CN116392438A - 一种普拉洛芬离子敏感型眼用原位凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂技术领域，具体是一种普拉洛芬离子敏感型眼用原位凝胶及其制备方法。本申请结冷胶为胶黏剂，羟丙基甲基纤维素为增粘剂，按照0.6％结冷胶，1％羟丙基甲基纤维素，5％甘露醇，2％三羟甲基氨基甲烷，0.1％吐温‑80作表面活性剂的比例进行配比，制得普拉洛芬离子型原位凝胶滴眼液。最终所得产品滴用前，呈流动性良好的溶液状，便于使用；滴用后，可与泪液中的钙离子等多价阳离子发生交联反应，形成网状结构，粘度增大而凝胶，提高了普拉洛芬局部组织蓄积和生物利用度，防止其突释，达到缓释、长效的目的。本申请还给出了一种普拉洛芬含量测定方法，可以运用HPLC方法测定凝胶和滴眼液中普拉洛芬的含量，对普拉洛芬离子敏感型原位凝胶进行了体外质量评价。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体是一种普拉洛芬离子敏感型眼用原位凝胶及其制备方法。
背景技术
普拉洛芬属于丙酸衍生物类药物，非甾体抗炎镇痛药物，在临床上疗效显著，具有抑制前列腺素合成的作用，达到解热镇痛的效果。对外眼及眼前炎症(眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎、虹膜睫状体炎、术后炎症)有一定的治疗作用，目前市售剂型均为滴眼液。研究表明，滴眼剂滴入眼内后，由于眼睑眨动和泪液的分泌，一部分药物直接被泪液带出，进入眼内的药物一部分会通过鼻泪管进入鼻腔和消化道最终被全身吸收，只有1％-10％的药物透过角膜到达眼内发挥作用，可见传统的滴眼剂存在滞留时间短、生物利用度低等问题。
眼用原位凝胶，是一种以溶液状态给药，在用药部位生理条件(包括温度、pH值和离子)下，制剂中的高分子聚合物对环境刺激作出响应而发生相变，形成半固体凝胶状态的新型给药系统。离子型眼用凝胶(Ion-sensitive in situ gel)是原位凝胶中的一种，储存时为液态，滴入眼内遇到泪液中的Na+、K+、Ca2+等离子后呈一定强度的凝胶，可延长药物的前角膜接触时间，克服普通滴眼液眼内滞留时间短的问题。离子敏感型原位凝胶能够对外部环境中的阳离子产生响应而形成凝胶，目前较为常用的聚合物有结冷胶(Gellan Gum,GG)和海藻酸盐(Alginate Blends)。GG包括高酰基GG和脱乙酰基GG，随着酰基含量降低，形成的凝胶强度和脆性更大，而弹性降低。将GG和HPMC(羟丙基甲基纤维素)进行配比时，聚合物会在最低浓度失去完整性，在最高浓度时形成坚硬的凝胶。
目前研究较为深入的眼用原位凝胶有3种类型：温度敏感型、pH敏感型和离子敏感型。温敏性即型凝胶在生产、使用过程中对温度有较高要求，且一般需要较高的辅料浓度，这可能对机体产生伤害，生物可降解问题也是该类即型凝胶面临的一个问题。对于pH敏感型即型凝胶，目前多采用卡波姆等酸性较强的高分子材料，对机体具有较强刺激性。而离子敏感型即型凝胶不受环境温度影响，pH可调至7左右，能显著提高患者的顺从性，将受到临床医师的广泛欢迎。但是目前离子敏感型凝胶仍存在凝胶入眼后粘度增加不明显、与泪液反映效果不佳，或粘度增加但澄清度不够，患者舒适感降低等问题，因此，寻找一种滴用前，呈流动性良好的溶液状，便于使用；滴用后，可与泪液结合粘度增大的凝胶，并能达到提高生物利用度、缓释、长效目的的普拉洛芬离子敏感型眼用原位凝胶是目前研究的重点方向。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述技术问题，本申请以普拉洛芬为模型药物，离子型原位凝胶的不同成胶基质，分别进行最佳处方筛选，确定粘度等相变性较好的凝胶基质，并制备普拉洛芬离子敏感型眼用原位凝胶，进一步开展体外释放和眼部释放的研究，最终得到一种新型的眼用药物制剂。
一种普拉洛芬离子敏感型眼用原位凝胶，含有普拉洛芬、0.6％的结冷胶、1％羟丙基甲基纤维素、余量为水。
进一步的，还含有5％甘露醇作为渗透压调节剂。
进一步的，还含有2％三羟甲基氨基甲烷作为pH调节剂。
进一步的，还含有0.1％吐温-80作为表面活性剂。
进一步的，所述普拉洛芬的浓度为10mg/ml。
进一步的，所述结冷胶，是热溶法结冷胶溶液。
冷溶法：分别取结冷胶0.25g、0.3g、0.35g(0.5％、0.6％、0.7％)加入50mL超纯水室温下搅拌30min后放入4℃溶胀24h。
热熔法：分别取结冷胶0.25g、0.3g、0.35g(0.5％、0.6％、0.7％)加入50mL超纯水，保鲜膜封口，90℃水浴锅加热30min。放置待冷却至室温。
所述的普拉洛芬离子敏感型眼用原位凝胶的制备方法，包括如下步骤：(1)取结冷胶加入超纯水于90℃加热，放置室温下冷却后加入羟丙基甲基纤维素，在室温下搅拌，放入4℃溶胀，得基质备用；(2)取吐温-80，甘露醇，三羟甲基氨基甲烷，加入超纯水，室温下搅拌，得辅料溶液备用；(3)取基质、辅料溶液进行混合，室温下搅拌，34℃加热，加入普拉洛芬，搅拌，即得普拉洛芬离子敏感型凝胶制剂。
进一步的，步骤具体如下：(1)取0.06g结冷胶加入10mL超纯水于90℃加热30min，放置室温下冷却后加入0.2g羟丙基甲基纤维素，在室温下搅拌30min，放入4℃溶胀24h，得基质备用；(2)取0.02g吐温-80，1.0g甘露醇，0.4g三羟甲基氨基甲烷于洁净的西林瓶中，加入10mL超纯水，室温下搅拌20min，得辅料溶液备用；(3)取基质5mL、辅料溶液5mL于新的洁净的西林瓶中，室温下搅拌30min，34℃加热10min，加入普拉洛芬10mg，搅拌10min，即得普拉洛芬离子敏感型凝胶制剂。
进一步的，所述结冷胶，是热溶法结冷胶溶液。
所述的普拉洛芬离子敏感型眼用原位凝胶在制备/作为外眼及眼前炎症药物中的应用。
一种药物中普拉洛芬含量测定方法，采用HPLC方法进行测定，具体色谱条件如下：色谱柱：ACE Excel 5 C18(250*4.6mm,5μm)；0.1％磷酸水：乙腈(60：40)作为流动相；柱温：35℃；流速：1mL/min；检测波长：203nm；进样量：10μL。
该方法可以针对普拉洛芬滴眼液进行测定，其中供试品是通过如下方法制备得到：取普拉洛芬滴眼液250μL、人工泪液750μL于10mL容量瓶中，采用40％乙腈定容得到；对照品通过如下方法制备得到：精密称取10.0mg普拉洛芬对照品用甲醇定溶至10mL，得到0.98μg/mL的对照品溶液。
该方法可以针对普拉洛芬离子敏感型眼用原位凝胶进行测定，其中供试品是普拉洛芬离子敏感型眼用原位凝胶；对照品通过如下方法制备得到：精密称取10.0mg普拉洛芬对照品用甲醇定溶至10mL，得到0.98μg/mL的对照品溶液。
与现有技术相比，本发明创造的技术效果体现在：
(1)本申请的普拉洛芬离子敏感型眼用原位凝胶，在滴用前，呈流动性良好的溶液状，便于使用；滴用后，其可与泪液中的钙离子等多价阳离子发生交联反应，形成网状结构，粘度增大而凝胶，阻止普拉洛芬的释放，达到缓释、长效的目的。
(2)本申请以普拉洛芬为模型药物，对离子型原位凝胶的不同成胶基质，分别进行最佳处方筛选，确定粘度等相变性较好的凝胶基质，处方中不同原位凝胶材料的性质、浓度均可能不同程度地改变凝胶溶液的胶束状态，最终导致体系胶凝行为发生变化。本申请通过经过大量的研究以及大量的的筛选尝试之后，确定结冷胶为胶黏剂，羟丙基甲基纤维素为增粘剂，并确定二者的合适配比，研制出普拉洛芬离子敏感型原位凝胶的基质。
(3)通过对本申请所得凝胶性能、方法学考察和体外释放的初步研究，表明本制剂处方设计较为合理、质量较稳定。且本申请普拉洛芬离子敏感型原位凝胶的药物释放率与时间的关系符合一级动力学模型(y＝95.0471(1-e2.5138)，R2＝0.9997)。以上研究结果表明普拉洛芬离子型原位凝胶有进一步研究开发的价值，也为后续相关研究提供了参考。
(4)本申请选择了热熔法结冷胶克服了凝胶后不澄清的问题，并加入适量HPMC增加体系的粘度，与泪液凝胶效果明显。通过体内实验也证实了其可达到提高生物利用度、缓释长效的目的。
(5)本申请给出了一种药物中普拉洛芬含量测定方法，可以运用HPLC方法测定凝胶和滴眼液中普拉洛芬的含量，凝胶和滴眼液中空白辅料及人工泪液等对制剂中普拉洛芬的检测无干扰，该方法专属性良好、精密度高、稳定性好，对普拉洛芬眼用相关制剂的质量控制提供了方法基础和方向指引。
附图说明
图1是冷溶法结冷胶溶液形态图。
图2是热溶法结冷胶溶液形态图。
图3是离子敏感型凝胶溶液凝胶前后形态对比图。
图4是空白凝胶溶液(A)、人工泪液STF(B)、对照品溶液(C)、人工泪液STF+对照品溶液(D)、供试品溶液(E)的体外分析结果图。
图5是释放率时间曲线图。
图6是普拉洛芬在不同制剂中的C-t药时曲线图。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式来对本发明的技术方案做进一步的限定，但要求保护的范围不仅局限于所作的描述。
1.材料与方法
1.1材料
1.1.1仪器
EL204电子天平(梅特勒-托利多仪器上海有限公司)，温度计(红旗，WDJ-050)，SX620 pH计(上海三信笔试pH计)，SNB-1旋转粘度计(上海方瑞仪器有限公司)，电热恒温水浴锅(天津市泰斯特仪器有限公司)，高速冷冻离心机(Thermo，美国)，MSC5R磁力搅拌器(群安实验仪器有限公司)，CQ250A-TS型超声波清洗机(上海跃进医用光学器械厂)，CS501A恒温水浴槽(中国重庆银河试验仪器有限公司)，ZH-2涡旋混合器(天津药典标准仪器厂)，UltiMate3000高效液相色谱仪(赛默飞世尔科技(中国)有限公司)，MTN-2800D氮吹浓缩装置(天津奥特赛恩斯仪器有限公司)。
1.1.2试药
普拉洛芬(成都埃法生物有限公司，纯度：98％，批号：AF21071808)，吐温-80(北京索莱宝科技有限公司，批号：301C053)，甘露醇(天津市科密欧化学试剂有限公司，批号：2013727)，三羟甲基氨基甲烷(Tris)(北京索莱宝科技有限公司，批号：809J071)，结冷胶(美国sigma公司，批号：SLCH0978)，海藻酸钠(国药集团化学试剂有限公司，批号：20180509)，羟丙甲纤维素(湖州展望药业有限公司，批号：20210519)，CaCl·H2O(福晟化学试剂有限公司，批号：20210427)，透析袋(截留分子量：8-14KD，批号：1123E0222)超纯水，乙腈为色谱纯，其余均为分析纯。
1.2方法
1.2.1离子型原位凝胶的制备及评价
1.2.1.1人工泪液的配制
根据泪液的电解质组成，每升人工泪液(Simulated Tears Fluid,STF)中包含：碳酸氢钠2.18g、氯化钠6.78g、二水氯化钙0.084g及氯化钾1.38g，用超纯水溶解后加水稀释、定容，即得STF，pH值在7.4左右。已上市的眼用液体制剂每滴的体积为25～56μL，平均约40μL左右，而人体结膜囊内的泪液体积为7μL，因此凝胶溶液与STF以40：7(w/w)的比例混合。
1.2.1.2离子型凝胶基质的筛选-海藻酸钠(Sodium Alginate,SA)
分别取SA 0.025g、0.05g、0.125g、0.25g、0.3g、0.375g、0.5g加入烧杯中，加入50mL超纯水。室温下用磁力搅拌器连续搅拌至溶液透明，后放入4℃冷藏过夜24h，配制成浓度为0.05％、0.1％、0.25％、0.5％、0.6％、0.75％、1.00％的SA溶液。
1.2.1.3离子型凝胶基质的筛选-海藻酸钠(Sodium Alginate,SA)+羟丙甲纤维素(HPMC)
分别取SA 0.125g、0.25g、0.375g加入50mL超纯水室温下搅拌30min，后放4℃冷藏24h。溶胀完全后加入HPMC0.1g、0.15g室温下搅拌30min后，再放入4℃冷藏24h。
1.2.1.4离子型凝胶基质的筛选-结冷胶(GG)
冷溶法：分别取GG 0.25g、0.3g、0.35g(0.5％、0.6％、0.7％)加入50mL超纯水室温下搅拌30min后放入4℃溶胀24h。
热熔法：分别取GG 0.25g、0.3g、0.35g(0.5％、0.6％、0.7％)加入50mL超纯水，保鲜膜封口，90℃水浴锅加热30min。放置待冷却至室温。
分别取GG 0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g(0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％)加入50mL超纯水，保鲜膜封口，90℃水浴锅加热30min。放置待冷却至室温。
1.2.1.5离子型凝胶基质的筛选-结冷胶(GG)+羟丙甲纤维素(HPMC)
分别取0.125g，0.15g，0.175g(0.5％、0.6％、0.7％)GG于25mL烧杯中，加入25mL超纯水，90℃加热30min，冷却至室温后分别放入0.0625g，0.125g，0.25g(0.25％、0.5％、1％)HPMC，于室温下搅拌30min，放入4℃溶胀24h。
1.2.1.6粘度测定
将以上不同浓度原位凝胶空白基质分别进行室温下黏度测定，再加热至34℃，基质溶液与STF在生理条件下按照40：7(μL)的比例混合。分别测定加入STF和不加入时的黏度(转速12r/min，单位mPa·s)。
1.2.2其他附加剂的加入对离子敏感型胶凝行为的影响
分别考察渗透压调剂5％甘露醇、pH调节剂2％Tris溶液、表面活性剂0.1％吐温-80等的加入对体系胶凝行为的影响。滴眼剂需要具有适宜的pH值，它与稳定性和疗效密切相关。一般滴眼剂的pH为6-8时，没有不适的感觉，由于凝胶基质为离子敏感型，不能加入阳离子型的物质来调剂pH值，所以选择非离子型的三氨基甲烷制备成2％Tris溶液来调节制剂的pH值至7.0-8.0。
1.2.3普拉洛芬离子型眼用凝胶体外释放考察
1.2.3.1溶液的制备
1.2.3.1.1对照品的制备
精密称取10.0mg普拉洛芬对照品用甲醇定溶至10mL，得0.98μg/mL的对照品溶液，备用。
1.2.3.1.2样品供试品制备
称取0.12g GG于10mL超纯水中热溶法制备溶液，冷却后加入0.2gHPMC，搅拌使分散均匀，放入4℃溶胀24h，得基质备用。以10mL超纯水为溶剂，制备含0.02g吐温-80，1.0g甘露醇，0.4gTris的溶液，搅拌使分散均匀，得辅料溶液备用。取基质和辅料溶液各5mL，搅拌使分散均匀，得空白凝胶溶液，34℃加热10min，加入普拉洛芬10mg，搅拌使分散均匀，得供试品溶液。
取普拉洛芬对照品溶液250μL、STF750μL于10mL容量瓶中，采用40％乙腈定容，即得STF+对照品溶液。
1.2.3.1.3空白凝胶供试品
取0.06g GG加入10mL超纯水于90℃加热30min，放置室温下冷却后加入0.2gHPMC，在室温下搅拌30min，放入4℃溶胀24h，备用。
1.2.3.2色谱条件
色谱柱：ACE Excel 5 C18(250*4.6mm,5μm)；0.1％磷酸水：乙腈(60：40)作为流动相；柱温：35℃；流速：1mL/min；检测波长：203nm；进样量：10μL。
1.2.3.3方法学考察
1.2.3.3.1线性考察
从“1.2.3.1.1”对照品中取标准储备液，逐级稀释得49.00、24.50、12.25、6.125、3.0625、6.125、0.7656、0.3828μg/mL的标准曲线系列溶液，按照色谱条件测定，记录峰面积。以普拉洛芬的浓度(C)对峰面积(A)建立回归方程。
1.2.3.3.2专属性
取普拉洛芬对照品溶液(A)、供试品溶液(B)、空白凝胶溶液(C)、STF(D)、STF+对照品溶液(E)，按照色谱条件进样检测。
1.2.3.3.3精密度
制备低、中、高(12.25μg/mL，24.5μg/mL，40μg/mL)3个浓度水平的普拉洛芬对照品溶液。按色谱条件进行峰面积测定。同1天平行操作5次，考察方法的日内RSD；分别3d重复操作，考察方法的日间RSD。
1.2.3.3.4回收率
制备低、中、高(12.25μg/mL，24.5μg/mL，40μg/mL)浓度的普拉洛芬离子敏感凝胶溶液，每个浓度平行5份(A样品)。在空白STF中加入相应低、中、高浓度的标准品溶液(B样品)，分别计算A样品与B样品的色谱峰之比，考察样品的回收率。
1.2.3.3.5稳定性
制备5份中浓度(24.5μg/mL)的普拉洛芬对照品溶液，分别于配置后0、2、4、8h进样分析考察其稳定性。
1.2.3.4体外释放考察
1.2.3.4.1制剂的制备
取0.06g GG加入10mL超纯水于90℃加热30min，放置室温下冷却后加入0.2gHPMC，在室温下搅拌30min，放入4℃溶胀24h，得基质备用。取0.02g吐温-80，1.0g甘露醇，0.4gTris于洁净的西林瓶中，加入10mL超纯水，室温下搅拌20min，得辅料溶液备用。取基质5mL、辅料溶液5mL于新的洁净的西林瓶中，室温下搅拌30min，34℃加热10min，加入普拉洛芬10mg，搅拌10min，即得普拉洛芬离子敏感型凝胶制剂。
1.2.3.4.2释放度的测定
采用透析袋释放法，取10cm长的透析袋放入超纯水中煮10-30min，后取出另用超纯水清洗3遍，备用。
从“1.2.3.4.1”凝胶制剂中吸取1mL装入制备好的透析袋中，将透析袋装入50mLEP管中，在EP管内装入30mLSTF作为释放介质，放入恒温振荡器(35℃，100r/min)中震荡，定点取样：0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h。每次取出2mL释放介质，同时补充2mL新鲜STF。离心，吸取上清液1mL于进样小瓶中，进样。做3个平行样。计算其中普拉洛芬含量，按下列公式计算累积释药率Q。
其中，Q0为普拉洛芬含有量，V0为释放介质体积(100mL)，V为每次取样体积(2mL)，Ci为药物质量浓度(μg/mL)，i、n均为取样次数。
1.2.4普拉洛芬离子型眼用凝胶房水药动学考察
本实验以家兔为试验对象，眼部分别给予普拉洛芬离子型凝胶和普拉洛芬滴眼液50μL，给予乌拉坦麻醉(剂量1g/kg)后，于1、5、10、30min及1、2、3、4、6、8h不同时间点取家兔房水，处理样品取上清液，采用UPLC-MS/MS分析方法，测定家兔不同时间点房水中普拉洛芬含量，并用WinNonlin软件对药动参数进行拟合，比较参数的组间差异。
2.结果
2.1空白基质的筛选
2.1.1离子型凝胶基质的筛选-SA
SA溶液在34℃与STF混合后，测定黏度与室温下的黏度相差不大，并没有发生变相成为凝胶，如表1所示，后续实验并不选用。
表1 SA作基质的黏度测定
2.1.2离子型凝胶基质的筛选-SA+HPMC
SA与HPMC混合后，在该基质中加入STF后，黏度与不加STF的情况相比并未增加，如表2所示，后续实验不选用。
表2 SA+HPMC混合作基质的黏度测定
2.1.3离子型凝胶基质的筛选-GG
冷溶法溶液溶胀后整体略浑浊，如图1所示；热溶法溶液澄清透明，如图2所示。且溶液在初相位室温条件下，为流动液体。34℃条件下加入STF后，其黏度明显增大发生变相，不易流动。
表3冷溶法GG作基质的黏度测定
表4热溶法GG作基质的黏度测定
GG溶液黏度为0.3％和0.4％时，其在34℃条件下与STF混合后黏度都较小，并未发生变相。结果见表5。由此可知，较低浓度GG溶液与STF以40：7(μL)的比例混合后溶液的粘度没有明显增加，浓度过高则在初相状态下即粘度过高，不能自由流动。且GG用量过多时对眼睛有一定的刺激作用，
所以初步确定以0.5-0.7％范围的GG溶液为眼用原位凝胶的基质最适，但考虑到该浓度的基质在做体外释放时可能会释放太快的原因，决定采用该浓度范围的GG与其他材料混合作为空白基质来达到释放慢的效果。
表5 GG作基质的黏度测定
“——”表示超出量程范围
2.1.4离子型凝胶基质的筛选-GG+HPMC
GG与HPMC混合作基质与STF混合后体系黏度有明显大幅度上升，与STF混合后凝胶效果明显，故选此组合进行后续实验。
表6 GG+HPMC混合作基质的黏度测定(
n＝3)
注：在34℃未加STF条件下测的黏度选用转速12r/min，最大量程为2500mPa·s；其余均为1.5r/min；最大量程为20000mPa·s；均使用2号转子。凝胶时间为5-10min。
2.2处方确定
10mg(10.07mg)普拉洛芬，0.6％GG，1％HPMC，5％甘露醇作为渗透压调节剂，2％Tris作pH调节剂，0.1％吐温-80作表面活性剂，制备成10mL。
2.3体外分析方法的建立
由图4对比可知，对照溶液和制剂样品溶液的主峰保留时间一致，空白辅料及STF对制剂中普拉洛芬的检测无干扰，因此该方法的专属性良好。线性考察中以对照品浓度(μg/mL)为横坐标(X)，以测得的峰面积为纵坐标(Y)，得普拉洛芬回归方程为y＝1.2436x+0.6015，r＝0.9997。
精密度和回收率的RSD值均小于3％，稳定性良好，符合要求，方法可靠。
表7精密度考察(
n＝5)
表8回收率考察(
n＝5)
| 浓度(μg/mL) | Means±SD | 准确度(％) |
| 12.25 | 10.45±0.37 | 85.33±3.02 |
| 24.5 | 19.98±0.95 | 81.57±3.89 |
| 40 | 36.73±1.86 | 91.82±4.64 |
表9稳定性考察(
n＝5)
| 时间(h) | Means±SD | RSD(％) |
| 0 | 22.40±0.28 | 1.26 |
| 2 | 22.49±0.28 | 1.26 |
| 4 | 22.42±0.3 | 1.33 |
| 8 | 22.44±0.33 | 1.46 |
2.4释放度的测定
体外释放度实验表明，滴眼液在0.5小时释药78.2％，2小时释药达97.6％，基本释放完全；而离子型凝胶0.5小时释药35.6％，8小时释药达96.2％，与滴眼液相比，普拉洛芬离子敏感型凝胶显著延长了释放时间，有利于增加药物在眼部的滞留时间，达到了缓释控释的效果。
表10不同剂型累积释放率(n＝4)
2.5家兔房水药动学考察
与滴眼剂组相比，离子敏感型凝胶剂中普拉洛芬Tmax、Cmax均较滴眼剂组增加，但无显著性差异；AUC0-8、AUC0-∞显著性增加，Cl_F显著降低，说明离子敏感型凝胶剂能提高房水中的药物总量，消除降低，延长了制剂在体内的滞留时间，提高了生物利用度。
表11不同制剂中普拉洛芬的药动学参数
| 药动学参数 | 滴眼剂 | 离子型凝胶剂 |
| Tmax(h) | 0.061±0.034 | 0.137±0.067 |
| Cmax(ng/ml) | 1304.795±893.727 | 6553.563±4312.387 |
| AUC0-t(h*ng/ml) | 245.344±102.217 | 1227.269±997.386* |
| AUC0-∞(h*ng/ml) | 313.547±120.994 | 1477.805±1065.274* |
| Vz_F(ml/kg) | 429.454±421.867 | 138.247±91.548 |
| Cl_F(ml/h/kg) | 74.719±42.621 | 13.332±8.544** |
注：*P＜0.05；**P＜0.01vs滴眼剂
3.结论与讨论
本申请考察了不同原位凝胶基质材料的胶凝行为，经过多次不同的筛选尝试之后，确定GG为胶黏剂，HPMC为增粘剂，通过两者的合适配比，研制出普拉洛芬离子敏感型原位凝胶的基质。利用热溶法制备出制剂的基质，将辅料加入其中制得普拉洛芬离子型原位凝胶滴眼液。本品滴用前，呈流动性良好的溶液状，便于使用；滴用后，GG可与泪液中的钙离子等多价阳离子发生交联反应，形成网状结构，粘度增大而凝胶，与HPMC共同延缓普拉洛芬的释放，达到缓释、长效的目的。并对普拉洛芬离子敏感型原位凝胶进行了体外质量评价。结果显示：1.处方中不同原位凝胶材料的性质、浓度均可能不同程度地改变凝胶溶液的胶束状态，最终导致体系胶凝行为发生变化。2.通过对凝胶性能、方法学考察和体外释放的初步研究，表明本制剂处方设计较为合理、质量较稳定。且普拉洛芬离子敏感型原位凝胶的药物释放率与时间的关系符合一级动力学模型(y＝95.0471(1-e2.5138)，R2＝0.9997)。以上研究结果表明普拉洛芬离子型原位凝胶有进一步研究开发的价值，也为后续相关研究提供了参考。
最后，应当指出，以上实施例仅是本发明较有代表性的例子。显然，本发明的技术方案并不限于上述实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种普拉洛芬离子敏感型眼用原位凝胶，其特征在于，含有普拉洛芬、0.6％的结冷胶、1％羟丙基甲基纤维素、余量为水。
2.根据权利要求1所述的眼用原位凝胶，其特征在于，还含有5％甘露醇。
3.根据权利要求1所述的眼用原位凝胶，其特征在于，还含有2％三羟甲基氨基甲烷。
4.根据权利要求1所述的眼用原位凝胶，其特征在于，还含有0.1％吐温-80。
5.权利要求1所述的普拉洛芬离子敏感型眼用原位凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)取结冷胶加入超纯水于90℃加热，放置室温下冷却后加入羟丙基甲基纤维素，在室温下搅拌，放入4℃溶胀，得基质备用；(2)取吐温-80，甘露醇，三羟甲基氨基甲烷，加入超纯水，室温下搅拌，得辅料溶液备用；(3)取基质、辅料溶液进行混合，室温下搅拌，34℃加热，加入普拉洛芬，搅拌，即得普拉洛芬离子敏感型凝胶制剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤具体如下：(1)取0.06g结冷胶加入10mL超纯水于90℃加热30min，放置室温下冷却后加入0.2g羟丙基甲基纤维素，在室温下搅拌30min，放入4℃溶胀24h，得基质备用；(2)取0.02g吐温-80，1.0g甘露醇，0.4g三羟甲基氨基甲烷于洁净的西林瓶中，加入10mL超纯水，室温下搅拌20min，得辅料溶液备用；(3)取基质5mL、辅料溶液5mL于新的洁净的西林瓶中，室温下搅拌30min，34℃加热10min，加入普拉洛芬10mg，搅拌10min，即得普拉洛芬离子敏感型凝胶制剂。
7.权利要求1所述的普拉洛芬离子敏感型眼用原位凝胶在制备/作为外眼及眼前炎症药物中的应用。
8.一种药物中普拉洛芬含量测定方法，其特征在于，采用HPLC方法进行测定，具体色谱条件如下：色谱柱：ACEExcel5C18(250*4.6mm,5μm)；0.1％磷酸水：乙腈(60：40)作为流动相；柱温：35℃；流速：1mL/min；检测波长：203nm；进样量：10μL。
9.权利要求8所述的普拉洛芬含量测定方法，其特征在于，所述药物是普拉洛芬滴眼液；所述HPLC方法，其中供试品是通过如下方法制备得到：取普拉洛芬滴眼液250μL、人工泪液750μL于10mL容量瓶中，采用40％乙腈定容得到；对照品通过如下方法制备得到：精密称取10.0mg普拉洛芬对照品用甲醇定溶至10mL，得到0.98μg/mL的对照品溶液。
10.权利要求8所述的普拉洛芬含量测定方法，其特征在于，所述药物是普拉洛芬离子敏感型眼用原位凝胶，所述HPLC方法，其中供试品是普拉洛芬离子敏感型眼用原位凝胶；对照品通过如下方法制备得到：精密称取10.0mg普拉洛芬对照品用甲醇定溶至10mL，得到0.98μg/mL的对照品溶液。
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