CN100548273C - 鱼腥草眼用即型凝胶制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种鱼腥草眼用即型凝胶制剂。该制剂是用鱼腥草3000g、泊洛沙姆407 150g、卡波姆940 2.0g、羟丙甲纤维素E30 15.0g、丙二醇22.0g、苯扎氯铵0.1g、硼酸盐缓冲液适量，用下述方法制成。鱼腥草用水蒸汽蒸馏法提取，得鱼腥草提取液；将丙二醇、苯扎氯铵加入上述提取液中，搅拌使完全溶解；再加入羟丙甲纤维素E30，搅拌均匀，使形成透明溶液；再加入泊洛沙姆407，搅拌使分散均匀；分次将卡波姆940洒入，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀，使形成透明溶液；加入注射用水至1000ml，加入硼酸盐缓冲液调节pH值至4.0，过滤，灭菌，分装于滴眼剂瓶中；检验合格后，加外包装，即得。本发明在眼中滞留时间较长、生物利用度高。

Description

鱼腥草眼用即型凝胶制剂

技术领域

本发明涉及一种鱼腥草眼用制剂，具体涉及一种鱼腥草眼用即型凝胶制剂及其制备方法。

背景技术

鱼腥草具有抗菌、抗病毒及抗炎作用，其挥发油对溶血性链球菌、金葡球菌、流感杆菌、卡他球菌、肺炎球菌有明显抑制作用，对大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌也有作用；其蒸馏物对单纯疱疹病毒、流感病毒、人体免疫缺陷病毒有直接抑制活性，且无细胞毒性；鱼腥草还能抑制炎症时毛细血管通透性增强，有促进组织再生、伤口愈合等作用。鱼腥草提取物广泛用于药物制剂，在眼用制剂方面，已有上市销售的滴眼液，主要用于因风热疫毒所致急性卡他性结膜炎及流行性角膜炎、结膜炎。但该滴眼液为传统的滴眼剂，给药后由于眼睑的快速眨动和结膜囊内泪液不停地分泌，导致滴眼剂通过鼻泪管迅速排除，造成滴眼剂的生物利用度低(低于1％)。为达到治疗效果，需要频繁给药，此乃传统滴眼剂的最大缺陷。

发明内容

为克服现有技术中存在的问题，本发明旨在提供一种在眼中滞留时间较长、生物利用度高的鱼腥草眼用即型凝胶制剂的技术方案。本发明还提供了该鱼腥草眼用即型凝胶制剂制备方法的技术方案。

所述的鱼腥草眼用即型凝胶制剂，其特征在于：含有下述重量配比的鱼腥草的提取物和凝胶基质：鱼腥草50～400份，优选为150～400份，更优选为200～400份；泊洛沙姆2～50份，优选为10～30份，更优选为15～23份。其中，鱼腥草300份，泊洛沙姆18份为较佳配比。

所述的鱼腥草眼用即型凝胶制剂，其特征在于：含有下述重量配比的鱼腥草的提取物和凝胶基质：鱼腥草50～400份，优选为150～400份，更优选为200～400份；卡波姆0.1～20份，优选为0.1～10份，更优选为0.1～5份；羟丙甲纤维素0.1～50份，优选为0.2～20份，更优选为0.5～15份。其中，鱼腥草300份，卡波姆0.3份，羟丙甲纤维素1份为较佳配比。

所述的鱼腥草眼用即型凝胶制剂，其特征在于：含有下述重量配比的鱼腥草的提取物和凝胶基质：鱼腥草50～400份，优选为150～400份，更优选为200～400份；泊洛沙姆2～50份，优选为5～30份，更优选为10～20份；卡波姆0.1～20份，优选为0.1～10份，更优选为0.1～5份；羟丙甲纤维素0.1～50份，优选为0.1～10份，更优选为0.5～5份。其中，鱼腥草300份，泊洛沙姆16份，卡波姆0.1份，羟丙甲纤维素1份为较佳配比。

所述的鱼腥草眼用即型凝胶制剂，其特征在于它由还包括下述重量配比的辅料制成：pH调节剂0.1～20份，优选为0.1～10份，更优选为0.1～5份；渗透压调节剂0.1～20份，优选为0.1～10份，更优选为0.1～5份；抑菌剂0.001～10份，优选为0.001～5份，更优选为0.001～2.5份。

所述的鱼腥草眼用即型凝胶制剂，其特征在于：所述的泊洛沙姆是分子量为1000、2000、4000、7000、10000、13000、16000、22000的泊洛沙姆中的一种或一种以上的混合物。

所述的鱼腥草眼用即型凝胶制剂，其特征在于：所述的卡波姆是卡波姆910、934、940、941、974、980、1342中的一种型号或一种以上型号的混合物；所述的羟丙甲纤维素是羟丙甲纤维素3、5、15、50、100、300、500、2000、4000、7000、10000粘度级别中的一种或一种以上的混合物。

所述的鱼腥草眼用即型凝胶制剂，其特征在于：所述的pH调节剂是磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、三乙醇胺、枸橼酸、枸橼酸钠、盐酸溶液、氢氧化钠溶液中的一种或一种以上的混合物；所述的渗透压调节剂是氯化钠、氯化钾、甘油、丙二醇、甘露醇、葡萄糖中的一种或其混合；所述的抑菌剂是三氯叔丁醇、尼泊金酯类、苯扎溴铵、苯扎氯铵中的一种或一种以上的混合物。

所述的鱼腥草眼用即型凝胶制剂，其特征在于：所述的眼用制剂的pH值为3.0～8.0。

所述的鱼腥草眼用即型凝胶制剂的制备方法，它包括以下步骤：

1)按配比用水醇法和/或蒸馏法提取鱼腥草的有效成份，得提取物；

2)按配比加入渗透压调节剂、抑菌剂，搅拌使溶解完全；

3)按配比加入泊洛沙姆和/或卡波姆、羟丙基甲基纤维素，搅拌直到分散均匀，至形成透明溶液；

4)加入注射用水，用pH调节剂调节pH值至3.0～8.0，过滤，灭菌，分装，即得。

所述的鱼腥草眼用即型凝胶制剂，是一中低粘度的溶液剂，可以如传统的滴眼液一样滴入眼内，分剂量准确；该制剂不同于传统的亲水凝胶，它根据体内外不同的生理环境(pH、温度、离子)发生相转化，体外以液体形式存在，滴入眼内立刻转为凝胶，从而延长了药物在眼内的滞留时间，提高了药物的生物利用度，克服了原有滴眼液的缺陷。

附图说明

图1为卡泊姆974在不同PH值条件下与黏度的关系图。

图2为卡泊姆940在不同PH值条件下与黏度的关系图。

图3为不同溶液条件下泊洛沙姆407浓度与胶凝温度的关系图。

具体实施方式

现结合说明书附图，详细说明鱼腥草眼用即型凝胶制剂及其制备方法的实施例和相关的试验例。

实施例1

制剂处方：鱼腥草3000g、卡波姆940 5.0g、羟丙甲纤维素E50 15.0g、甘油26.0g、三氯叔丁醇5.0g、盐酸溶液适量，注射用水加至1000ml。

制备方法：

①取处方量鱼腥草，进行水蒸汽蒸馏，收集初馏液2000ml，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液1000ml，加等量注射用水，再进行蒸馏，收集蒸馏液900ml，得鱼腥草提取液。

②将甘油、三氯叔丁醇加入上述提取液中，搅拌使完全溶解；

③加入处方量羟丙甲纤维素，搅拌均匀，冷却，使形成透明溶液。分次将卡波姆洒入，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀；

④用盐酸溶液调节pH值至4.0，过滤，灭菌，分装于滴眼剂瓶中；

⑤检验合格后，加外包装，即得。

实施例2

制剂处方：鱼腥草4000g、卡波姆940 1.0g、羟丙甲纤维素E4M 5.0g、丙二醇26.0g、尼泊金乙酯0.3g、硼酸盐缓冲液适量，注射用水加至1000ml。

制备方法：

①取处方量鱼腥草，进行水蒸汽蒸馏，收集初馏液2000ml，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液1000ml，加等量注射用水，再进行蒸馏，收集蒸馏液900ml，得鱼腥草提取液。

②将尼泊金乙酯溶于丙二醇中，加入上述提取液中，搅拌使完全溶解；

③加入处方量羟丙甲纤维素，搅拌均匀，冷却，使形成透明溶液。分次将卡波姆洒入，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀；

④加入硼酸盐缓冲液调节pH值至4.0，过滤，灭菌，分装于滴眼剂瓶中；

⑤检验合格后，加外包装，即得。

实施例3

制剂处方：鱼腥草2000g、卡波姆974 3g、羟丙甲纤维素E30 20.0g、氯化钠8.5g、苯扎氯铵0.1g、磷酸盐缓冲液适量，注射用水加至1000ml。

制备方法

①取处方量鱼腥草，进行水蒸汽蒸馏，收集初馏液2000ml，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液1000ml，加等量注射用水，再进行蒸馏，收集蒸馏液900ml，得鱼腥草提取液。

②将氯化钠、苯扎氯铵加入上述提取液中，搅拌使完全溶解；

③加入处方量羟丙甲纤维素，搅拌均匀，冷却，使形成透明溶液。分次将卡波姆洒入，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀；

④加入磷酸盐缓冲液调节pH值至4.0，过滤，灭菌，分装于滴眼剂瓶中；

⑤检验合格后，加外包装，即得。

实施例4

制剂处方：鱼腥草3000g、泊洛沙姆407180.0g、甘油26.0g、三氯叔丁醇5.0g、氢氧化钠溶液适量，注射用水加至1000ml。

制备方法

①取处方量鱼腥草，进行水蒸汽蒸馏，收集初馏液2000ml，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液1000ml，加等量注射用水，再进行蒸馏，收集蒸馏液900ml，得鱼腥草提取液。

②将甘油、三氯叔丁醇加入上述提取液中，搅拌使完全溶解；

③加入处方量泊洛沙姆，搅拌使分散均匀，冷却，使形成透明溶液。

④加入氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，过滤，灭菌，分装于滴眼剂瓶中；

⑤检验合格后，加外包装，即得。

实施例5

制剂处方：鱼腥草3000g、泊洛沙姆407 200.0g、丙二醇26.0g、苯扎氯铵0.1g、硼酸缓冲液适量，注射用水加至1000ml。

制备方法

①取处方量鱼腥草，进行水蒸汽蒸馏，收集初馏液2000ml，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液1000ml，加等量注射用水，再进行蒸馏，收集蒸馏液900ml，得鱼腥草提取液。

②将丙二醇、苯扎氯铵加入上述提取液中，搅拌使完全溶解；

③加入处方量泊洛沙姆，搅拌使分散均匀，冷却，使形成透明溶液。

④加入硼酸盐缓冲液调节pH值至6.5，过滤，灭菌，分装于滴眼剂瓶中；

⑤检验合格后，加外包装，即得。

实施例6

制剂处方：鱼腥草4000g、泊洛沙姆407 180.0g、氯化钠6.0g、苯扎氯铵0.1g、硼酸盐溶液适量，注射用水加至1000ml。

制备方法

①取处方量鱼腥草，进行水蒸汽蒸馏，收集初馏液2000ml，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液1000ml，加等量注射用水，再进行蒸馏，收集蒸馏液900ml，得鱼腥草提取液。

②将氯化钠、苯扎氯铵加入上述提取液中，搅拌使完全溶解；

③加入处方量泊洛沙姆，搅拌使分散均匀，冷却，使形成透明溶液。

④加入硼酸盐缓冲液调节pH值至6.5，过滤，灭菌，分装于滴眼剂瓶中；

⑤检验合格后，加外包装，即得。

实施例7

制剂处方：鱼腥草2000g、泊洛沙姆407 160g、卡波姆940 1.0g、羟丙甲纤维素E50 10.0g、甘油26.0g、三氯叔丁醇5.0g、氢氧化钠溶液适量，注射用水加至1000ml。

制备方法

①取处方量鱼腥草，进行水蒸汽蒸馏，收集初馏液2000ml，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液1000ml，加等量注射用水，再进行蒸馏，收集蒸馏液900ml，得鱼腥草提取液。

②将甘油、三氯叔丁醇加入上述提取液中，搅拌使完全溶解；

③加入处方量羟丙甲纤维素，搅拌均匀，使形成透明溶液，加入处方量泊洛沙姆，搅拌使分散均匀，分次将卡波姆洒入，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀，使形成透明溶液。

④加入氢氧化钠溶液调节pH值至4.0，过滤，灭菌，分装于滴眼剂瓶中；

⑤检验合格后，加外包装，即得。

实施例8

制剂处方：鱼腥草3000g、泊洛沙姆407 150g、卡波姆940 2.0g、羟丙甲纤维素E30 15.0g、丙二醇22.0g、苯扎氯铵0.1g、硼酸盐缓冲液适量，注射用水加至1000ml。

制备方法

①取处方量鱼腥草，进行水蒸汽蒸馏，收集初馏液2000ml，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液1000ml，加等量注射用水，再进行蒸馏，收集蒸馏液900ml，得鱼腥草提取液。

②将丙二醇、苯扎氯铵加入上述提取液中，搅拌使完全溶解；

③加入处方量羟丙甲纤维素，搅拌均匀，使形成透明溶液，加入处方量泊洛沙姆，搅拌使分散均匀，分次将卡波姆洒入，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀，使形成透明溶液。

④加入硼酸盐缓冲液调节pH值至4.0，过滤，灭菌，分装于滴眼剂瓶中；

⑤检验合格后，加外包装，即得。

实施例9

制剂处方：鱼腥草3000g、泊洛沙姆407 150g、卡波姆940 2.0g、羟丙甲纤维素E30 15.0g、丙二醇22.0g、苯扎氯铵0.1g、硼酸盐缓冲液适量，注射用水加至1000ml。

制备方法

①取处方量鱼腥草，用水醇法提取，收集提取液2000ml，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液1000ml，加等量注射用水，再进行蒸馏，收集蒸馏液900ml，得鱼腥草提取液。

②将丙二醇、苯扎氯铵加入上述提取液中，搅拌使完全溶解；

③加入处方量羟丙甲纤维素，搅拌均匀，使形成透明溶液，加入处方量泊洛沙姆，搅拌使分散均匀，分次将卡波姆洒入，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀，使形成透明溶液。

④加入硼酸盐缓冲液调节pH值至4.0，过滤，灭菌，分装于滴眼剂瓶中；

⑤检验合格后，加外包装，即得。

试验一  本发明药物原料组方筛选试验

眼用即型凝胶根据所用基质类别的不同，可分为pH敏感、温度敏感、离子强度等类型。根据原料鱼腥草提取物的性质，选择pH敏感和/或温度敏感引起胶化研制鱼腥草眼用即型凝胶，其中pH敏感型选用卡波姆为凝胶基质，羟丙甲纤维素为辅助增稠剂，温度敏感型选用泊洛沙姆为凝胶基质。

1.pH敏感型基质

pH敏感型凝胶是在室温下为流动相较好的液体(pH值约为4)，滴入眼内后，因pH值升高而发生相转变形成半固体凝胶。因此试验主要以能否获得适宜眼用的相转变pH值(约7.0)作为基质筛选的依据。

①卡波姆型号的选择

卡波姆有多种型号，不同的卡波姆黏度不同，其随pH变化而黏度变化的情况也不同，对此，我们选择了卡波姆940和974两种型号进行研究，将制得的样品分别调节pH值，并用NDJ-1型旋转式粘度计测定样品的黏度。见图1、图2。

表1  本发明药物基本原料、辅料组方

通过图1、2可知，在一定的较低的pH值范围内，黏度较小，且比较稳定，利于控制。在pH值大于此范围时，黏度迅速增加，在接近人眼的pH环境下，即中性时，黏度达到较高。以卡波姆974为凝胶基质所制得的样品，其黏度在4.5＜pH＜6时黏度增加较大，在pH为6时黏度已达到3300mPa·s，而在pH7.4时黏度仅有3600mPa·s。以卡波姆940为凝胶基质所制得的样品，其黏度在4.5＜pH＜5.5时黏度变化较小，在pH为5.5时黏度仅1200mPa·s，在pH7.4时黏度为4200mPa·s。同时对卡波姆934、941、980进行了研究，最终确定卡波姆940为最佳优选。

②羟丙甲纤维素的浓度选择

对羟丙甲纤维素的用量进行考查，使制得的样品黏度不太大，易于生产和使用，并且在相变后又具有一定的黏度。按如下的配比进行考查。

表2  本发明原料、辅料处方筛选

照上述工艺制备一系列样品，考察不同用量对黏度变化的影响，由考察结果可知，处方5在胶凝前黏度不大，比较适中，胶凝后具有一定量的黏度。因此，羟丙甲纤维素优选E4M。

2、温度敏感型基质

温度敏感型凝胶是在20℃以下为流动相较好的液体，滴入眼内后能够遇热发生相转变，形成半固体凝胶。因此试验主要以能否获得适宜眼用的相转变温度(34℃左右)作为基质筛选的依据。

泊洛沙姆有多种型号，不同型号的泊洛沙姆其黏度相差很大。我们选择眼用即型温敏型凝胶制剂中最为常用的泊洛沙姆407(分子量约为12600)进行研究，考察泊洛沙姆407溶液系列浓度(15％、16％、18％、20％、22％、28％，W/W)的相转变温度，同时考察添加药物及辅料并模拟泪液稀释后对凝胶相转变温度的影响。见图3。

表3  本发明药物基本原料、辅料组方

通过图3可知，浓度为15％的泊洛沙姆407的溶液没有遇热胶凝的能力，随着聚合物泊洛沙姆407浓度的增加，相转变温度逐渐降低；加入药物和辅料，并经模拟泪液稀释后，各浓度的相转变温度与稀释前相比，均显著升高。泊洛沙姆407浓度为18％的溶液在经模拟泪液稀释前后的胶凝温度分别为24.5℃和34.5℃，确定浓度为18％的泊洛沙姆407溶液为最佳优选。

试验二  本发明药物鱼腥草眼用即型凝胶的动物刺激性试验

取研制的鱼腥草眼用即型凝胶滴入家兔眼睛，以考察其刺激性。

取4只健康家兔，分成两组，每组2只。第一组每只兔分别于左侧眼睛滴入鱼腥草眼用即型凝胶2滴(约0.1ml)，在其右侧滴入生理盐水2滴(约0.1ml)作为对照。给药后，使眼睛被动闭合10秒。观察给药后6小时、1～7天的角膜、虹膜、结膜的刺激反应情况。

第二组每只兔分别于左侧眼睛滴入鱼腥草眼用即型凝胶2滴(约0.1ml)，在其右侧滴入生理盐水2滴(约0.1ml)作为对照。给药后，使眼睛被动闭合10秒。每天给药1次，连续7天，次日开始每天给药前观察角膜、虹膜、结膜的刺激反应情况，停药后再观察1周。

给予鱼腥草眼用即型凝胶的两组家兔给药后，通过连续7天和14天的观察，发现角膜透明，无浑浊，虹膜皱褶正常，无充血，结膜血管正常，无水肿及分泌物，与生理盐水对照侧无明显差异，说明鱼腥草眼用即型凝胶对兔眼无刺激性。

Claims (1)

1.鱼腥草眼用即型凝胶制剂，其特征在于：用鱼腥草3000g、泊洛沙姆407 150g、卡波姆940 2.0g、羟丙甲纤维素E30 15.0g、丙二醇22.0g、苯扎氯铵0.1g、硼酸盐缓冲液适量，注射用水加至1000ml制成；制备方法如下：

①取处方量鱼腥草，用水蒸汽蒸馏法提取，收集初馏液2000ml，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液1000ml，加等量注射用水，再进行蒸馏，收集蒸馏液900ml，得鱼腥草提取液；

②将丙二醇、苯扎氯铵加入上述提取液中，搅拌使完全溶解；

③加入处方量羟丙甲纤维素E30，搅拌均匀，使形成透明溶液，加入处方量泊洛沙姆407，搅拌使分散均匀，分次将卡波姆940洒入，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀，使形成透明溶液；

④加入注射用水至1000ml，加入硼酸盐缓冲液调节pH值至4.0，过滤，灭菌，分装于滴眼剂瓶中；

⑤检验合格后，加外包装，即得。

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