CN104706625A - 盐酸哌甲酯速溶膜及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明盐酸哌甲酯速溶膜及其制备方法，包括下述步骤：将30g成膜材料羟丙甲纤维素-E15加入到温度为50℃、体积为500ml的纯化水中，缓慢搅拌使均匀分散，静置至充分溶胀，并完全冷却溶解；再依次加入30g聚乙二醇400、11g盐酸哌甲酯，超声，使药物充分溶解，最后加入0.75g微晶纤维素、2.50g低取代羟丙基纤维素，充分搅拌使其均匀分散，待体系均匀后采用静置法脱去气泡，然后于涂膜机100μm厚度涂膜，即得盐酸哌甲酯速溶膜。本发明方法制备所得的盐酸哌甲酯速溶膜具有能迅速被口腔粘膜吸收，从而快速起效；还可以避免口服给药所致的肝脏首过效应，同时避免受胃肠道微环境影响的优点。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及盐酸哌甲酯速溶膜及其制备方法。
背景技术
盐酸哌醋甲酯(Methylphenidate Hydrochloride)为中枢兴奋药，能提高精神活动，促使思路敏捷、精神振作，解除疲劳，毒副作用小。
目前临床上使用的盐酸哌醋甲酯为普通片剂、粉针剂。起效慢，给药不方便，尤其是在无水的条件下，患者无法服用。
速溶膜是近年来发展迅速的一种新剂型。本品不仅具有迅速被口腔粘膜吸收，从而达到快速起效的特点，还可以避免口服给药所致的肝脏首过效应，同时避免受胃肠道微环境影响。口内速溶薄膜制剂可以用于被动给药，口服不需要水，特别适用于战士快速服药。
盐酸哌醋甲酯已收载于2005版中国药典，我国已批准了原料、普通片剂生产，目前对于研制口内速溶薄膜制剂的药厂很少，国内的药厂还没有相关的药物产品和研发公司，本品的研制成功可向患者提供一个安全、高效、低毒、服用方便的中枢兴奋药。
发明内容
本发明的目的在于公开了盐酸哌甲酯速溶膜的制备方法。
本发明的第二个目的在于公开了由上述制备方法制备所得的盐酸哌甲酯速溶膜。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种盐酸哌甲酯速溶膜的制备方法，包括下述步骤：
(1)、按每1000片盐酸哌甲酯速溶膜含30g成膜材料羟丙甲纤维素-E15、30g聚乙二醇400(PEG-400)、11g盐酸哌甲酯、0.75g微晶纤维素和2.50g低取代羟丙基纤维素的量称取原料；
(2)、将30g成膜材料羟丙甲纤维素-E15(HPMC-E15)加入到温度为50℃、体积为500ml的纯化水中，缓慢搅拌使均匀分散，静置至充分溶胀，并完全冷却溶解；
(3)、向步骤(1)的溶液中再依次加入30g聚乙二醇400(PEG-400)、11g盐酸哌甲酯，超声，使药物充分溶解，最后加入0.75g微晶纤维素(MCC)、2.50g低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，充分搅拌使其均匀分散，待体系均匀后采用真空脱去气泡，然后于涂膜机100μm厚度涂膜，即得盐酸哌甲酯速溶膜。
由上述技术方案所述的制备方法制备所得的盐酸哌甲酯速溶膜。
上述技术方案所述的盐酸哌甲酯速溶膜，其中，所述盐酸哌甲酯速溶膜的规格为2cm×2cm。
本发明具有以下有益效果：
(1)、本发明方法制备所得的盐酸哌甲酯速溶膜制剂，不仅具有迅速被口腔粘膜吸收，从而达到快速起效的特点，还可以避免口服给药所致的肝脏首过效应，同时避免受胃肠道微环境影响。
(2)、本发明方法制备所得的盐酸哌甲酯速溶膜制剂，可以用于被动给药，口服不需要水，特别适用于战士快速服药。
(3)、本发明方法制备所得的盐酸哌甲酯速溶膜制剂，不与其他的药物、食物和饮料等发生互相作用，为临床用药提供了简单和有效的选择。
附图说明：
1、图1为盐酸哌甲酯速溶膜的体外释放度曲线，其中n＝6。
具体实施方式：
为使本发明的技术方案便于理解，以下结合具体实施例对本发明一种盐酸哌甲酯速溶膜及其制备方法作进一步的说明。
实施例1：盐酸哌甲酯速溶膜的制备方法：
一、制剂处方组成：
按照表1中各物质的含量称取原料：
表1 制剂处方
| 盐酸哌甲酯 | 11g |
| 羟丙甲纤维素(HPMC-E15) | 30g |
| 聚乙二醇400(PEG-400) | 30g |
| 微晶纤维素(MCC) | 0.75g |
| 低取代羟丙基纤维素(L-HPC) | 2.5g |
| 纯化水 | 500ml |
| 制成 | 1000片 |
二、制备过程：
采用匀浆制膜法：
(1)、将30g成膜材料羟丙甲纤维素-E15(HPMC-E15)加入到温度为50℃、体积为500ml的纯化水中，缓慢搅拌使均匀分散，静置至充分溶胀，并完全冷却溶解，
(2)、往步骤(1)的溶液中再依次加入30g聚乙二醇400(PEG-400)、11g主药盐酸哌甲酯，超声，使药物充分溶解；
(3)、最后加入0.75g微晶纤维素(MCC)、2.50g低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，充分搅拌使其均匀分散，待体系均匀后采用静置法脱去气泡，然后于涂膜机100μm厚度涂膜，完全干燥脱膜后切割至2cm×2cm规格大小，即得盐酸哌甲酯速溶膜。
以下通过具体试验例来对本发明盐酸哌甲酯速溶膜的处方筛选、药物性质以及有益效果作进一步的说明。
试验例1：处方及工艺的筛选：
一、处方筛选：
(一)、成膜材料的筛选
成膜材料应具备条件：对口腔和人体无刺激性，无毒性，无臭味，性质稳定，不影响主药的药效，有良好的成膜性和脱膜性，成膜后有适中的的柔软度和一定的抗拉强度，并且能迅速崩解、溶化和释药。
(1)、羟丙甲基纤维素(HPMC)：
羟丙甲基纤维素(HPMC)是目前普遍应用的成膜材料之一，具有良好的成膜性和粘合性的高分子材料，为白色无臭无味的粉末状颗粒，能溶于水，且在水中溶解不受PH值影响，在冷水中溶胀成胶体溶液，具有热凝胶性质，冷却后又溶解。HPMC按粘度由低到高划分有HPMC-E3、HPMC-E5、HPMC-E15、HPMC-E50等规格，其溶解度随粘度的不同而变化，且不同规格的HPMC其性能有一定的差异。成膜材料羟丙甲纤维素筛选如下：
实验方法：对HPMC-E3、HPMC-E5、HPMC-E15和HPMC-E50分别进行实验，均将0.60g羟丙甲纤维素加入至温度为50℃、体积为10ml的纯化水中，缓慢搅拌使均匀分散，静置至充分溶胀，并完全冷却溶解，加入0.11g盐酸哌甲酯，超声，使其完全溶解，充分搅拌使均匀分散，待体系均匀后采用静置法脱去气泡，于涂膜机涂膜，然后将涂膜板放入电热鼓风干燥箱，温度设定为50℃，完全干燥后脱膜，将膜切割成规定大小。
实验结果见表2所示：
表2 不同成膜材料的成膜效果
| 成膜材料 | HPMC-E3 | HPMC-E5 | HPMC-E15 | HPMC-E50 |
| 实验现象 | 较难脱膜 | 不易成膜 | 流动性最好 | 比较湿粘 |
实验结论：由表2可知，4种水溶性成膜材料HPMC-E3、HPMC-E5、HPMC-E15和HPMC-E50相比之下，HPMC-E15与HPMC-E50较好用。因此，将HPMC-E15和HPMC-E50按一定比例混合进行后续实验；
由表2可知，HPMC-E15的成膜性优于HPMC-E50，因此，将HPMC-E15和HPMC-E50按1:1和2:1两种比例混合；
实验方法：将0.30g的HPMC-E15和0.30g的HPMC-E50以及0.40g的HPMC-E15和0.20g的HPMC-E50分别加入至温度为50℃、体积为10ml的纯化水中，缓慢搅拌使均匀分散，静置至充分溶胀，并完全冷却溶解，加入0.11g盐酸哌甲酯，超声，使其完全溶解，充分搅拌使均匀分散，待体系均匀后采用静置法脱去气泡，于涂膜机涂膜，然后将涂膜板放入电热鼓风干燥箱，温度设定为50℃，完全干燥后脱膜，将膜切割成规定大小。
实验结果：在相同时间内，将HPMC-E15和HPMC-E50按1:1和2:1两种比例混合得到的成膜材料，与单独使用一种羟丙甲纤维素成膜材料相比，膜的气泡更多，并且成膜时间也相对较长。
实验结论：单独使用一种羟丙甲纤维素作为成膜材料，效果更好。其中，HPMC-E15成膜效果更佳。
(2)、聚乙烯醇(PVA)
聚乙烯醇(PVA17-88)的成膜性、脱膜性及膜的抗拉强度、柔软性、吸湿性均良好，并无毒、无刺激性。
实验方法：首先将0.60g PVA17-88溶解，溶解时，边搅拌边将聚乙烯醇缓慢加入到20℃的冷水(10ml)中充分溶胀，然后在水浴加热2小时，水浴锅温度在95℃左右(水浴温度慢慢上升)，并保温2小时，直到溶液不再有微小颗粒，再经过28目不锈钢过滤杂质后，即可使用；然后将0.11g盐酸哌甲酯加入到溶解好的PVA17-88中，缓慢搅拌，使其溶解完全并混合均匀，待体系均匀后采用静置法脱去气泡，于涂膜机涂膜，然后将涂膜板放入电热鼓风干燥箱，温度设定为50℃，完全干燥后脱膜，将膜切割成规定大小。
实验结果及评价：用PVA17-88成膜材料制成的膜，在37℃的水中，溶解缓慢，且PVA17-88的溶解过程复杂。因此，不选用PVA17-88作为盐酸哌甲酯速溶膜的成膜材料。
综上所述，选用HPMC-E15作为盐酸哌甲酯速溶膜的成膜材料。
(二)、增塑剂的筛选：
因速溶膜剂极薄的特点，需加入适量的增塑剂调节膜剂的柔韧性，增加一定的拉伸强度。盐酸哌甲酯速溶膜增塑剂筛选如下：
(1)、聚乙二醇：
聚乙二醇系列无毒、无刺激性，具有良好的水溶性，它们具有优良的润滑性、保湿性、柔软性等，是有很好溶解性的增塑剂。依相对分子质量不同而性质不同，从无色无臭黏稠液体至蜡状固体。分子量200～600者常温下是液体，分子量在600以上者就逐渐变为半固体状，随着平均分子量的不同，性质也有差异。从无色无臭粘稠液体至蜡状固体。随着分子量的增大，其吸湿能力相应降低。
下面选用聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙二醇1000(PEG1000)和聚乙二醇400(PEG400)作为盐酸哌甲酯增塑剂的筛选对象。
对聚乙二醇4000、聚乙二醇1000和聚乙二醇400分别按照下述方法进行实验：
将0.60g羟丙甲纤维素加入至温度为50℃、体积为10ml的纯化水中，缓慢搅拌使均匀分散，静置至充分溶胀，并完全冷却溶解，加入0.50g聚乙二醇，缓慢搅拌，使其均匀分散，最后加入0.11g盐酸哌甲酯，超声，使其完全溶解，充分搅拌使均匀分散，待体系均匀后采用静置法脱去气泡，于涂膜机涂膜，然后将涂膜板放入电热鼓风干燥箱，温度设定为50℃，完全干燥后脱膜，将膜切割成规定大小。
实验结果见表3：
表3 不同聚乙二醇的增塑效果
| 增塑剂 | PEG4000 | PEG1000 | PEG400 |
| 实验现象 | 脱膜性能差，柔韧性差，易碎 | 脱膜性能差 | 脱膜性能好，柔韧 |
实验结论：聚乙二醇400能更好的增加盐酸哌甲酯速溶膜的柔韧性。
(2)、丙三醇：
丙三醇是无色味甜澄明黏稠液体，俗称甘油。可以用作增塑剂，增加膜的柔韧性。
(3)、山梨醇：
山梨醇为白色结晶性粉末，具有良好的吸湿、保湿性，可用作增塑剂，增加膜的柔韧性。
实验设计：根据实验所用增塑剂的不同，进行分组编号，1号为PEG400组，2号为甘油组，3号为甘油、山梨醇组，4号为PEG400、甘油组。其中，对于3号中甘油、山梨醇的比例问题，由于甘油的增塑作用强于山梨醇，因此，将两者的比例定为4:2。对于4号中PEG400、甘油的比例问题，经过膜百分伸长率(膜长度增加量/膜原来的长度)的实验后，将两者的比例定为4:2。
对上述4组增塑剂分别按照下面的方法进行实验：
将0.60g HPMC-E15加入至温度为50℃、体积为10ml的纯化水中，缓慢搅拌使均匀分散，静置至充分溶胀，并完全冷却溶解，加入0.50g增塑剂，缓慢搅拌，使之均匀分散，最后加入0.11g盐酸哌甲酯，超声，使其完全溶解，充分搅拌使均匀分散，待体系均匀后采用静置法脱去气泡，于涂膜机涂膜，然后将涂膜板放入电热鼓风干燥箱，温度设定为50℃，完全干燥后脱膜，将膜切割成规定大小。
实验结果见表4：
表4 不同增塑剂的增塑效果
| 组号 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 实验现象 | 柔韧 | 膜有些硬 | 膜脆 | 柔韧较好 |
实验结论：1号和4号实验组的柔韧性均较好，但1号操作更方便，综合考虑，聚乙二醇400能更好的增加盐酸哌甲酯速溶膜的柔韧性。
(三)、崩解剂的筛选：
崩解剂是速溶膜剂的关键，崩解剂的性质和用量直接影响到速溶膜剂的释药速度。微晶纤维素(MCC)和低取代羟丙基纤维素(L-HPC)是常用的崩解剂。
MCC为白色多孔状颗粒粉末，不溶于水，无臭无味，流动性极强，由于MCC分子之间存在氢键，遇到液体后，水分进入含有MCC制剂的内部后，氢键即刻断裂，所以能获得很快的崩解速度。
L-HPC是白色结晶性粉末，在水中不溶，由于L-HPC有很大的表面积和孔隙度，所以有良好的吸湿性和吸水量，崩解后的颗粒也较细小，故而非常利于药物的溶出。
相关研究表明，将MCC、L-HPC两者合用，其崩解效果更佳，两者皆能使制剂形成多孔或管道结构，因此能使水快速进入制剂核心，达到快速崩解的目的。
二、制备工艺优化：
1、处方优化过程如下：
预实验以成膜性良好和崩解时间为指标筛选处方，结果显示HPMC-E15、PEG400、MCC、L-HPC的影响较显著。在此基础上，选择了HPMC-E15(A)、PEG400(B)、MCC(C)、L-HPC(D)为考察因素，每个因素设计3个水平，以膜柔韧性、崩解时间为评价指标，以综合评分法进行4因素3水平的L9(34)正交试验，对实验结果进行方差分析，优选出性能良好的速溶膜。
正交设计因素水平见表5。实验设计与结果见表2。
膜柔韧性的测定：根据各组实验制成的膜，各取5片，进行柔韧性测定，具体方法如下：将膜均匀拉伸，拉伸长度为2mm，观察膜的破损情况，然后评分，最后记录各组5片膜的平均得分。评分方法：以拉伸长度为2mm为标准，将均匀且无破损的膜，柔韧性好评定为5分；较完整但有少许破损的，柔韧性较好评定为4分；有部分破损的，柔韧性一般评定为2分；严重破损的，柔韧性差评定为0分。
药膜崩解时间的测定：《中国药典》2010版没有关于速溶膜的相关规定，因此，根据《中国药典》2010版中片剂项下的崩解时限(附录X A)测定方法来测定。将6片2cm×2cm的药膜分别放入6个吊篮中，以膜接触水时开始计时，记录每片膜的崩解时间。评分方法：根据各药膜的崩解时间，划分区间，将药膜崩解时间在小于25s，记为5分；25～35s，记为4分；35～45s，记为2分；大于45s，记为0分。
表5 盐酸哌甲酯成膜配比因素水平表
| 水平数 | HPMC-E15(A) | PEG400(B) | MCC(C) | L-HPC(D) |
| 1 | 5.50％ | 4.00％ | 0.15％ | 0.40％ |
| 2 | 6.00％ | 5.00％ | 0.20％ | 0.50％ |
| 3 | 6.50％ | 6.00％ | 0.25％ | 0.60％ |
表中所述用量百分比皆为％(g/ml)。
表6 盐酸哌甲酯成膜配比L9(34)正交试验与结果
| 实验号 | A | B | C | D | 柔韧性 | 崩解时间 | 综合评分 |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 2 | 4 |
| 2 | 1 | 2 | 2 | 2 | 2 | 4 | 6 |
| 3 | 1 | 3 | 3 | 3 | 4 | 4 | 8 |
| 4 | 2 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 9 |
| 5 | 2 | 2 | 3 | 1 | 4 | 4 | 8 |
| 6 | 2 | 3 | 1 | 2 | 5 | 5 | 10 |
| 7 | 3 | 1 | 3 | 2 | 4 | 4 | 8 |
| 8 | 3 | 2 | 1 | 3 | 4 | 5 | 9 |
| 9 | 3 | 3 | 2 | 1 | 4 | 4 | 8 |
| K1 | 18 | 21 | 23 | 20 | |||
| K2 | 27 | 23 | 23 | 24 | |||
| K3 | 25 | 26 | 24 | 26 | |||
| R | 3 | 1.667 | 0.333 | 2 |
正交试验结果及分析：由表5和6可知，在所选因素水平范围内，根据极差大小，得各因素影响顺序为A>D>B>C，因素C的极差最小，因此，将因素C设为空白组来进行方差分析，结果见表7，结果显示因素A、B、D均有显著性(P<0.05)。根据各因素水平的综合平均值，得各因素的最佳水平为A2、B3、D3。为了避免口服可能造成的沙砾感并结合膜的崩解时间，最终选择A2、B3、D2、C1，即以HPMC-E15(6.00％)、PEG400(6.00％)、MCC(0.15％)、L-HPC(0.50％)的处方制备盐酸哌甲酯速溶膜。
表7 盐酸哌甲酯成膜配比方差分析表结果
| 方差来源 | 离差平方和 | 自由度 | 均方 | F值 | P值 |
| A | 14.889 | 2 | 7.111 | 64.000 | 0.015 |
| B | 4.222 | 2 | 2.111 | 19.000 | 0.050 |
| D | 6.222 | 2 | 3.111 | 28.000 | 0.034 |
| 误差 | 0.222 | 2 | 0.111 |
2、膜厚度的优化：
首先，固定盐酸哌甲酯速溶膜的大小设定为2cm×2cm；
采用已初步优化的处方制备盐酸哌甲酯速溶膜，以成膜性、崩解时间为指标，对膜的厚度进行优化，结果如表8所示，将盐酸哌甲酯速溶膜的厚度定为90～130μm时脱膜性好、崩解时间适宜。
表8 膜厚度优化结果
3、涂膜后放置条件的优化：
将涂膜后的玻璃板分别放置在室温条件下、涂膜机(温度50～60℃)、电热鼓风干燥箱(50～60℃)，直至膜完全干燥。根据成膜时间、膜的外观变化综合考虑，实验结果表明：将膜放置在电热鼓风干燥箱(50～60℃)为最佳条件。
表9 涂膜条件的优化结果
| 放置条件 | 室温 | 涂膜机 | 电热鼓风干燥箱 |
| 实验现象 | 成膜时间长、外观发生变化 | 成膜时间较长、膜有流动现象 | 成膜时间短、膜外观无异常变化 |
实验结论：结果如表9所示，将盐酸哌甲酯速溶膜的厚度设为90～130μm。
4、处方验证：
按最佳处方制备三批样品，进行处方验证，结果见10。结果显示该方法制备的膜性质良好。
表10 三批样品的处方验证结果
| 批次 | 柔韧性 | 崩解时间(s) |
| 第1批 | 好 | 20.05±0.12 |
| 第2批 | 好 | 19.16±0.32 |
| 第3批 | 好 | 20.08±0.56 |
三、各辅料在处方中的作用：
1、HPMC-E15：具有良好的成膜性、黏合性和生物黏附性，是制备口腔速溶膜常用的基质材料，溶于水，改善膜的流动性。
2、PEG400：增塑剂，提高膜的柔韧性，能够增加膜剂的抗拉伸性。
3、L-HPC和MCC：L-HPC是口腔速崩片常用的崩解剂，具有良好的吸湿性，遇水后会溶胀，有助于速溶膜的崩解，但其自身不溶于水，遇水后也容易形成凝胶层，影响水分子进入速溶膜内部，阻碍了速溶膜的崩解。MCC是一种不溶于水但能在速溶膜上形成多孔或管道结构的辅料，可以使水分子快速进入速溶膜内部从而降低L-HPC形成的凝胶层对崩解的阻碍，达到快速崩解的目的。MCC常与L-HPC联合使用来制备口腔速溶膜，可以获得很快的崩解速度。
试验例2：盐酸哌甲酯速溶膜中盐酸哌甲酯含量测定：
按照高效液相色谱法(中国药典2010年版一部附录ⅥD)对实施例1制备所得的盐酸哌甲酯速溶膜中盐酸哌甲酯含量进行测定。
1、仪器与试药：
美国Agilent公司1100型高效液相色谱仪；乙腈为色谱纯；水为超纯水；盐酸哌甲酯对照品(批号)购于武汉易泰科技有限公司上海分公司。
2、色谱条件与系统适用性试验：色谱柱为AlltimaTM C18柱(250mm×4.6mm)，5μm)；流动相:乙腈-0.02mol/L磷酸二氢钾水溶液(用1％磷酸溶液调节pH至3.0)＝24:76，用孔经0.45μm滤膜滤过；流速：1.0ml/min；检测波长：210nm；柱温：30℃；进样量：10μl。理论塔板数不少于2000。
3、溶液的制备：
(1)、对照品溶液的制备：称取盐酸哌甲酯对照品16.87mg，置于50mL棕色容量瓶中，加流动相并稀释至刻度，得0.337mg/mLMPH对照品储备液。
(2)、供试品溶液的制备：取盐酸哌甲酯速溶膜20片膜，精密称定，剪碎，精密称取膜碎片适量(约相当于盐酸哌甲酯10mg)，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声使其溶解，加水定容至刻度，摇匀、滤过，取续滤液即得供试品溶液。
4、测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得。
表11 三批样品盐酸哌甲酯的含量测定结果
| 批次 | 含量(mg/片) |
| 第1批 | 9.70±0.58 |
| 第2批 | 9.80±0.52 |
| 第3批 | 9.70±0.48 |
结果如表11所示，本品每片含盐酸哌甲酯(C14H19NO2·HCl)应为标示量(10mg/片)的90.0％～110.0％。
试验例3：含量均匀度：
按《中国药典》2010版二部附录含量均匀度检查法(附录X E)检查。
色谱条件：色谱柱为AlltimaTM C18柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：乙腈-0.02mol/L磷酸二氢钾水溶液(用1％磷酸溶液调节pH至3.0)＝24：76，用孔经0.45μm滤膜滤过；流速：1.0mL/min；检测波长：210nm；柱温：室温；进样量：10μL。
对照品溶液的制备：精密称取盐酸哌甲酯对照品16.87mg，置于50mL棕色容量瓶中，加流动相并稀释至刻度，得0.337mg/mL盐酸哌甲酯对照品储备液。
供试品溶液的制备：取盐酸哌甲酯速溶膜20片，剪碎，精密称取膜碎片适量(约相当于盐酸哌甲酯10mg)，置50ml棕色量瓶中，加流动相10mL，超声将其溶解，加水定容至刻度，摇匀、滤过，取续滤液，即得盐酸哌甲酯供试品溶液。
取本品10片，按“供试品溶液的制备”的方法配制供试品溶液，依照“色谱条件”中的色谱条件，将供试品溶液和对照品溶液进样10μL，测定峰面积，并计算每片膜的标示含量。
结果：平均相对含量为97％，标准偏差S为0.58，A+1.8S<20.0，符合要求。
试验例4：体外释放度：
色谱条件：色谱柱为AlltimaTM C18柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：乙腈-0.02mol/L磷酸二氢钾水溶液(用1％磷酸溶液调节pH至3.0)＝24：76，用孔经0.45μm滤膜滤过；流速：1.0mL/min；检测波长：210nm；柱温：室温；进样量：10μL。
以pH 6.8的磷酸盐缓冲液200mL作为释放介质，桨法，搅拌速度为100r/min，温度在(37±0.5)℃，在6个盐酸哌甲酯速溶膜(即n＝6时)接触介质时开始计时，于0.5、1、2、3、5、10、20、30、45、60min固定位置抽吸1mL释放液，同时补充同温介质1mL。将样品过0.45μm微孔滤膜后依照“色谱条件”进样分析，计算释放度，绘制释放度曲线。
体外释放曲线见图1，结果显示盐酸哌甲酯速溶膜在3min时的释放度达到(99.00±0.50)％，图1中n为样品量。
试验例5：盐酸哌甲酯速溶膜催醒实验(盐酸哌甲酯为中枢兴奋药)：
催醒药：凡能使中枢神经系统的抑制程度减轻或加速病人全麻苏醒的药物。
1、材料：
1.1、仪器与试药：秒表，盐酸哌甲酯速溶膜(实施例1的方法制备)，空白膜(自制)，贝美格注射液(上海朝晖药业有限公司)，水合氯醛(北京东方龙顺化学合成技术开发中心)。
1.2、动物：SD大鼠，260±25g，雄性，饲养实验室为解放军第三0二医院动物实验中心，温度保持在25℃，相对湿度为40％～70％。
2、方法：
2.1、盐酸哌甲酯速溶膜的制备：采用溶剂浇铸法制备盐酸哌甲酯速溶膜，将6.00％(g/mL)HPMC-E15加入到温度为50℃的纯化水中，搅拌使均匀分散，静置1h，依次加入6.00％(g/mL)PEG400、0.22％(g/mL)盐酸哌甲酯，超声，使药物充分溶解，最后加入0.15％(g/mL)MCC和0.50％(g/mL)L-HPC，待体系均匀后，真空脱去气泡，然后倒入涂膜机涂膜(厚度100μm)，将涂抹玻璃板放入电热鼓风干燥箱(50℃)，完全干燥脱膜后切割至规格大小(2cm×2cm)，即得盐酸哌甲酯速溶膜(1mg/片)。
2.2、大鼠催眠剂量的确定：预实验阶段进行催眠剂量的探索以及催眠效果实验判定。催眠诱导用药为10％水合氯醛溶液(精密称量10.0g水合氯醛溶于100ml生理氯化钠溶液)，且进行腹腔注射，给药后，持续观察大鼠给药后至出现睡眠的时间为潜伏期，且记录大鼠进入潜伏期的时间，选择潜伏期时间相对适中的剂量。
2.3、分组与给药：取健康大鼠40只，适应性喂养3天后，将其随机分为贝美格注射液阳性药对照组(9mg/kg)、空白膜对照组、盐酸哌甲酯速溶膜低剂量组、中剂量组、高剂量组(1.35mg/kg、2.70mg/kg、5.40mg/kg)5组，每组8只。对40只大鼠腹腔注射10％水合氯醛溶液，待大鼠进入深度睡眠时，取空白膜、盐酸哌甲酯速溶膜(2×2cm2)，剪成各组剂量所需大小，用5ul人工唾液润湿后，贴于大鼠舌下黏膜上，用镊子轻轻按压，使其黏贴牢固。记录大鼠翻正反射消失的时间，即睡眠时间。各实验组给药方案见表1。
2.4、大鼠进入深度睡眠的判定：腹腔注射催眠药物后，观察大鼠的生理反应，判定其进入深度睡眠的标准：翻正反射消失；肌肉松弛良好、用钳夹夹大鼠脚无自主活动；角膜反射消失，即用棉签轻触大鼠角膜无闭眼反射。
2.5、数据处理：采用SPSS17.0统计学软件进行单因素方差分析，数据以表示，P<0.05认为有显著性差异。
3、结果：
3.1、结果见表12。
表12 盐酸哌甲酯速溶膜催醒实验结果(n＝8)
注：与空白膜组比较，*P<0.01。
贝美格为中枢兴奋药，用于解救巴比妥类、水合氯醛等的中毒。本试验通过观察并记录大鼠在被催眠状态下舌下给予盐酸哌甲酯速溶膜后的睡眠时间，进而研究盐酸哌甲酯速溶膜对大鼠的催醒作用。结果显示盐酸哌甲酯速溶膜能显著减少大鼠的睡眠时间，并且能使大鼠迅速进入正常活动状态。
试验例6：盐酸哌甲酯抗疲劳实验：
盐酸哌甲酯(methylphenidate hydrochloride)解除轻度抑郁及疲劳感。
1、材料：
1.1、仪器：游泳箱(42cm×27cm×19cm)，TGL-16GB型离心机(上海安亭科学仪器厂)，BS-120型生化分析仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)。
1.2、药物与试剂：益气养血口服液(规格：10ml/支，吉林龙泰制药股份有限公司，批号：20140217)，MPH-OFDF(自制)，乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、甘油三酯(TG)试剂盒(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，批号：142714012、142514015、141714028)。
1.3、动物：昆明种小鼠，SPF级，20～23g，雄性，由军事医学科学院实验动物中心提供(动物合格证号：SCXK-(军)2012-004)。饲养实验室为解放军第三〇二医院动物实验中心，温度保持在25℃，相对湿度为40％～70％。
2、方法：
2.1、盐酸哌甲酯速溶膜的制备：采用溶剂浇铸法制备盐酸哌甲酯速溶膜，将6.00％(g/mL)HPMC-E15加入到温度为50℃的纯化水中，搅拌使均匀分散，静置1h，依次加入6.00％(g/mL)PEG400、0.22％(g/mL)盐酸哌甲酯，超声，使药物充分溶解，最后加入0.15％(g/mL)MCC和0.50％(g/mL)L-HPC，待体系均匀后，真空脱去气泡，然后倒入涂膜机涂膜(厚度100μm)，将涂抹玻璃板放入电热鼓风干燥箱(50℃)，完全干燥脱膜后切割至规格大小(2cm×2cm)，即得盐酸哌甲酯速溶膜(1㎎/片)。
2.2、分组与给药：取健康小鼠60只，适应性饲养3天后，随机分为6组，每组10只，分别为正常对照组、游泳对照组、益气养血口服液阳性组、MPH低、中、高剂量组。其中，正常对照组、游泳对照组灌胃给予生理盐水；阳性对照组灌胃益气养血口服液7mg/kg；将MPH-OFDF剪成剪成各组剂量所需大小，低、中、高剂量组分别舌下给药1.3、2.6、5.2mg/kg，以上各组给药容量均为20mL/kg，每日给药1次，连续给药15d。
2.3、小鼠负重游泳实验：
小鼠末次给药30min后，除正常对照组外，将各组小鼠尾部分别栓上重量为体重5％的铁夹进行负重游泳，用尺子不断地轻轻搅动水面使小鼠不停地游动，以小鼠沉入水后10秒钟不能上浮并且将其放在平面上时无法完成翻正反射为力竭标志，记录小鼠的力竭性游泳时间。
2.4、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、甘油三酯(TG)的测定：
游泳实验结束20min后，眼眶取血约0.5ml，备用。血液以3000r/min的速度离心15min，分离出血清，吸取100μL，加适量生理盐水稀释，全自动生化分析仪测定LDH、CK和TG值。
2.5、数据处理：多组间两两比较采用SPSS17.0统计学软件进行单因素方差分析，数据以表示，P<0.05认为有显著性差异。
3、结果：
3.1、不同剂量MPH对小鼠强迫游泳时间的影响：
与游泳对照组相比，阳性组、MPH中、高剂量组小鼠游泳至力竭的时间均显著延长(P<0.05，P<0.01)，低剂量组无显著性差异(P>0.05)；此外，高剂量MPH在延长小鼠力竭性游泳时间方面效果不如中剂量显著。结果表明，MPH能够显著延长小鼠游泳至力竭的时间，即具有抗疲劳作用；结果见表13。
表13 MPH对小鼠力竭性游泳时间的影响(n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 游泳时间(min) |
| 游泳对照组 | ... | 99.00±4.59 |
| 阳性组 | 7 | 125.44±10.11* |
| MPH低剂量组 | 1.3 | 105.37±8.28 |
| MPH中剂量组 | 2.6 | 143.59±16.69** |
| MPH高剂量组 | 5.2 | 136.63±15.49* |
注：与游泳对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
3.2、MPH对小鼠血清中LDH、CK以及TG的影响：
与正常对照组相比，游泳对照组小鼠血清中LDH、CK和TG的含量均显著增加(P<0.01)；与游泳对照组相比，阳性组、MPH中、高剂量组小鼠血清中的LDH和CK含量均能显著降低(P<0.05，P<0.01)，MPH中剂量组小鼠血清中的TG含量显著降低(P<0.05)。结果表明，MPH的抗疲劳作用可能与降低血清LDH、CK以及TG含量有关，且中剂量影响较为显著(P<0.01)。结果见表14。
表14 MPH对力竭小鼠血清中LDH、CK和TG的影响(n＝10)
| 组别 | LDH(u/L) | CK(u/L) | TG(mmol/L) |
| 正常对照组 | 1086.90±230.77 | 291.09±222.22 | 0.64±0.14 |
| 游泳对照组 | 1429.52±247.84** | 670.93±231.64** | 1.04±0.23** |
| 阳性组 | 1123.8±191.78# | 419.71±187.36# | 1.07±0.12 |
| MPH低剂量组 | 1320.40±317.34 | 595.39±240.87 | 0.93±0.14 |
| MPH中剂量组 | 981.62±240.42## | 417.13±198.59# | 0.77±0.18# |
| MPH高剂量组 | 1102.49±286.76# | 424.51±190.56# | 0.9±0.32 |
注：与正常对照组比较，**P<0.01；与游泳对照组比较，#P<0.05，##P<0.01。
本试验通过观察小鼠负重游泳时间、测定血清中LDH、CK和TG的水平来评价MPH抗疲劳效果，在一定程度上能准确、合理的判断和评定疲劳状态。结果显示中、高剂量MPH能有效延长小鼠力竭性游泳的时间，增加小鼠的游泳耐力，维持肌细胞膜的稳定性，增强肌肉运动耐力，降低LDH、CK以及TG的水平。MPH-OFDF具有明显的抗疲劳作用，但与剂量无相关性，以中剂量抗疲劳作用最显著，其机制可能与降低血清LDH、CK及TG含量有关。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上和实质上的限制，凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用以上所揭示的技术内容，而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。
Claims (3)
1.一种盐酸哌甲酯速溶膜的制备方法，包括下述步骤：
(1)、按每1000片盐酸哌甲酯速溶膜含30g成膜材料羟丙甲纤维素-E15、30g聚乙二醇400(PEG-400)、11g盐酸哌甲酯、0.75g微晶纤维素和2.50g低取代羟丙基纤维素的量称取原料；
(2)、将30g成膜材料羟丙甲纤维素-E15(HPMC-E15)加入到温度为50℃、体积为500ml的纯化水中，缓慢搅拌使均匀分散，静置至充分溶胀，并完全冷却溶解；
(3)、向步骤(1)的溶液中再依次加入30g聚乙二醇400(PEG-400)、11g盐酸哌甲酯，超声，使药物充分溶解，最后加入0.75g微晶纤维素(MCC)、2.50g低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，充分搅拌使其均匀分散，待体系均匀后采用真空脱去气泡，然后于涂膜机100μm厚度涂膜，即得盐酸哌甲酯速溶膜。
2.一种由权利要求1所述的制备方法制备所得的盐酸哌甲酯速溶膜。
3.根据权利要求2所述的盐酸哌甲酯速溶膜，其特征在于：所述盐酸哌甲酯速溶膜的规格为2cm×2cm。
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