CN107970205B - 双硫仑即型凝胶滴眼剂及其制备和应用 - Google Patents

双硫仑即型凝胶滴眼剂及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及双硫仑即型凝胶滴眼剂及其制备和应用，具体涉及一种基于固体分散体技术处理的双硫仑制备的即型凝胶滴眼剂，包含主药，固体分散体基质，即型凝胶基质，抑菌剂，pH调节剂，胶凝温度调节剂，渗透压调节剂，注射水。其中主药为双硫仑，固体分散体基质为HPMC、P407、P188、PVP中的一种或多种；pH调节剂为硼酸盐，浓度为0.001％～0.05％；凝胶基质为P188或P407中的一种或多种。本发明具有预防和治疗白内障的功效，本发明中，固体分散体技术提高了难溶性药物的溶解性和透过性，即型凝胶技术延长了药物的角膜滞留时间。该滴眼剂提高了双硫仑的药效，具有广阔的开发前景。

Description

双硫仑即型凝胶滴眼剂及其制备和应用
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种双硫仑即型凝胶滴眼剂及其制备和应用，更具体的，本发明涉及以双硫仑固体分散体制备的即型凝胶滴眼剂，以及在治疗和预防白内障中的应用。
背景技术
双硫仑(DSF)，为二乙基二硫代氨基甲酸(DDC)的二聚体，美国、欧洲、日本药典收录其为一种戒酒药物。由于DSF中二硫键经生物转化为具有药理活性的DDC，且比DDC具有很好的稳定性，近年来对其的研究备受瞩目，文献中记载了DSF具有治疗癌症，预防和治疗白内障的功效。
DSF的脂溶性有利于其透过角膜上皮层，但其水溶性极差，难于制成合适的滴眼剂，即便制成混悬型滴眼剂，其药物释放缓慢不利于透过角膜。亲脂性的DSF虽然不容易透过水性基质层，但是DSF在角膜中酶的作用下可转化为具有药理活性的水溶性的DDC，而DDC容易透过角膜水性基质层。因此，找到适当的方法将DSF制成容易释放药物的滴眼剂，将是将DSF开发成滴眼剂的第一步。此外，普通的滴眼剂易流失及眼部周围组织对药物的吸收，造成了眼用制剂生物利用度低，眼部泪液对眼用制剂的稀释作用也加速了制剂的流失。因此，减少药物流失和延长药物角膜前滞留时间，是将DSF开发成滴眼剂的第二步。
综上所述，理想的DSF滴眼剂应该具备极好的角膜透过性，可以长时间的滞留于角膜，不易于流失，从而减少药物流失及眼周血管的吸收，提高其生物利用度和效果。
固体分散技术是一种用于提高药物的体内外溶出速率的比较成熟的技术。有文献表明，泊洛沙姆作为辅料制备难溶药物固体分散体用于口服片剂，可以提高药物的体外溶出。药物在固体分散体中通常以无定型或其他非晶形态存在，非晶形态可以提高药物溶出速率；有些辅料分子在制备固体分散体的过程中，可以与药物分子形成分子间作用力，改善疏水药物的润湿性，进而提高药物的溶出速率。但是不同的药物，制备的固体分散体性质也因其载体的不同而不同。
即型凝胶是指一类以溶液状态给药后，能够立即在用药部位发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的新制剂。根据其形成机制，即型凝胶又可分为温度敏感型、pH敏感型、离子敏感型、光敏感型等。眼用即型凝胶给药还可以提高药物的生物利用度，延长有效药物浓度维持时间，从而降低给药次数，减少药物的不良反应。眼用液体制剂常存在生物利用度低、眼部周围组织对药物的吸收等问题，而眼用凝胶剂存在给药剂量不准确、患者顺应性差等问题。温敏型即型凝胶滴眼剂是以液体形式滴眼给药，滴到眼部因温度升高，而转变为半固体，不仅保证了给药剂量的准确，并且延长了药物的滞留时间，能够有效提高生物利用度，减少药物流失，已成为药剂学中一个研究的焦点。
本发明将固体分散技术与即型凝胶技术融合在一起，既改善了难溶性药物DSF的润湿性、提高了DSF的释放速率，又延长了药物在眼部的滞留时间、提高了药物的生物利用度和抗白内障效果，具有很大的科学研究和生产开发的意义。
发明内容
本发明目的是提供一种角膜透过性好，眼部滞留时间长，给药剂量准确，生物利用度高的基于固体分散体技术及即型胶凝技术的双硫仑即型凝胶滴眼剂及其制备方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明所述的双硫仑即型凝胶滴眼剂包含如下成分：双硫仑固体分散体、凝胶基质、渗透压调节剂、pH调节剂、抑菌剂，其中，所述双硫仑固体分散体，凝胶基质的重量体积百分含量分别为：双硫仑固体分散体为0.6-1.0％，凝胶基质为18-22％。
所述的双硫仑固体分散体由药物双硫仑、固体分散体基质组成，所述的固体分散体基质为HPMCK15M、PVP、P407、P188中的一种或两种。双硫仑与固体分散体基质的重量比为：1:3-9，优选为1:3-7，更优选为1:5-7。
优选地，固体分散体基质为P188。
所述的凝胶基质为P188或P147中的一种或两种；
当凝胶基质为P188和P147的组合时，两者的重量比为1:20-1:10，优选为1:15-1:18，更优选为1：16.6；
双硫仑、固体分散体基质、凝胶基质的重量比为：1-5:3-7:210-220
进一步地，当固体分散体基质为P188，凝胶基质为P188和P147的组合时，制备的凝胶滴眼剂具有最优的渗透性和滞留时间。P188可以作为凝胶温度调节剂调节凝胶剂的温度。
此时，双硫仑:固体分散体基质P188:凝胶基质P188:凝胶基质P147＝1-5:4-6：10-20:200。
所述的渗透压调节剂为氯化钠，其用量为0.6％-1.5％；
所述的pH调节剂为磷酸盐缓冲剂或硼酸盐缓冲剂，浓度为0.001％～0.05％，pH值调节至6-8。
所述的抑菌剂为苯扎溴铵，用量为0-0.02％。
进一步地，本发明中，双硫仑0.05％-0.2％(相当于每毫升0.5-2mg双硫仑)。
本发明采用溶剂法或熔融法制备双硫仑固体分散体。
所述的双硫仑固体分散体，采用以下制备方法：
(1)称取处方量的双硫仑及固体分散体基质，粉碎并混合均匀；
(2)采用溶剂法或熔融法制备双硫仑固体分散体。
a.溶剂法，所选溶剂为乙醇、甲醇、丙酮中的一种或多种，双硫仑、固体分散体基质与溶剂在室温下充分混合10-30min，在30-40℃下使用旋转蒸发仪，压力控制在11～21KPa，旋转蒸发30-60min使溶剂完全除去；
b.熔融法，双硫仑与固体分散体基质在50-80℃下，在密闭条件下，压力控制在11～21KPa混合30-60min。
(3)将所得的淡黄色固体粉碎至细粉状，过300目筛，得到双硫仑固体分散体粉末待用。
所述的双硫仑即型凝胶滴眼剂，采用以下制备方法：
(1)称取处方量的凝胶基质辅料，取适量的注射用水，在4℃下过夜搅拌，充分溶胀。
(2)将处方中的抑菌剂、pH调节剂、渗透压调节剂、溶于适量的注射用水。
(3)将(1)(2)与双硫仑固体分散体粉末在4℃下混合，搅拌过夜。
本发明提供的双硫仑即型凝胶滴眼剂，由于联合了固体分散体技术，加入HPMC、P407、P188、PVP等物质，改善了双硫仑的润湿性，促进了难溶药物的体外溶出，有利于药物透过角膜(图2)；即型凝胶技术使制剂具有温度敏感的特性(图1)，制剂在滴用前为液体状态，可以保证给药剂量的准确；滴用后，制剂在角膜上呈半固体状态，通过活体成像，可以观察到双硫仑即型凝胶滴眼剂明显的延长了制剂的角膜滞留时间；通过治疗试验证明双硫仑即型凝胶滴眼剂具有明显的治疗和预防硒型白内障的作用。
本制剂既解决了难溶性药物双硫仑分散性差难以制备成滴眼剂的问题，又解决了双硫仑角膜透过能力弱，传统液体滴眼剂滞留时间短、生物利用度低及传统凝胶剂给药剂量不准确的问题，其制备工艺简单，重复性好，同时对眼用制剂的科学研究和实际生产开发具有很大的意义。
附图说明
图1为双硫仑即型凝胶滴眼剂胶凝状态转变图。
A为实施例3在4℃下的表观，B为实施例3在室温下具有流动性，C为实施例3在34℃下转变为半固体，D为实施例3放置于室温下恢复其流动性。
图2为双硫仑即型凝胶滴眼剂离体角膜透过实验结果。
1:3，1:5和1:7为实施例1中DSF与基质P188的比例。
图3.角膜透过实验结果。
DSFSD为实施例3，physical mixture为实施例4。
具体实施方式
实施例1双硫仑固体分散体(DSFSD)的制备
DSF溶解度低，导致制剂药物释放慢，固体分散体处方设计的目的是解决这一问题。
以DSF释药速度为指标，筛选DSFSD处方和工艺过程如下。
采取熔融法制备DSFSD。按照双硫仑与固体分散体基质泊洛沙姆P188按重量比为1:5加入圆底烧瓶中，置于烧杯中，加热50～80℃，加热时间30min，避光。将烧杯取下，迅速至于4℃冰水中浴30min，使样品充分冷却。取出淡黄色固体，再研磨或采用粉碎机粉碎，过300目筛，得到DSFSD细粉。
采取溶剂法制备DSFSD。取适量无水甲醇及双硫仑与固体分散体基质泊洛沙姆P188按重量比为1:5的混合细粉加入圆底烧瓶中，将瓶口密封，在20℃下，以搅拌使溶解。移至旋转蒸发仪，在30～40℃下，压力控制在0.08～0.09Mpa，蒸法30min，除净溶剂。所得淡黄色固体，使用研钵或万能粉碎机粉碎，过300目筛，得到DSFSD细粉用于溶出实验。
溶出度的考察。溶出实验采用大杯法，每个杯中放入1000mL溶出介质，溶出仪温度控制在34℃，桨速为100rpm。精密量取样品制得的DSFSD，将样品轻置于溶出介质上，使其自然下落，开始计时，分别于5min、15min、30min、45min、60min过0.8μm滤膜取样2mL，补液2mL。取样用甲醇溶解处理，置于10mL棕色容量瓶中，加入内标液，定容后使用高效液相检测含量，计算药物释放度。DSF原料药在2％的SDS溶出介质中1h累积释放度为10.20％，熔融法及溶剂法制备的DSFSD在1h内累积释放达到90.52％和82.09％，同处方比例的物理混合物1h内累积释放度为55.88％，实验结果说明制备的DSFSD能够改善DSF的溶出。对比熔融法和溶剂法，熔融法制备的DSFSD体外溶出累积释放结果优于溶剂法，同时，避免了有机试剂的使用，所以择熔融法作为制备DSFSD的方法。
采用溶剂法，固定DSF与基质的比例为1:3，改变固体分散体基质为PVP、PEG、P188、P407，其1h内累积释放度分别为67％、58％、81％、75％。采用熔融法，固定DSF与基质的比例为1:1，改变固体分散体基质为PEG、P407、P188、P407，其1h内累积释放度分别为42％、68％、86％、78％，结果表明，当固体分解体基质为P188采用熔融法时，其累积释放最大，因此，固体分散体基质选择P188。
双硫仑与基质P188比例的考察。采取上述熔融法，按照双硫仑与固体分散体基质泊洛沙姆P188重量比为1:3，1:5和1:7制备DSFSD。制备的DSFSD进行体外离体角膜透过实验，以角膜渗透速度(J)为指标筛选DSF与基质的比例。实验结果如下：DS1:5的J为9.40×10-3μg·cm-2·s-1，DS1:7的J为8.76×10-3μg·cm-2·s-1，DS1:3的J为7.05×10-3μg·cm-2·s-1。而与DS1:5处方对应的物理混合物混悬剂的J为5.14×10-3μg·cm-2·s-1。各处方的J的顺序为DS1:5>DS1:7>DS1:3。DSF与泊洛沙姆P188为1:5时，角膜透过能力最佳。结果说明DSFSD角膜透过能力并非与辅料P188比例正向相关，这一结果可能与角膜结构有关：角膜生理结构一共可分为5层，分别是上皮层、Bowman层、基质层、Descemet层及内皮层，透过基质层需要具有亲水性，透过上皮层及内皮层需要保留药物的亲脂性以透过细胞膜。亲水性辅料含量低，难溶性药物分散性差制剂难以通过基质层；亲水性辅料含量高，遮盖了药物本身的亲脂性降低了药物透过细胞膜的能力，辅料P188的比例对DSF的角膜透过能力具有调节作用。
实施例2双硫仑即型凝胶滴眼剂处方筛选
高分子材料P407水溶液具有温度触变性，是制备温敏型即型凝胶的理想材料。研究发现，随P407浓度比例的增大，凝胶温度(GT)降低，浓度为20％的P407水溶液的GT接近于人体生理温度，通过处方调节可将GT值控制在20℃～40℃之间。此温度范围能保证样品在室温环境下不发生相变行为。人眼环境中温度为34℃左右，凝胶泪液稀释后凝胶温度(SGT)不应高于此温度以保证起制剂人眼环境起到温度触变的作用。基于这一原因，选20％的P407溶液选择作为凝胶基质，以GT和SGT为主要考察指标，研究凝胶温度调节剂种类(包括P188、HPMC、HPC)对凝胶温度的改变，试验结果表明，P188为最佳的凝胶温度调节剂，进一步对P188的最佳加入量和载药量进行考察。
双硫仑即型凝胶滴眼剂的制备，首先制备即型凝胶基质。方法如下：取0.01％BBS(pH值为7.4)20mL，苯扎溴铵含量为0.01％，在4℃下，在300rpm的转速下，缓慢加入4.0g泊洛沙姆P407，相当于浓度20％(w/w)，作为凝胶基质；再缓慢加入适量的泊洛沙姆P188，相当于浓度0～10％。样品贮存于4℃避光环境下，过夜搅拌，使制剂充分溶胀，所得即型凝胶基质。量取DSF或DSFSD细粉，主药DSF的浓度分别有低药物浓度组(1.0mg.mL-1)及高浓度组(2.5mg.mL-1)。避光条件下，样品贮存于4℃避光环境下，过夜搅拌，使药物充分分散，所得即DSF或DSFSD即型凝胶滴眼剂。实验结果表明，高(2.5％)、低(1.0％)药物浓度两组样品在制剂中P188含量≥5％时，SGT超过37℃，不具有眼用即型凝胶处方使用的意义，所以泊洛沙姆P188作为GT调节剂的使用含量不应超过5％。P188含量在1％～2％含量之间，均符合眼用即型凝胶制剂对GT及SGT的要求，即使用主药辅料比为1:5处方的DSFSD，药物浓度在1.0～2.5mg.mL-1范围内的即型凝胶滴眼剂可以使用1％～2％的P188用以调节制剂的GT和SGT，所得样品符合眼用制剂对凝胶温度的要求。
SOP(specific osmotic pressure)是指制剂渗透压与0.9％生理盐水的渗透压值之比。研究分别使用新鲜双蒸水、0.1％BBS缓冲液、0.1％PBS缓冲液制备DSFSD即型凝胶滴眼剂，SOP及pH值。
表1即型凝胶滴眼剂不同处方的SOP和pH
Figure BDA0001497838600000051
表2即型凝胶滴眼剂不同处方的SOP，pH，GT和SGT
Figure BDA0001497838600000052
根据表1结果，选择BBS作为制剂制备的溶剂，并考察了不同浓度BBS缓冲剂对制剂SOP、pH、GT、SGT值的影响，实验结果如表。在一定范围内随BBS缓冲液浓度的增大，pH值逐渐增加至7.4，当BBS含量达到0.01％时，具有一定程度的缓冲效果，达到0.02％可以维持pH值7.4。BBS含量对SOP，GT，SGT都有影响，在BBS浓度在0～0.02％范围内，GT、SGT值随BBS浓度提高而上升，说明BBS对GT及SGT值具有调节作用，在该浓度范围内制备的即型凝胶样品，SOP值符合眼用制剂要求。
实施例3基于熔融法制备的双硫仑固体分散体的即型凝胶滴眼剂的最佳处方和制备过程：
Figure BDA0001497838600000053
Figure BDA0001497838600000061
工艺过程：
(1)将处方量双硫仑及固体分散体基质P188粉碎，混合均匀；
(2)将温度控制在60℃，压力控制在11～21KPa，继续减压混合(1)的混合物60min；
(3)将(2)的混合物同容器隔水浸入4℃冰水混合物中骤冷；
(4)将冷却的双硫仑固体分散体粉碎至细粉，过300目筛网，备用；
(5)取0.01％BBS(pH值为7.4)20mL，苯扎溴铵含量为0.01％，在4℃下，在300rpm的转速下，缓慢加入4.0g泊洛沙姆P407，相当于浓度20％(w/w)；再缓慢加入处方量的泊洛沙姆P188，样品贮存于4℃避光环境下，过夜搅拌，使制剂充分溶胀，所得即即型凝胶基质。
(6)量取DSFSD细粉300mg。避光条件下，样品贮存于4℃避光环境下，过夜搅拌，使药物充分分散，所得即DSFSD即型凝胶滴眼剂。GT为29.1℃，SGT为34.1℃，SOP为1.180。
实施例4基于熔融法制备的双硫仑固体分散体的即型凝胶滴眼剂的最佳处方和制备过程：
原辅料 用量
双硫仑 250mg
固体分散体基质-P188 250mg
凝胶基质-P407 10g
凝胶基质-P188 600mg
苯扎溴铵 5mg
0.01％硼酸盐缓冲盐 适量
氯化钠 适量
注射用水加至 50ml
工艺过程：
(7)将处方量双硫仑及固体分散体基质P188粉碎，混合均匀；
(8)将温度控制在60℃，压力控制在11～21KPa，继续减压混合(1)的混合物60min；
(9)将(2)的混合物同容器隔水浸入4℃冰水混合物中骤冷；
(10)将冷却的双硫仑固体分散体粉碎至细粉，过300目筛网，备用；
(11)取0.01％BBS(pH值为7.4)20mL，苯扎溴铵含量为0.01％，在4℃下，在300rpm的转速下，缓慢加入4.0g泊洛沙姆P407，相当于浓度20％(w/w)；再缓慢加入处方量的泊洛沙姆P188，样品贮存于4℃避光环境下，过夜搅拌，使制剂充分溶胀，所得即即型凝胶基质。
(12)量取DSFSD细粉500mg。避光条件下，样品贮存于4℃避光环境下，过夜搅拌，使药物充分分散，所得即DSFSD即型凝胶滴眼剂。GT为29.3℃，SGT为34.0℃，SOP为1.180。
实施例5基于双硫仑与基质物理混合物的即型凝胶滴眼剂的处方和制备工艺
原辅料 用量
双硫仑 50mg
固体分散体基质-P188 250mg
凝胶基质-P407 10g
凝胶基质-P188 500mg
苯扎溴铵 5mg
0.02％硼酸盐缓冲盐 适量
氯化钠 适量
注射用水加至 50ml
(13)工艺过程：同实施例4。所得即DSFSD即型凝胶滴眼剂的GT为30.3℃，SGT为34.5℃，SOP为1.193。
实施例6基于双硫仑与基质物理混合物的即型凝胶滴眼剂的处方和制备工艺
原辅料 用量
双硫仑 50mg
固体分散体基质-P188 250mg
凝胶基质-P407 10g
凝胶基质-P188 800mg
苯扎溴铵 5mg
0.01％硼酸盐缓冲盐 适量
氯化钠 适量
注射用水加至 50ml
(14)工艺过程：同实施例4。同实施例4。所得即DSFSD即型凝胶滴眼剂的GT为31.3℃，SGT为36.0℃，SOP为1.190。
实施例7罗丹明B标记的基于固体分散体的即型凝胶滴眼剂的处方和制备工艺
Figure BDA0001497838600000071
Figure BDA0001497838600000081
工艺过程：
(1)将处方量双硫仑，罗丹明B及固体分散体基质P188粉碎至细粉状，混合均匀；
(2)将温度控制在60℃，压力控制在11～21KPa，继续减压混合(1)的混合物60min；
(3)将(2)的混合物同容器4℃隔水浸入冰水混合物中骤冷；
(4)将冷却的荧光固体分散体粉碎至细粉，过300目筛网，备用；
(5)其他操作同实施例3的(5)和(6)。
实施例8罗丹明B标记的基于双硫仑固体分散体的混悬型滴眼剂的处方和制备工艺
原辅料 用量
罗丹明B 15mg
双硫仑 35mg
固体分散体基质-P188 250mg
苯扎溴铵 5mg
氯化钠 适量
0.01％硼酸盐缓冲盐 适量
氯化钠 适量
注射用水加至 50ml
工艺过程：
(1)将处方量双硫仑，罗丹明B及固体分散体基质P188粉碎至细粉状，混合均匀；
(2)将温度控制在60℃，压力控制在11～21KPa，继续减压混合(1)的混合物60min；
(3)将减压混匀的混合物同容器隔水浸入4℃冰水混合物中骤冷；
(4)将冷却的荧光固体分散体粉碎至细粉，过300目筛网，备用；
(5)将处方量的苯扎溴铵、pH缓冲剂、氯化钠溶于适量的注射用水；
(6)将处方量的荧光标记固体分散体粉末溶于(5)所得溶液，充分搅拌过夜；
(7)用注射用水稀释定容至所述的体积，充氮气后分装，即得荧光标记基于双硫仑固体分散体的混悬型滴眼剂。
实施例9混悬型双硫仑滴眼剂(对照)的处方和制备工艺
原辅料 用量
双硫仑 50mg
P188 250mg
苯扎溴铵 5mg
氯化钠 适量
0.01％硼酸盐缓冲盐 适量
氯化钠 适量
注射用水加至 50ml
工艺过程：
(1)处方量双硫仑粉碎至细粉状，过300目筛网，备用；
(2)将处方量的苯扎溴铵、pH缓冲剂、氯化钠溶于适量的注射用水；
(3)将处方量的P188溶于(2)所得溶液，充分搅拌；
(4)将(1)的双硫仑粉末分散于(3)中所得溶液；
(5)用注射用水稀释定容至所述体积，充氮气后分装，即得混悬型双硫仑滴眼剂。
实施例10基于双硫仑固体分散体的混悬型滴眼剂的处方和制备工艺：
原辅料 用量
双硫仑 50mg
固体分散体基质-P188 250mg
苯扎溴铵 5mg
0.01％硼酸盐缓冲盐 适量
氯化钠 适量
注射用水加至 50ml
工艺过程：
(1)按照实施例3制备将固体分散体粉碎细粉，过300目筛网，备用；
(2)将处方量的苯扎溴铵、pH缓冲剂、氯化钠溶于适量的注射用水；
(3)将处方量的(4)所得的固体分散体粉末溶于(5)所得溶液，充分搅拌过夜；
(4)用注射用水稀释定容至所述的体积，充氮气后分装，即得基于双硫仑固体分散体的混悬型滴眼剂。
实施例11凝胶温度测试试验
取5ml待测样品至于西林瓶中，装有样品的西林瓶至于4℃水浴锅中，持续搅拌，以每分钟0.2℃的速率逐渐升温，将温度计底部浸于样品中部，不时将西林瓶倾斜60°，观察样品物理状态，待样品倾斜后停止流动呈半固体状时，记录此时温度计显示温度，重复三次，去平均值记为样品的凝胶温度。
图1为实例1中样品的胶凝状态转变情况。
实施例12离体角膜透过实验
将新鲜离体兔角膜固定在供给池和接受池之间，使上皮层面向供给池。在供给池中加入3ml待测制剂，在接受池中加入3ml新鲜配制的林格溶液。
实验前待测样品溶液和林格溶液均34℃预热，实验开始后分别于10min、20min、30min、40min、50min、60min、90min、120min、150min及180min从接受池抽出100μl样品液，随后立即补充同体积等温空白林格溶液。样品液经0.22μm的微孔滤膜过滤，采用高效液相色谱分析DDC含量，计算累积透过量。
实施例13家兔角膜滞留时间研究
日本大耳兔经麻醉后，在角膜上滴加荧光标记滴眼剂100μl，将其置于小动物活体成像仪中，分别在5min、10min、15min、20min、30min时使用活体成像系统记录药物的滞留情况。实验结果表明，家兔眼部给药5min后，对照组中眼部荧光吸收明显少于实验组，说明即型凝胶给药后药物成分较普通滴眼制剂相比不易流失；给药30min后，对照组中药物荧光吸收基本消失，实验组中荧光吸收随给药时间而减少，30min后仍有明显的荧光吸收，说明基于固体分散体即型凝胶滴眼剂能够有效延长药物眼部滞留时间。
实施例14预防及治疗白内障药效学研究
12日龄Wistar大鼠随机分为6组(每组6只)，每组分别作为空白对照组、模型对照组、双硫仑混悬滴眼剂组、双硫仑固体分散体混悬滴眼剂组、双硫仑固体分散体即型凝胶滴眼剂组，在大鼠右眼给药。除空白对照组外大鼠需经颈背部皮下注射亚硒酸钠生理盐水注射液(19μmol·kg–1)进行白内障造模。造模后30min首次给药，给药后使大鼠被动保持睁眼状态60s，被动闭眼10s，每日给药4次，持续7天。每日给药后，将大鼠浅麻后在连有CCD相机的裂隙灯下镜下检查其晶状体内部情况。实验对比空白组、模型组、DSF混悬滴眼剂、DSFSD混悬滴眼剂及DSFSD即型凝胶滴眼剂给药后对硒型白内障发病的控制情况，实验周期为7天，首次眼部给药后24h开始，每日使用裂隙灯镜下观察大鼠晶状体内情况，根据Fig.3-2中实验结果分析可知，硒型白内障发生首先开始于晶状体核区，给药后2～3天晶状体内出现浑浊，为产生了不溶性蛋白的特征，在第四天时晶状体内出现雾状浑浊，第五天时，在晶状体核区出现大面积明显的不透明区域，说明白内障发展迅速形成了光线无法透过的白内障内核，第七天时，晶状体几乎完全成为光线无法透过的白内障内核，白内障发病成熟。本实验中模型组中的wistar大鼠形成白内障的过程与文献所报情况相同，说明大鼠白内障造模成功。实验组中F组给药DSFSD即型凝胶滴眼剂后，7天时基本未出现白内障症状，说明DSFSD即型凝胶滴眼剂可以起到抑制硒型白内障的发病。同时由实验结果观察到，DSF混悬滴眼剂组(C组)在4～5天形成核内白内障，7日后与造模组形成程度基本形同成熟白内障，比较之下DSFSD混悬滴眼剂(D组)白内障在5～6日迅速发展，7日时核内白内障并未见完全成熟，说明D组制剂对抑制硒型白内障的发病具有一定的作用。

Claims (10)

1.双硫仑即型凝胶滴眼剂，其特征在于，包含如下成分：双硫仑固体分散体、凝胶基质、渗透压调节剂、pH调节剂、抑菌剂，所述双硫仑固体分散体，凝胶基质的重量体积百分含量分别为：双硫仑固体分散体为0.6%-1.0%，凝胶基质为18-22%，所述的固体分散体基质为P188，双硫仑与固体分散体基质的重量比为：1:3-9；所述的凝胶基质为P188和P407的组合物，P188与P407的重量比为0.05-0.1:1，所述的pH调节剂为磷酸盐缓冲剂或硼酸盐缓冲剂，浓度为0.001%-0.05%，pH值调节至6-8。
2.根据权利要求1所述的双硫仑即型凝胶滴眼剂，其特征在于，双硫仑与固体分散体基质的重量比为1:3-7。
3.根据权利要求1所述的双硫仑即型凝胶滴眼剂，其特征在于，双硫仑与固体分散体基质的重量比为1:4-6。
4.根据权利要求1-2任何一项所述的双硫仑即型凝胶滴眼剂，其特征在于，双硫仑:固体分散体基质P188:凝胶基质P188:凝胶基质P407=1:3-7:10-20:200。
5.根据权利要求1-3中任何一项所述的双硫仑即型凝胶滴眼剂，其特征在于，所述的渗透压调节剂为氯化钠，其用量为0.6%-1.5%；所述的抑菌剂为苯扎溴铵，用量为0.005%-0.02%。
6.根据权利要求4所述的双硫仑即型凝胶滴眼剂，其特征在于，所述的渗透压调节剂为氯化钠，其用量为0.6%-1.5%；所述的抑菌剂为苯扎溴铵，用量为0.005%- 0.02%。
7.如权利要求1所述的双硫仑即型凝胶滴眼剂的制备方法，其特征在于，所述的双硫仑固体分散体采用溶剂法制备，所选溶剂为乙醇、甲醇、丙酮中的一种或多种，将双硫仑、固体分散体基质与溶剂在室温下充分混合10-30 min，在30-40 ºC下使用旋转蒸发仪，压力控制在11~21KPa，旋转蒸发30-60 min 使溶剂完全除去。
8.如权利要求1所述的双硫仑即型凝胶滴眼剂的制备方法，其特征在于，所述的双硫仑固体分散体采用熔融法制备，将双硫仑与固体分散体基质在50-80ºC下，在密闭条件下，压力控制在11~21KPa混合30-60 min。
9.如权利要求1所述的双硫仑即型凝胶滴眼剂的制备方法，其特征在于，
（1）称取处方量的凝胶基质，取适量的注射用水，在4ºC下过夜搅拌，充分溶胀；
（2）将处方中的抑菌剂、pH调节剂、渗透压调节剂、溶于适量的注射用水；
（3）将（1）（2）与双硫仑固体分散体粉末在4ºC下混合，搅拌过夜。
10.权利要求1-6中任何一项所述的双硫仑即型凝胶滴眼剂在制备治疗和预防白内障中药物中的应用。
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