CN102247374B - 含有四氢嘧啶及其衍生物的治疗皮肤创伤的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了四氢嘧啶及其衍生物的一种新用途：本发明的发明人在进行四氢嘧啶相关实验时，意外地发现，1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸及其衍生物对皮肤创伤有显著的修复作用，其能够加快伤口愈合，且能够抑制疤痕的形成，因此，可以将四氢嘧啶或其衍生物制成药物，用于治疗皮肤创伤。本发明还提供了一种用于治疗皮肤创伤的药物，其是由1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物与医学上可接受的药用辅料组成的。本发明的药物，经实验证明，对伤口愈合有显著的促进作用。

Description

含有四氢嘧啶及其衍生物的治疗皮肤创伤的药物
技术领域
本发明涉及四氢嘧啶及其衍生物在制备治疗皮肤创伤的药物中的应用。 
背景技术
1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸(CAS号：96702-03-3，(6S)-2-methyl-1，4，5，6-tetrahydropyrimidine-6-carboxylic acid)和1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸，是1985年发现的新型氨基酸衍生物，是许多耐盐微生物为维持渗透压平衡而在细胞内产生的一种相容性溶质，具有高度水溶性。1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸能够稳定天然蛋白质的水合层，保护酶、DNA等生物大分子和细胞膜结构，帮助细胞抵抗冷冻、干旱、高温、高盐、辐射等各种逆境。专利文献WO0219978公开了其在口腔护理中的应用，提示1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸具有保护口腔细菌的作用，专利文献DE102004016129公开了其在皮肤保湿及疾病预防中的应用。 
近年来，关于1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸药理活性的研究较少，但已发表的文献表明，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸具有抗炎、保湿、抗氧化和稳定蛋白质的结构以及识别错误折叠的蛋白质并抑制蛋白聚合体的形成等药理活性，对微粒引发的肺炎有预防作用(Ulrich Sydlik，Henrike Peuschel，Catrin Albrecht等.The Compatible Solute EctoineProtects against Nanoparticle-induced Neutrophilic Lung Inflammation.AmericanJournal of Respiratory and Critical Care Medicine.2009年，第18卷第29-35页)，可预防日照紫外线对皮肤的伤害。2005年发表的研究结果表明，四氢嘧啶1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸能够调节炎症反应，保护人类细胞免受损伤(Elisabetta Buommino，Chiara Schiraldi，AdoneBaroni等.Ectoine from halophilic microorganisms induces the expression of hsp70 and hsp70B9 inhuman keratinocytes modulating the proinflammatory response.Cell Stress & Chaperones.2005年，第10卷第3期第197-203页.)。 
根据已有研究文献及与1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸相似的其他生物相容物质的生理活性，2011年，业内预测1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物可用于蛋白质变性相关疾病、辐射相关疾病、失水或冷冻造成的损伤等，可以治疗帕金森病、阿尔茨海默病、疯牛病、以及朊病毒病，还可以在肿瘤放化疗中作为健康细胞的保护剂，也可以作为添加剂用于诸如保湿、抗衰老、预防紫外线、预防冻伤等类别护肤品中(朱道辰，刘杏荣.相容性溶质四氢嘧啶及其羟基化衍生物的研究进展.中国生物工程杂志.2001年，第31卷第2期第 95-101页)。然而，迄今为止，四氢嘧啶除应用于化妆品领域之外，其在医药行业尚没有被批准用于预防或治疗任何疾病。 
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的之一是提供四氢嘧啶及其衍生物在治疗疾病中的一种应用，即：用于制备治疗皮肤创伤的药物。本发明的目的之二是提供一种用于治疗皮肤创伤的药物。 
本发明是通过以下技术方案实现的： 
本发明的发明人在进行四氢嘧啶相关实验时，意外地发现，1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸及其衍生物对皮肤创伤有显著的修复作用，其能够加快伤口愈合，且能够抑制疤痕的形成，因此，发明人认为，可以将四氢嘧啶或其衍生物制成药物，用于治疗皮肤创伤。 
所述四氢嘧啶的衍生物为1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。 
具体应用时，可以将四氢嘧啶或其衍生物与医学上可接受的药用辅料混合制成任何常规剂型。 
基于以上研究基础，本发明还提供了一种用于治疗皮肤创伤的药物，其是由1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物与医学上可接受的药用辅料组成的。 
优选的，所述医学上可接受的药用辅料为：硬脂酸、液体石蜡、蓖麻油、甘油、三乙醇胺和纯化水，其中，四氢嘧啶或其衍生物与硬脂酸、液体石蜡、蓖麻油、甘油、三乙醇胺和纯化水497ml的重量比为1∶5∶6∶0.5∶2∶0.4∶25。制成外用乳膏剂即可，制备方法为：将硬脂酸水浴加热溶解，加入液体石蜡中，加热至90℃制成油相；将1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸、甘油、三乙醇胺和水混匀，加热至相同温度作为水相；然后将水相缓缓倒人油相，同时迅速搅拌，直至乳化成型，降温，搅拌冷却至室温形成乳膏，放置24小时后，再次搅拌30分钟，乳膏黏稠度降低，形成乳白色乳膏，即得。 
优选的，所述医学上可接受的药用辅料为：甘油、乙醇、油酸、卡波姆940、月桂氮酮、三乙醇胺、聚乙二醇400和纯化水，其中，各组分的用量如下：1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸40g，甘油100ml，乙醇100ml，油酸80ml，卡波姆940 5g，月桂氮酮100mL，三乙醇胺8g，聚乙二醇400 200ml，纯化水加至1000g。制成外用凝胶剂即可，制备方法为：取甘油、乙醇、PEG400和纯化水100mL混合均匀，将卡波姆940均匀撒入上述溶液液面上，放置12h，使卡波姆充分膨胀，加入月桂氮酮，研磨均匀形成凝胶，将1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸用纯化水溶解，在搅拌下缓缓加入到凝胶中，然后加入三乙醇胺，加纯化水至1000g，即得。 
所述四氢嘧啶的衍生物为1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。 
本发明的药物，经实验证明，对伤口愈合有显著的促进作用。 
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。 
实施例1 1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸外用乳膏剂 
配方如下： 
Figure BDA0000056801460000031
制备方法如下： 
将硬脂酸水浴加热溶解，加入液体石蜡，加热至90℃制成油相。将1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸、甘油、三乙醇胺和水混匀，加热至相同温度作为水相，将水相缓缓倒人油相，同时迅速搅拌，直至乳化成型，降温，搅拌冷却至室温形成乳膏，放置24小时后，再次搅拌30分钟，乳膏黏稠度降低，形成乳白色乳膏，即得。 
实施例2 1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸外用乳膏剂 
配方如下： 
Figure BDA0000056801460000032
制备方法如下： 
将硬脂酸水浴加热溶解，加入液体石蜡，加热至90℃制成油相。将1，4，5，6-四氢-2-甲 基-4-嘧啶羧酸、甘油、三乙醇胺和水混匀，加热至相同温度作为水相，将水相缓缓倒人油相，同时迅速搅拌，直至乳化成型，降温，搅拌冷却至室温形成乳膏，放置24小时后，再次搅拌30分钟，乳膏黏稠度降低，形成乳白色乳膏，即得。 
实施例3 1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸外用凝胶剂 
Figure BDA0000056801460000041
制备方法如下： 
取处方量的甘油、乙醇、PEG400和纯化水100mL混合均匀，将卡波姆940均匀撒入上述溶液液面上，放置12h，使卡波姆充分膨胀，加入月桂氮酮，研磨均匀形成凝胶，将1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸用纯化水溶解，在搅拌下缓缓加入到凝胶中，然后加入三乙醇胺，加纯化水至1000g，即得。 
实施例4药效学试验 
将新西兰大白兔背部脱毛备皮，经兔耳缘静脉予以戊巴比妥钠麻醉，背部常规消毒，在每只兔子背部的4个位置用外科方法减去一块直径约1.5cm的圆形全层皮肤，深达肌膜$制成全皮层缺损动物模型。 
成功建立创伤缺损的兔子模型后，用生理盐水冲洗伤口，碘酒、酒精消毒，每只兔子的第1个伤口设为空白对照，只涂抹乳膏基质或凝胶基质，每日涂抹一次，共涂抹12天；第2个伤口涂抹实施例1制备的乳膏，每日涂抹一次，共涂抹12天；第3个伤口涂抹实施例2制备的乳膏，每日涂抹一次，共涂抹12天；第四个伤口涂抹实施例3制备的凝胶，每日涂抹一次，共涂抹12天。所有伤口涂抹的基质或药物的体积相同，敷药后均用凡士林油纱敷盖，再用干纱布包扎，伤口每天盐水冲洗，酒精消毒后，各用原法处理换药，每只兔分笼饲养。 
各组分别于首次给药第3天、第9天和第15天以固定距离、固定焦距、固定放大倍数分别对各个创面进行数码拍照，用图像分析软件Image-Pro-Plus4.5处理照片，d得出各个创面在 愈合过程中的面积，并计算创伤愈合率：创伤＝[(原始创面面积-未愈合的创面面积)/原始创面面积]×100％。各组创伤愈合率见表1。 
表1 
Figure BDA0000056801460000051
由表1可见，含1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生的药物制剂对伤口愈合有显著的促进作用。 

Claims (2)

1.一种用于治疗皮肤创伤的药物，其特征在于：原料组成为：四氢嘧啶或其衍生物与医学上可接受的药用辅料，其中，所述四氢嘧啶的衍生物为1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸；所述四氢嘧啶为1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸； 
所述医学上可接受的药用辅料为：硬脂酸、液体石蜡、蓖麻油、甘油、三乙醇胺和纯化水，其中，四氢嘧啶或其衍生物与硬脂酸、液体石蜡、蓖麻油、甘油、三乙醇胺和纯化水的重量比为1:5:6:0.5:2:0.4:25； 
药物的剂型为外用乳膏剂。 
2.一种用于治疗皮肤创伤的药物，其特征在于：原料组成为：四氢嘧啶与医学上可接受的药用辅料； 
所述四氢嘧啶为1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸； 
所述医学上可接受的药用辅料为：甘油、乙醇、油酸、卡波姆940、月桂氮酮、三乙醇胺、聚乙二醇400和纯化水，其中，各组分的用量如下：1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸40g，甘油 100mL，乙醇 100mL，油酸 80mL，卡波姆940 5g，月桂氮酮100mL，三乙醇胺8g，聚乙二醇400 200m L，纯化水加至1000g； 
药物的剂型为外用凝胶剂。 
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