CN101491525A - 四氢嘧啶在制备治疗干眼症药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了四氢嘧啶的一种新用途，即四氢嘧啶在制备治疗干眼症药物中的应用，其有效剂量范围为0.1～100mg/kg体重，优选8～50mg/kg体重。使用时，可单独使用，也可与医药学上可接受的载体联合使用。本申请的发明人做了相关实验研究，实验证明，四氢嘧啶可以有效保护泪膜稳定性，维护正常泪液分泌，减少角膜/结膜水分蒸发，从而缓解和治疗干眼症。

Description

四氢嘧啶在制备治疗干眼症药物中的应用

技术领域

本发明涉及四氢嘧啶在制备治疗干眼症药物中的应用。

背景技术

干眼症是指由于眼泪的减少或者泪腺功能下降，导致眼睛表面出现微小伤痕的一种症状。主要症状包括：干涩感，异物感，烧灼感，痒感眼红，畏光，视物模糊，视力波动视疲劳，不能耐受有烟尘的环境。统计发现，干眼症高发于电脑工作人员、办公室工作人员和开车族等专注度要求较高的行业中，特别是在中央空调环境中办公的白领人员，患病几率较高。长时间处于空调环境中，眼部水分过度蒸发，会引发眼部干燥。再加上眼睛长时间盯着电脑，工作专注度较高，眨眼次数减少，最终影响泪腺功能，导致眼睛干涩。每天用电脑三小时九成人会得干眼症，长时间戴隐形眼镜也容易得干眼症。这是由于隐形眼镜很容易吸附水分，从而导致眼球表面脱水。干眼症目前还无法根治，临床上大多采用人工泪液缓解症状。人工泪液有水剂和膏体两种，症状轻重不同，使用的人工泪液也不相同。大多数人工泪液主要是用甲基纤维素、硫酸软骨素及透明质酸等代替粘蛋白制成。这些药物的物理性质及生理学特性与粘蛋白存在差别，因此治疗效果有限。一旦停用，症状往往又会复发。此外也可在眼中滴加油成分从而补给油成分，但是会出现雾视和柔顺性不佳的问题。

1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，俗称四氢嘧啶(Ectoine)，是1985年发现的一种新型氨基酸，是许多耐盐微生物为维持渗透压平衡而在细胞内产生的一种相容性溶质，具有高度水溶性。四氢嘧啶能够稳定天然蛋白质的水合层，保护酶、DNA等生物大分子和细胞膜结构，帮助细胞抵抗冷冻、干旱、高温、高盐、辐射等各种逆境，。目前开发的商业用途集中于化妆品，专利文献WO0219978公开了其在口腔护理中的应用，专利文献DE102004016129公开了其在皮肤护理及疾病预防中的应用。目前尚没有四氢嘧啶用于治疗干眼症的相关研究和报道。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了四氢嘧啶的一种新用途。

本发明实质上为四氢嘧啶在制备治疗干眼症药物中的应用。

所述四氢嘧啶在制备治疗干眼症药物中单独使用。

所述四氢嘧啶在制备治疗干眼症药物中与医药学上可接受的载体联合使用。

所述四氢嘧啶与医药学上可接受的载体制成眼用凝胶剂。所述医药学上可接受的载体为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、卡波姆940、卡波姆974P、醋酸纤维素、羧聚乙烯、海藻酸钠、脱乙酰凝胶树脂、苯扎溴铵、苯扎氯铵、氯化钠、硼酸、葡萄糖、磷酸盐缓冲液、硼酸缓冲液中的一种或任几种的任意比例的组合。

所述四氢嘧啶与医药学上可接受的载体制成滴眼剂。所述医药学上可接受的载体为甘油、乙二胺四乙酸二钠、吐温-80、羟丙甲纤维素、羟丙基-β环糊精、苯扎溴铵、苯扎氯铵、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、氯化钠、硼酸、葡萄糖、磷酸盐缓冲液、硼酸缓冲液中的一种或任几种的任意比例的组合。

所述四氢嘧啶有效剂量范围为0.1～100mg/kg体重，优选8～50mg/kg体重。

本申请的发明人做了相关实验研究，实验证明，四氢嘧啶可以有效保护泪膜稳定性，维护正常泪液分泌，减少角膜/结膜水分蒸发，从而缓解和治疗干眼症。

本发明采用四氢嘧啶治疗干眼症，不同于现有技术的人工泪液治疗方式(通过补充替代性泪液的缓解机理)，而是通过对眼角膜/结膜及泪膜稳定性的保护和维持正常渗透压，防止眼膜水分蒸发而发挥治疗作用的。

具体实施方式

下面结合实施例和实验对本发明作进一步的说明：

实施例1

四氢嘧啶            2.0g

卡波姆-940          10g

苯扎溴铵            1.0g

                               

灭菌注射用水  加至  1000ml

制备工艺：

取卡波姆-940 10g，加水使其溶胀，用磷酸盐缓冲液调pH值至中性，得到基质。另取四氢嘧啶2.0g，苯扎溴铵1.0g，加水溶解，慢慢加入上述基质中，搅拌均匀，加水至1000ml，真空脱气，得到澄清、透明的眼用凝胶剂。100℃下灭菌30min，即得四氢嘧啶眼用凝胶剂。

实施例2

四氢嘧啶            2.0g

卡波姆974P          3.0g

泊洛沙姆407         14g

苯扎溴铵            1.0g

氯化钠              8.5g

                                

灭菌注射用水  加至  1000ml

制备工艺：

取卡波姆974P3.0g、泊洛沙姆407 14g加水溶胀，用磷酸盐缓冲液调pH值至6.0-8.0，另取四氢嘧啶2.0g，苯扎溴铵1.0g，氯化钠8.5g加水溶解，慢慢加入上述基质中，搅拌均匀，加水至1000ml，真空脱气，得到澄清、透明的眼用凝胶剂。100℃下灭菌30min，即得四氢嘧啶眼用凝胶剂。

实施例3

四氢嘧啶            3.0g

醋酸纤维素          4.0g

苯扎氯铵            1.0g

硼酸                2.0g

                                

灭菌注射用水  加至  1000ml

取醋酸纤维素4.0g加水溶胀，过夜，加入硼酸2.0g搅拌均匀加热制成凝胶基质，另取四氢嘧啶2.0g，苯扎氯铵1.0g加水溶解，慢慢加入上述基质中，搅拌均匀，加水至1000ml，热压灭菌，分装，即得四氢嘧啶眼用凝胶剂。

实施例4

四氢嘧啶                2.0g

海藻酸钠                1.5g

苯扎溴铵                1.0g

硼酸                    2.0g

                                

灭菌注射用水    加至    1000ml

取海藻酸钠1.5g加水溶胀，加入硼酸2.0g搅拌均匀，加热制成凝胶基质，另取四氢嘧啶2.0g，苯扎溴铵1.0g加水溶解，加入上述基质中，搅拌均匀，加水至1000ml，热压灭菌，分装，即得四氢嘧啶眼用凝胶剂。

实施例5

四氢嘧啶                2.0g

PVP                     2.0g

氯化钠                  8.5g

苯扎氯铵                1.0g

                                 

灭菌注射用水    加至    1000ml

PVP2.0g分散于80℃水中，搅拌，冷却，滤过，作为A剂。将四氢嘧啶、苯扎氯铵、氯化钠等依次加入适量注射用水中，溶解，滤过，作为B剂。将B剂缓慢加入A剂中，置于1000mL容量瓶中，用注射用水稀释至刻度，摇匀，调整pH值为6.0～8.0，热压灭菌，分装，即得四氢嘧啶滴眼液。

实施例6

四氢嘧啶                 3.0g

吐温-80                  20ml

甘油                     10g

乙二胺四乙酸二钠         2.0g

氯化钠                   8.5g

苯扎溴铵                 1.0g

                                     

灭菌注射用水    加至     1000ml

秤取四氢嘧啶3.0g溶于70℃灭菌注射用水中，加入吐温-80；另取处方量氯化钠、甘油、乙二胺四乙酸二钠、苯扎溴铵加入800ml70℃灭菌注射用水中溶解，趁热过滤至上述溶液中，添加注射用水至1000ml，用磷酸盐缓冲液调节pH至5.0-8.0，搅匀精滤，热压灭菌30min，分装，即得四氢嘧啶滴眼液。

实施例7

四氢嘧啶                2.0g

羟丙基-β环糊精         20g

氯化钠                  8.5g

苯扎氯铵                1.0g

                                    

灭菌注射用水    加至    1000ml

取羟丙基-β环糊精20g加入灭菌注射用水150ml，35℃下搅拌溶解，将四氢嘧啶2.0g加入该溶液，用磷酸盐缓冲液调节pH至5.0-8.0，然后加入苯扎氯铵1.0g，加入灭菌注射用水至1000ml，搅匀精滤，热压灭菌30min，分装，即得四氢嘧啶滴眼液。

实施例8：四氢嘧啶治疗干眼症的药效学实验

取健康1月龄的新西兰白兔20只，体重0.5-0.7Kg，雌雄兼用。用干酪素为主的VitA缺乏饲料喂养6个月，随机分为两组，对照组给予生理盐水滴眼，实验组给予溶于生理盐水的四氢嘧啶(剂量为30mg/kg体重)，分别于给药后1、2、3个月进行Schirmer试验、泪膜破裂时间检测。Schirmer试验用5mm×35mm的Whatmean41号滤纸条，折出5mm置于下穹窿结膜囊内的外1/3处，其余部分突出眼外，5min后测定滤纸湿润长度，结果见表1。泪膜破裂时间检测用玻璃棒蘸荧光素滴于兔下睑结膜囊内，于裂隙灯下用钴蓝光照射，检查自最后一次瞬目开始，记录出现第一个破裂点(黑斑)的时间，结果见表2。结果表明，四氢嘧啶可以显著改善干眼症兔的泪液分泌，维持泪膜稳定性。

表1  四氢嘧啶对干眼症兔泪液分泌的Schirmer试验(mm)

*与对照组相比P＜0.01。

表2  四氢嘧啶对干眼症兔的泪膜破裂时间检测(s)

*与对照组相比P＜0.01。

实施例9：四氢嘧啶对兔角膜/结膜水分蒸发的抑制作用

健康家兔10只，雌雄兼用。剔除脸部的毛，分三次眼部滴入20％N-乙酰半胱氨酸溶液，每次50μl，间隔为5分钟，除去粘蛋白层，然后随机分为两组，每组5只，对照组给予生理盐水滴眼，实验组给予溶于生理盐水的四氢嘧啶(剂量为10mg/kg体重)，在上眼睑和下眼睑贴上外科用贴带，使其睁眼，给药后第0-10、20-30、40-50分钟测定角膜/结膜水分蒸发系数，结果如表3所示。试验表明，四氢嘧啶可抑制兔角膜/结膜水分蒸发。

表3  四氢嘧啶对兔角膜/结膜水分蒸发系数的影响(×10^-4/秒)

*与对照组相比P＜0.01。

Claims (9)

1.四氢嘧啶在制备治疗干眼症药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述四氢嘧啶在制备治疗干眼症药物中单独使用。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述四氢嘧啶在制备治疗干眼症药物中与医药学上可接受的载体联合使用。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述四氢嘧啶与医药学上可接受的载体制成眼用凝胶剂。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述医药学上可接受的载体为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、卡波姆940、卡波姆974P、醋酸纤维素、羧聚乙烯、海藻酸钠、脱乙酰凝胶树脂、苯扎溴铵、苯扎氯铵、氯化钠、硼酸、葡萄糖、磷酸盐缓冲液、硼酸缓冲液中的一种或任几种的组合。

6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述四氢嘧啶与医药学上可接受的载体制成滴眼剂。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述医药学上可接受的载体为甘油、乙二胺四乙酸二钠、吐温-80、羟丙甲纤维素、羟丙基-β环糊精、苯扎溴铵、苯扎氯铵、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、硼酸、葡萄糖、磷酸盐缓冲液、硼酸缓冲液中的一种或任几种的组合。

8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述四氢嘧啶有效剂量范围为0.1～100mg/kg体重。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述四氢嘧啶有效剂量范围为8～50mg/kg体重。