CN100361658C - 更昔洛韦原位眼凝胶组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明组合物涉及一种药物成分更昔洛韦首次制成原位眼凝胶，应用于眼科巨细胞病毒性角膜炎、视网膜炎的治疗，由更昔洛韦、卡波姆、羟丙甲基纤维素、氯化钠、右旋糖酐、氢化蓖麻油、甘油、羟苯乙酯、氢氧化钠和水组成。以溶液状态给药后即在眼部发生相转变，因泪液含有碳酸氢盐和蛋白质，而通过改变分子溶液的pH值而诱发胶凝，当组合物pH值由4.7→7.2时，其粘稠度由30-50→300-500cpa；故可提高药物成分的眼表滞留能力，延长角膜接触时间，增加疗效。

Description

更昔洛韦原位眼凝胶组合物及其制备方法

所属技术领域

本发明属于药品技术领域。本发明涉及一种药物成分——更昔洛韦——与适宜的基质组成的组合物，首次制成眼用原位凝胶(其他名称如在体凝胶、致变凝胶、环境敏感凝胶及原位胶化滴眼剂等)，应用于眼科治疗病毒性角膜炎、视网膜炎等。

背景技术

决定眼科制剂治疗效果的重要因素之一是药物与角膜表面的接触时间。

眼用药剂从使用方便性、制造难易程度和质量控制等方面考虑，水溶性滴眼液是最合适的剂型，所以在市场销售的眼药中，溶液型滴眼剂占有60％以上的比例，因其使用方便，顺应性好和价格低廉而容易被广大患者接受。水溶性滴眼液在点眼后，药物被角膜或结膜吸收，向眼内组织移行，发挥药效。但是滴眼后药液会被泪液稀释，通过泪道排出去，存在眼局部生物利用度低，效果持续时间短的问题，需要多次点眼。

药物动力学研究也发现，常规滴眼剂存在滞留时间短和生物利用度低等问题，仅有少于5％的药物透过角膜达到眼内发挥治疗作用，这是由于眼睛具有完整泪膜和眨眼反射等非常有效的保护机制，使滴入到眼内的药液迅速从角膜前区域消除。此外，大量的药物经鼻泪管进入鼻腔或消化道最终被全身吸收，增加了诱发副作用和毒性的风险；另一方面，角膜的生物屏障作用也限制了药物到达眼内靶组织。

传统的滴眼剂往往是一种药物的溶液剂，滴眼给药后，由于眼睑的快速眨动和结膜囊内泪液不停地分泌，导致滴眼剂通过鼻泪管迅速排出，为达到治疗效果，需要频繁给药。为了降低给药次数，提高生物利用度，近年来，国内外进行了各类眼用新剂型的研究，如：植入剂、油膏、悬浮剂、亲水凝胶等。虽然这些新剂型延长了滞留时间，但都有其无法避免的缺陷，如油膏剂、悬浮剂造成的视觉模糊，给使用者带来不便，植入剂需靠手术植入给药，不易为多数病人所接受，而亲水凝胶存在粘度大、刺激性及分剂量不准的问题，因而未能广泛应用。

人们设计了各种药物传递系统以增加药物在眼部的吸收，解决的思路主要集中于改善角膜对药物的通透性和延长药物与眼球表面的接触时间，前者可以通过应用适宜的渗透促进剂或对药物进行结构修饰实现。眼组织的敏感性对渗透促进剂的选择及用量极为苛刻，因而剂型方面的考虑更具有实用价值。

眼用液体制剂在疗效方面的不足，促使人们探索开发滞留时间长，兼有缓、控释能力的眼部药物传递系统。环境敏感凝胶(in situ gel)是指以溶液状态给药后即在用药部位发生相转变，形成的非化学交联半固体制剂，通常有温度敏感型、pH值敏感型、离子敏感型三种致变机制来形成胶凝，三者相辅相成，共同完成胶凝过程。环境敏感凝胶具有凝胶制剂高度亲水性的三维网络结构及良好的组织相容性，同时，独特的溶液-凝胶相转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位尤其是粘膜组织亲合力强、滞留时间长的优点。溶液与凝胶制剂优点的完美统一使环境敏感凝胶特别适合用作眼部给药的载体。原位凝胶滴眼剂是应用新技术制造的一种眼用制剂，点眼时药剂是水溶性溶液，点眼后由于泪液含有碳酸氢盐和蛋白质，因而具有一定的缓冲容量，能够通过改变分子溶液的pH值而诱发胶凝，使药物滞留时间增长。

研制更昔洛韦原位眼凝胶意义在于，更昔洛韦是开环核苷类抗病毒药，鸟嘌呤核苷的衍生物，是第一个治疗人体巨细胞病毒(CMV)感染的有效抗病毒药物，是治疗病毒性角膜炎、视网膜炎的首选药物；其进入细胞后迅速被磷酸化为单磷酸化合物，经细胞激酶的作用成为三磷酸化合物，在已感染巨细胞病毒的细胞内磷酸化较正常细胞更快；并可竞争性抑制DNA多聚酶，掺入病毒及宿主细胞的DNA合成，对病毒DNA多聚酶的抑制作用较宿主细胞多聚酶为强；对巨细胞病毒有很强的抑制作用，对其他人类疱疹病毒也有很强抑制作用。

原位凝胶滴眼剂不仅延长药物在眼内的滞留时间，而且粘性小，分剂量准确，又减少了给药次数，提高了病人的顺应性。它的作用特点是制剂为一种低粘度、高分子溶液剂，给药后在眼内的生理环境下，系统发生相转化，转变成凝胶，从而延长了滴眼药物的滞留时间，增强治疗效果。

原位凝胶滴眼剂提高了局部药物生物利用度，无疑会抑制药物全身吸收，减少副作用发生的几率，这也是我们设计眼部药物传递系统的初衷之一。使用方便与延长药物在角膜前区域滞留时间的完美结合是本发明组合物的优势所在。

发明内容

为克服其他剂型给药剂量大，药物难以通过血眼屏障的不足，发明一种眼用原位凝胶剂，眼局部给药，不仅解决了滴眼液易被泪液稀释，眼内停留时间短的问题，且使用量少，提高药物有效成分的生物利用度，增加疗效和用药安全性。

确立本发明组合物的研制工作，要明确两个首要条件：①确定本发明的制剂有效成分是更昔洛韦，是开环核苷类抗病毒药物，是用于治疗巨细胞病毒性角膜炎、视网膜炎的首选药物；其溶解度受温度影响很大，温度降低溶解度锐减。②确定本发明组合物的剂型是原位眼凝胶，即以溶液状态给药后即在用药部位发生相转变成凝胶，点眼时是水溶性溶液，点眼后变成凝胶。影响原位眼凝胶的胶凝过程的主要因素是pH值、温度和离子强度。对以上两个条件有共同影响的因素是温度。故发明更昔洛韦原位眼凝胶时，不可避免地要重点关注温度的影响，围绕温度、pH值和离子强度等开展制剂组方和制备工艺的研究工作。

本发明的技术方案是：原位眼凝胶的研制，首先从研究具有相转变功能的凝胶基质开始，其次确定pH的调节方法。围绕这两个方面进行本发明的研究工作。

首先是凝胶基质的确定，pH型致变的眼凝胶首选卡泊姆为凝胶基质。

更昔洛韦药物有效成分与卡泊姆凝胶基质形成pH型致变的眼凝胶，依赖此机制胶凝的滴眼剂pH值：体外5.0左右，体内7.4左右。由于体内外pH值不同，使溶液转为凝胶。泪液具有一定的缓冲容量，能够通过改变高分子溶液的pH值而诱发胶凝。可实现这种变化的聚合物有醋酸纤维素、羧聚乙烯、卡泊姆、泊洛沙姆等，此类聚合物分子骨架中均含有大量的可解高基团，其胶凝行为是电荷间的排斥作用导致分子链伸展与相互缠绕的结果。

此中应用最多的就是卡泊姆，一种由丙烯酸和烯丙基蔗糖交联形成的高分子聚合物，具有良好的生物粘附及流变学性质，是制备眼用原位凝胶的理想辅料。在酸性条件下，卡泊姆溶于水形成低粘度液体，当pH值增大时，药物粘度急剧增大，发生相转变形成凝胶。由于凝胶的强度随卡泊姆浓度的增加而增加，要形成稳定的凝胶需要较高的卡泊姆浓度。但卡泊姆呈酸性，酸性较强，不仅刺激眼部组织而且高浓度卡泊姆的酸性很难被泪液中和，所以不适于单独用作原位凝胶的基质。减少卡泊姆用量、改善原位胶凝能力的有效方法是引入另一种环境敏感聚合物，使他们同时对环境变化的多种因素发生响应。有研究表明在卡泊姆中加入一种可以增加胶凝能力的聚合物羟丙甲基纤维素，可降低卡泊姆的浓度。

卡泊姆可以作为亲水凝胶骨架材料用于制备凝胶基质，pKa值通常较小(2.97)，介质的pH值影响其粘附性和粘度，当介质pH值大于4时，羧基方开始解离，聚合物溶涨，粘度增加；pH值8时，基本完全解离，粘度也达到了最大(不同型号的卡泊姆，上述pH值不完全一致)。将卡泊姆作为碱性药物的载体时，药物溶解使周围介质pH值升高，卡泊姆解离程度加大，凝胶层厚度增加，药物在眼表的停留时间延长。通常轻度交联的卡泊姆易吸水溶涨，而高度交联时因结构较密不易吸水溶涨。因此，轻度交联的较高度交联的卡泊姆更易延长药物在眼表的停留时间。

介质离子强度可改变卡泊姆凝胶对pH的敏感性。当离子强度较大时，卡泊姆较易释放出质子，其pKa值下降，因此在较低的pH值下便可以解离溶涨。而在一些给药系统中药物会对凝胶周围介质的pH和离子强度产生影响，进而影响凝胶的性质，而酸性药物的这一作用尤为明显。卡泊姆凝胶具有粘附粘膜的特性，通常认为凝胶与粘膜之间有氢键形成，卡泊姆是氢键的质子供给体，制剂中有另外的氢键质子接受体，且其接受质子的能力比粘膜要强，合用时凝胶的粘膜粘附能力可能降低。具有疏水性的辅料也能降低卡泊姆凝胶的粘附性。

研究也发现单独使用卡泊姆时效果不佳，凝胶稳定性较差，对温度敏感性高，只有在很窄的初始pH值范围内才能符合相转变要求，与羟丙甲基纤维素复合使用，可降低制剂中介质离子强度，作为亲水凝胶骨架材料制备原位眼凝胶，取得较满意的效果。测定pH值与粘稠度变化如下表1。

表1：pH值变化与凝胶粘稠度测定结果(卡泊姆用量为0.2％时的测量值)

pH值	粘稠度(cPa)	pH值	粘稠度(cPa)	pH值	粘稠度(cPa)
						4.65	12.8	5.30	62.4	5.71	179.9
4.90	19.2	5.37	80.5	5.82	243.9
						5.03	26.3	5.49	102.7	7.20	363.8
5.15	37.8	5.62	144.1	8.22	311.3

备注：粘稠度检测——DV-II+Pro型粘度计，34^*转子，60rpm，室温22℃.

依据以上测定结果，绘制如附图1的pH值变化曲线。并简单说明如下：图1表示本发明组合物在不同pH值时的粘稠度变化曲线，横轴表示pH值，纵轴表示粘稠度。

从图表中可以看出，pH介于5.2→6.4之间，凝胶粘稠度迅速上升，实现突跃。当pH值为7.1-7.4时，凝胶粘稠度在峰值范围，此后随pH值的继续升高，粘稠度呈缓慢下降趋势，当pH值升高至8.06以后，粘稠度下降速率增大。

凝胶的最佳初始pH值为5.0±0.2。确定卡泊姆的最佳使用浓度为0.20％，羟丙甲基纤维素的最佳使用浓度为0.08％。实验发现羟丙甲基纤维素的用量大小对相转变后的粘稠度影响不明显，但对凝胶初始粘稠度和澄明度有利，能明显提高卡泊姆的稳定性。而泊洛沙姆的使用效果远不及羟丙甲基纤维素。

确定本发明组合物的复合基质后，再来研究其pH值的调节。

本发明组合物为水溶性基质，滴眼后和泪液结合发生相转变，因其为pH致变型原位凝胶，pH值的调节尤为重要，在特定的pH值范围内其相转变才最为明显，而泪液的缓冲能力，或者说pH值的调节能力有一定的限度，不可以使凝胶的pH值太低，故应调整凝胶的初始pH值。

凝胶的初始pH值受多种因素的影响，首先要考虑的是生产的可行性，即确定初始pH值范围；其次的因素是pH值与粘度的线性关系(即不能在初始状态下有突跃)，制剂的眼刺激性(很重要的指标)和制剂的外观性状(初始粘度适宜则性状佳)。

通过加入不同量的0.1M的NaOH溶液来调节初始pH值，得到一组数据如下表2。

表2：NaOH用量与pH-cPa临界点的测定结果(每1000ml凝胶用碱量)

0.1M NaOH(ml)	0	30	40	50	60	65	70	75	80	100
											pH值	3.89	4.27	4.42	4.58	4.77	4.87	4.98	5.16	5.28	6.04
cPa(34<sup>*</sup>，60rpm)	4.81	6.64	8.73	11.19	14.95	18.23	22.86	37.58	65.46	172.54

依据以上测定结果，绘制附图2。并对附图简单说明如下：图2表示pH值与粘稠度的线性关系，横轴为调节pH值所用NaOH的量，左纵轴为pH值，右纵轴为cpa值。

对图表数据分析如下：

不加NaOH时，凝胶pH值在3.9-4.2之间，随着NaOH用量的增加，pH值呈曲线上升，起初平缓而后曲率加大，相对应的粘稠度变化也是如此，临界点pH值5.1，临界点粘稠度65cPa，此后随着用碱量的增大，粘稠度增加明显，而对应的pH值上升相对较缓，说明pH-cPa变化呈线性相关，须控制初始pH值在临界点左右。

当pH高于5.23以后，pH变化缓慢，cPa迅速上升；

当pH＜5.23时，pH-cPa变化几乎为一直线；

当pH＜4.8时，凝胶的眼刺激性明显加大；

控制pH＝5.0±0.1，则在实际生产中难以达到(几乎是仪器的误差范围)；故本发明组合物最佳初始pH值确定为4.8-5.2。亦可扩展pH值范围至4.7-5.4。

本发明组合物不能使用缓冲溶液配制凝胶，否则难与泪液发生相转变；采用氢氧化钠调节初始pH，其用量应严格控制，用氢氧化钠调节后凝胶的初始pH范围扩大时(尤其是初始pH过高)，其致变性受影响，凝胶相转变不明显。模拟与泪液结合，根据滴用后眼内状态，一般可与不同比例泪液混合，故按照每50ml加入不同量的pH为7.3-7.4的硼酸盐或磷酸盐缓冲液，测定混合后凝胶pH值。

取50ml原位眼凝胶，加入不同量的pH＝7.3-7.4的模拟泪液，测定混合后凝胶的pH值，应在粘稠度峰值时的pH值范围内，如下表3。

表3：50ml本发明组合物与不同量缓冲液混合后凝胶pH

可以看出，当凝胶与泪液混合后，即可达到相转变所需的pH值条件；在眼表由泪液、瞬目等共同完成相转变过程。

为实现两个首要条件，还可以添加其他组分以加强凝胶的致变效果，同时增加制剂的稳定性，至此，组成本发明组合物的组分确定如下：更昔洛韦0.15％，卡波姆0.2％，羟丙甲基纤维素0.08％，右旋糖酐0.22％，氢化蓖麻油0.12％，甘油2.4％，氯化钠0.048％，羟苯乙酯0.03％，氢氧化钠0.024-0.026％(调pH＝5.0±0.2)，其余成分为水。

羟丙甲基纤维素为复合基质，实验比较了其他复合基质如泊洛沙姆，聚乙烯吡咯烷酮，玻璃酸钠，聚乙烯醇等的使用效果：泊洛沙姆溶液存在明显的不足，较低的相转变温度极大限制其应用。聚乙烯醇凝胶的高强度直接影响其体内生物利用度(适宜的凝胶强度是获得理想的眼部滞留时间的另一重要因素)。聚乙烯吡咯烷酮复合基质凝胶的相转变过程中粘弹性的变化不明显。与玻璃酸钠复合则升高凝胶温度(二者之间有氢键结合存在)，另可导致凝胶强度减弱。

而加入玻璃酸钠的目的主要是为了改善凝胶粘膜粘附性能，同时可起到调节药物释放的作用，玻璃酸钠浓度为0.1％时，对凝胶溶蚀并无影响，但却显著加速药物释放。此后，随玻璃酸钠浓度增大，与单纯泊洛沙姆处方相比，凝胶溶蚀与药物释放逐渐减慢，这一趋势在玻璃酸钠浓度介于0.2-0.3％之间时并不明显，浓度超过0.3％的用量方呈现出理想的缓释效果，而这已是本发明组合物无法接受的。

增溶剂是右旋糖酐、氢化蓖麻油和甘油。选择多种增溶剂的另一原因是，在一个适宜的非极性环境内凝胶相转变现象更明显，需添加一些非极性的增溶剂以创造这样一个有利于凝胶相转化的环境。另外氢化蓖麻油还具有表面活性剂的作用，右旋糖酐具有稳定剂的作用，可以使卡泊姆凝胶基质在较宽的pH值范围内均匀、稳定。

其他辅料的选择：本发明组合物中添加甘油，同时具有增溶、稳定和渗透压调节作用，在本处方中有许多的优点：可促进凝胶相转变的过程，增加凝胶的粘膜粘附能力等。类似的增溶剂还可选用丙二醇，但丙二醇的使用效果不及甘油，表现在制剂的初始粘稠度较低，抗冷冻效果差，相转变后的粘稠度较低，且组方重现性也差，这是由于丙二醇相对强的介质强度造成的。

组方中添加氯化钠是因其具有离子屏蔽作用，可缓冲贮存过程中离子对凝胶的干扰。同时对凝胶化过程也有重要意义，其用量应严格控制，否则会影响凝胶的相转变过程，致其不明显。类似的离子缓冲剂还有氯化钾、氯化钙、硫酸镁等，以氯化钠使用效果最佳。

羟苯乙酯为防腐剂，按常规使用量加入，还可使用苯扎氯铵、苯氧乙醇、三氯叔丁醇等，目的在于防止开启后点眼过程中的二次污染。

本发明组合物的制备方法是：①取卡波姆加适量注射用水溶涨成1％溶液，氯化钠以小量水溶解后加入，混合均匀；②取羟丙甲基纤维素溶成1％溶液；③取羟苯乙酯加适量注射用水加热溶解，加入右旋糖酐溶解，自然冷却；④取氢化蓖麻油和甘油，混合热融化后加入更昔洛韦，适温溶解；⑤与上述③溶液混合，搅拌下加入0.1M的氢氧化钠溶液；降温后，加入卡泊姆①和羟丙甲基纤维素溶液②；⑥补水至全量，充分搅拌均匀，过滤，分装，即得。

原位眼凝胶制备的关键，是保证所制成的制剂在pH变化(升高)时有胶凝相转变现象，表征是其粘稠度增加以延长在眼表的存留时间。但胶凝相转变是多种因素共同作用的结果，也可以说多种因素对相转变有影响，因此在制剂过程中，应预先考虑各种因素带来的不利因素，故对制备工艺要求很严格。

关键的制备工艺过程是：①凝胶形成应在适宜的温度下进行(35℃以下)，避免在长时间(3小时以上)高温(60℃以上)中操作；也要避免低温操作(结晶)。②更昔洛韦必须增溶，且需多种增溶剂；③凝胶制备关键在于胶相与水相的混合过程，原位凝胶更是如此，须将胶相加入到水相中；④严格控制凝胶pH值。

温度作为对本发明组合物的重要影响因素，对凝胶状态的影响说明如下：

pH致变原位凝胶基质也具有热可逆性，10℃以下低温，水分子热运动量较小，卡泊姆的0-2取代体与水分子结合，卡泊姆呈溶解状态，与水分子的氢键结合变弱，结合键断开，水溶液中溶解的卡泊姆变为析出状态。不与水分子结合的卡泊姆取代体相互间通过疏水键结合形成交联结构，和药物成分形成凝胶。在10℃以下呈一般水溶性滴眼液的溶液状态，在眼表泪液离子、温度及瞬目等作用转变成凝胶。在贮存状态下由于温度变化容器内的滴眼液与凝胶可状态互变，此时只要热水浸溶后即可恢复，不影响使用。本品适宜的贮藏温度8-30℃。

更昔洛韦的溶解度受温度的影响很大，温度升高则溶解度增大。实验发现，当温度8℃时，其溶解度为0.10-0.15g/100ml；温度40℃时增大至7.2-7.4g/100ml；说明低温下更昔洛韦易析出，这也验证了更昔洛韦原位眼凝胶不能冷藏保存。而原位凝胶的特性之一，是温度增高也可致凝胶化(热致变)，所有凝胶基质均具有热致变性，多以体温为限，故适宜的贮存温度上限应在体表温度以下(即32℃以下贮存)。

本发明组合物初步稳定性考察：包装入聚乙烯塑料瓶中，分别置于高温(40℃)、高湿(RH92.5％)、光照(4500±500lx)和3次冻融(-10℃至-20℃冷冻2天+40℃高温2天如此反复)实验状态下，分别于第0、5、10天取样检测并与0天对比。结果表明：高湿条件下对更昔洛韦原位眼凝胶无明显差异；光照10天时原位眼凝胶的有关物质略高，冷冻3次融化后凝胶颜色变暗，凝胶中多有气泡，故不宜冷冻保存，适宜室温保存。

高温条件下放置10天，对凝胶有不利影响，相转变后粘稠度下降，凝胶相转变不明显。3次冻融后凝胶化不明显。这说明相转变过程是多种因素共同作用的结果。

各影响因素尽管对更昔洛韦鉴别、含量等检测指标无明显影响，但冷冻和高温对凝胶的相转变有不利影响；因此本发明组合物对贮藏温度有严格的要求：8-30℃；若因低温而有微量结晶析出，热水浸溶后即可恢复。

本发明组合物在体外的相转变过程明显，当凝胶pH值由4.7升高至7.2时，粘稠度可由30-50升高至300-500cpa，粘稠度增大至原来的5-10倍；通常情况下粘稠度增幅至5倍时，即符合相转变要求，可明显延长药物眼表滞留时间。在体内，尽管无法检测粘稠度的变化，但通过⁹⁹Tc标记实验测定兔眼表滞留能力表明，本发明组合物在兔眼表滞留能力有很大提高，与滴眼液相比，可延长停留时间由15-20分钟至55分钟以上。

实施例

实施例1：由以下组分及质量百分比组成，其中含：更昔洛韦0.05％，卡波姆0.1％，羟丙甲基纤维素0.04％，氢氧化钠0.020％，氢化蓖麻油0.04％，右旋糖酐0.11％，羟苯乙酯0.01％，甘油0.8％，其余成分为水。制备过程如下：①取卡波姆加适量注射用水溶涨成1％溶液，氯化钠以小量水溶解后加入，混合均匀。取羟丙甲基纤维素溶成1％溶液。②取羟苯乙酯加适量注射用水加热溶解，加入右旋糖酐溶解，自然冷却；另取氢化蓖麻油和甘油，混合热融化后加入更昔洛韦，适温溶解；与上述溶液混合，搅拌下加入0.1M的氢氧化钠溶液。③待上述②混合液温度降至45℃左右，加入卡泊姆溶液和羟丙甲基纤维素溶液。补水至全量，混匀，过滤，分装，即得。

实施例2：由以下组分及质量百分比组成，其中含：更昔洛韦0.1％，卡波姆0.2％，羟丙甲基纤维素0.12％，氢氧化钠0.022％，氢化蓖麻油0.08％，右旋糖酐0.33％，羟苯乙酯0.02％，甘油1.6％，其余成分为水。制备过程同实施例1。

实施例3：由以下组分及质量百分比组成，其中含：更昔洛韦0.15％，卡波姆0.2％，羟丙甲基纤维素0.08％，氯化钠0.048％，右旋糖酐0.22％，氢化蓖麻油0.12％，甘油2.4％，羟苯乙酯0.03％，氢氧化钠0.024％，其余成分为水。制备过程同实施例1。

实施例4：由以下组分及质量百分比组成，其中含：更昔洛韦0.20％，卡波姆0.3％，羟丙甲基纤维素0.16％，氢氧化钠0.026％，氢化蓖麻油0.16％，右旋糖酐0.44％，羟苯乙酯0.04％，甘油3.2％，其余成分为水。制备过程同实施例1。

实施例5：由以下组分及质量百分比组成，其中含：更昔洛韦0.25％，卡波姆0.5％，羟丙甲基纤维素0.2％，氢氧化钠0.030％，氢化蓖麻油0.20％，右旋糖酐0.55％，羟苯乙酯0.05％，甘油4.0％，其余成分为水。制备过程同实施例1。

Claims (7)

1.一种用于病毒性角膜炎、视网膜炎原位凝胶药物组合物，其特征在于该组合物含有更昔洛韦、卡泊姆、羟丙甲基纤维素，氢氧化钠、氢化蓖麻油、右旋糖酐、羟苯乙酯、甘油，其中，以质量/体积百分比计，含有更昔洛韦0.05-0.25％，卡波姆0.1-0.5％，羟丙甲基纤维素0.04-0.2％，氢氧化钠0.02-0.03％，氢化蓖麻油0.04-0.2％，右旋糖酐0.11-0.44％，羟苯乙酯0.01-0.05％，甘油0.8-4.0％。。

2.权利要求1的原位眼凝胶组合物，其特征在于读组合物还含有氯化钠。

3.权利要求2的原位眼凝胶组合物，其特征在于pH值为4.7-5.4时，以Pro/DV-II型粘度计，34^#转子，60rpm，室温22℃，检测其粘稠度范围为15-90cpa。

4.权利要求2的原位眼凝胶组合物，其特征在于pH值为4.7时，其对应的粘稠度值在与权利要求3相同条件下检测，为15-30cpa。

5.权利要求2的原位眼凝胶组合物，其特征在于pH值为5.4时，其对应的粘稠度值在与权利要求3相同条件下检测，为75-90cpa。

6.权利要求2的原位眼凝胶组合物，其特征在于pH值为7.0-7.4时，其对应的粘稠度值在与权利要求3相同条件下检测，为300-600cpa。

7.权利要求2所述的原位眼凝胶组合物，其特征在于含有更昔洛韦0.15％，卡波姆0.2％，羟丙甲基纤维素0.08％，氢氧化钠0.024％，氢化蓖麻油0.12％，右旋糖酐0.22％，羟苯乙酯0.03％，甘油2.4％，氯化钠0.048％。

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