样的溶出液在线通过0.7μm的玻璃纤维滤膜后，通过液相检测溶出液中药物活性成分的含量。
对实施例1与对比例1的口溶膜剂进行溶出度考察，结果示于图11。
实施例1与对比例1的主要区别在于：
实施例1采用采用羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇与羧甲基壳聚糖的组合作为水溶性高分子成膜材料，制备得到的口溶膜剂；
对比例1采用羟丙基甲基纤维素作为水溶性高分子成膜材料，制备得到的口溶膜剂。
溶出度考察结果如表24所示：
表24溶出度-不同水溶性高分子成膜材料的影响
结果分析：
实施例1中，随着取样时间的延长，从0～20min内，溶出度逐渐升高至93.4％，溶出速率控制在5％/min；20min～60min时间段内，溶出度逐渐稳定，保持在近100％，溶出速率快，溶出度高。
对比例1中，随着取样时间的延长，在0～20min内，溶出度逐渐升高至40％左右，溶出速率控制位2％/min，仅为实施例1溶出速率的40％；并且20min～60min时间内，溶出度逐渐稳定，无明显增长，仍保持在40％左右的低溶出度水平，总溶出度也显著低于实施例1。
小结：
通过上述表格和溶出图11对比可知，实施例1在口腔内快速崩解溶出，在20min内达到溶出平衡，溶出度接近100％；对比例1崩解溶出量较少，20min内，溶出度仅40％，后续无明显溶出；实施例1的溶出速率和溶出度都显著优于对比例1。
实验例7：溶解度考察
口腔速溶膜剂需要在口腔快速崩解，释放药物，双侧崩解法采用振动水浴装置，使样品置于温度为(37±0.5)℃的装有20mL pH6.8 PBS的培养皿中，摇动速度为70r·min-1，记录样品完全溶解的时间即为崩解时间，要求崩解时间通常控制在30～120s。分别检测实施例1～8，对比例1、对比例4～6的崩解时间，结果如下：
表25崩解时间
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结果分析：
实施例1～8中，成膜材料为羟丙基甲基纤维素：聚乙烯醇类：多糖类三者组合的处方的样品的崩解时间均较小，控制在32s～51s内，远小于60s。并且，其中实施例1中崩解时间仅为32s，显著低于60s，溶解度显著提高。
对比例1成膜材料仅为羟丙甲纤维素或者其他两种组合的对比例1、对比例4～6的样品崩解时间均显著增加(68秒～96秒)，并且均远高于60秒，溶解时间显著增加。将羧甲基壳聚糖更换为壳聚糖的对比例7的样品的崩解时间最长，为135秒，远高于限度120秒以内的要求，不符合快速溶解的标准，无法制备合格的口溶膜剂。
选取本发明效果优异的实施例1与市售枸橼酸爱地那非片剂进行生物等效性考察。结果发现：本申请制备的口溶膜剂和市售的爱力士片剂等效性良好，制备方法以及得到的制剂产品具备科学性和可行性。
实验例8：生物等效性考察
将实施例1与市售枸橼酸爱地那非片剂(爱力士-30mg)进行(空腹)生物等效性研究，BE等效，结果参见图12和表26：
枸橼酸爱地那非口溶膜剂与市售片剂(空腹)等效性结果(试验例数量N＝12)。
表26等效性结果
备注：
T：本发明枸橼酸爱地那非口溶膜剂；
R：爱力士-30mg-2片；
Cmax：给药后出现的血药达峰浓度；
AUClast：从零到无穷大时间内血药浓度-时间曲线下面积；
AUCINF_obs：从零到最后可测浓度血药浓度-时间曲线下面积；
Ratio_％Ref_：T/R(几何均值的比率)；
CI_90_Lower：90％置信区间的下限(判定标准：90％置信区间的下限在80％～120％范围内即为合格)；
CI_90_Upper：90％置信区间的上限(判定标准：90％置信区间的下限在80％～120％范围内即为合格)；
CV：变异程度(判定标准：＜25％即为合格)。
结果分析：
由上述表格和附图12可知，本申请口溶膜剂与市售片剂的Cmax、AUClast、以及AUCINF_obs的Ratio_％Ref_(几何均值的比率)都接近100％，说明两种药物制剂的等效性良好。并且90％置信区间的下限和上限都在判定标准80％～120％范围内，均合格，变异系数控制在18.25％以内，远小于判定标准值25％，药物稳定性良好。
小结：本申请制备的口溶膜剂和市售的爱力士片剂等效性良好，制备方法以及得到的制剂产品具备科学性和可行性。

Claims (19)

1.一种口溶膜剂，包括药物活性成分、水溶性高分子成膜材料、增塑剂、矫味剂和崩解剂；
所述药物活性成分为枸橼酸爱地那非；
所述水溶性高分子成膜材料为羟丙基甲基纤维素、多聚糖类和聚乙烯醇类的组合物；所述多聚糖类选自以下物质中的一种或多种：羧甲基壳聚糖、普鲁兰多糖、海藻酸钠；所述聚乙烯醇类为聚乙烯醇和/或其接枝共聚物；所述接枝共聚物选自聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和/或聚乙烯醇-丙烯酰胺接枝共聚物；
所述水溶性高分子成膜材料占所述口溶膜剂干重的15％～50％；所述羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇类和多聚糖类的质量比为：(3～1)：(1～3)：1；
所述增塑剂为聚乙二醇，所述增塑剂占所述口溶膜剂干重的2％～20％；
所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述崩解剂的含量不超过所述口溶膜剂干重的5％。
2.根据权利要求1所述的口溶膜剂，其中，还包括着色剂。
3.根据权利要求1所述的口溶膜剂，其中，所述多聚糖类为羧甲基壳聚糖。
4.根据权利要求1所述的口溶膜剂，其中，所述聚乙烯醇类为聚乙烯醇。
5.根据权利要求1所述的口溶膜剂，其中，所述羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇类和多聚糖类的质量比为：3:1:1、2:2:1或1:3:1。
6.根据权利要求5所述的口溶膜剂，其中，所述羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇类和多聚糖类的质量比为2:2:1。
7.根据权利要求1-6任一项所述的口溶膜剂，其中，药物活性成分占所述口溶膜剂干重的30％～60％。
8.根据权利要求7所述的口溶膜剂，其中，药物活性成分占所述口溶膜剂干重的为50％。
9.根据权利要求1-6任一项所述的口溶膜剂，其中，药物活性成分的含量以爱地那非计为10mg/片～80mg/片。
10.根据权利要求9所述的口溶膜剂，其中，药物活性成分中爱地那非含量为60mg/片。
11.根据权利要求1-6任一项所述的口溶膜剂，其中，所述枸橼酸爱地那非的平均粒径在20μm以下。
12.根据权利要求1-6任一项所述的口溶膜剂，其中，所述矫味剂占所述口溶膜剂干重的2％～20％；
矫味剂选自甜味剂和/或香料香精；
所述甜味剂选自以下物质中的一种或多种：葡萄糖、果糖、阿斯巴甜、甘草甜、甜菊苷、甘露醇、蔗糖、三氯蔗糖、木糖醇、赤藓醇；
所述香精香料选自以下物质中的一种或多种：薄荷油、薄荷醇、薄荷香精、水果香精。
13.根据权利要求2所述的口溶膜剂，其中，所述崩解剂和着色剂的含量不超过所述口溶膜剂干重的5％；
所述着色剂选自以下物质中的一种或多种：色淀、色素、FD&C染料。
14.一种权利要求1-13任一项所述的口溶膜剂的制备方法，包括如下步骤：
1)将药物活性成分粉碎，使平均粒径D50控制在20μm以下；
2)粉碎后的药物活性成分分散于纯化水或溶剂水中，加入矫味剂、然后加入水溶性高分子成膜材料、增塑剂及其他辅料，混合均匀，即得胶液；
3)胶液涂布于背衬材料上，经25～60℃烘干后脱模，即得到所述口溶膜剂。
15.根据权利要求14所述的口溶膜剂的制备方法，其中，所述背衬材料选自以下物质中的一种：PET膜、PE膜、PP膜。
16.根据权利要求14或15所述的口溶膜剂的制备方法，其中，得到的口溶膜剂还能进行切分，并采用密封包装。
17.根据权利要求1-13任一项所述的口溶膜剂在制备用于治疗阿尔茨海默症的药物中的用途。
18.根据权利要求1-13任一项所述的口溶膜剂在制备用于治疗勃起功能障碍的药物中的用途。
19.根据权利要求17或18所述的用途，其中，所述口溶膜剂在口腔唾液中60秒内溶解分散。
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