CN102228445A - 一种四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物的注射用冻干粉 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物的稳定的固体制剂，即一种四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物的注射用冻干粉。其药用辅料为β-环糊精和碳酸氢钠。本发明的另一方面还提供了含四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物的注射用冻干粉制备方法。发明人在药物处方及制备工艺研究中，发现β-环糊精和碳酸氢钠作为辅料可显著提高四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物的注射用冻干粉的稳定性。有利于四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物固体制剂的开发及为患者的自我用药提供方便。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，特别涉及一种四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物的注射用冻干粉制剂。
背景技术
四氢嘧啶，化学名1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，英文名ectoine，CAS号96702-03-3，是1985年发现的存在于天然生物体内的小分子化学物质。其衍生物羟基四氢嘧啶即1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。
大量的研究表明，四氢嘧啶及其衍生物具有广泛的药理活性，有很大的药用价值。前期研究表明，四氢嘧啶及其衍生物，尤其是羟基四氢嘧啶主要存在于深海极端嗜盐菌体内，对维持细菌细胞的渗透压具有重要作用，具有抗氧化、抗衰老、抗紫外线、保护蛋白质等生物大分子、提高生物对高温、干旱、高寒的极端环境的抵抗能力等作用。
随后，四氢嘧啶被应用于化妆品，作为保湿成分使用。
近年来，国内外对四氢嘧啶的研究更加深入，研究发现四氢嘧啶及其衍生物对慢性阻塞性肺炎、特应性皮炎、过敏性结膜炎、胰腺炎等也具有良好的治疗作用。为其药用开发提供了基础。
但是，四氢嘧啶及其衍生物具有特殊的理化性质，适于制备液体制剂，如滴眼液等。其固体制剂，如片剂、胶囊、冻干粉针等则面临稳定性差等棘手问题。尤其是其冻干粉针剂，难以成型，且贮存困难，不利于患者自我用药，也不利于长期储存和使用。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的之一是提供一种稳定性强的一种四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物的注射用冻干粉制剂。
本发明的另一目的是提供一种适于规模化生产的一种四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物的注射用冻干粉制剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物的注射用冻干粉制剂，其特征在于：由四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物和医学上可接受的药用辅料组成，所述医学上可接受的药用辅料为β-环糊精和碳酸氢钠。
所述四氢嘧啶衍生物为羟基四氢嘧啶。
所述β-环糊精与四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物的重量比为（0.：1-0.5）：1。
所述碳酸氢钠与四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物的重量比为（0.02-0.04）：1。
一种制备上述四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物的注射用冻干粉制剂的制备方法，其步骤为：
1）配液：将处方量的四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物与碳酸氢钠混合，加入适量注射用水，室温下搅拌溶解，然后加入处方量的β-环糊精，50℃恒温加热20分钟；
2）脱色：按每100ml溶液加入0.03g针用活性碳的比例向步骤1）配制的溶液加入
针用活性碳，室温下搅拌10分钟脱色，过滤除碳，补加注射用水至规定量，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶，半压塞；
3）冻干:
a、预冻：将分装于西林瓶的溶液迅速冷冻至-50℃～-40℃，维持冷冻6小时；
b、一次干燥：抽真空至20Pa，然后以4℃/小时的升温速度升温至-12℃～-4℃，恒温干燥6小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以8℃/小时的升温速度升温至30℃～45℃；恒温干燥5小时。
所述步骤1）所述注射用水用量为每1g四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物用180ml注射用
水；
所述步骤2）所述注射用水规定量为每1g四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物用200ml注射
用水；
所述步骤3）a、预冻过程中所述预冻温度为-48℃；
b、一次干燥过程中所述升温至-8℃；
c、二次干燥过程中所述升温至40℃。
本发明中所用的术语“针用活性炭”为输液剂常用的活性碳，这对本领域技术人员而言是不言自明的。
本发明中所用的术语“抽真空”为冻干粉制剂制备技术中常用的术语，这对本领域技术人员而言是不言自明的。
在药物制剂及制备工艺研究过程中，本发明人惊奇的发现，β-环糊精和适量的碳酸氢钠作为冻干粉辅料，可出乎意料的解决困扰四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物注射用冻干粉制剂的稳定性等问题，所得的四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物的注射用冻干粉制剂外观饱满、不宜塌陷萎缩、稳定性、溶解性及复溶性好，能够经受长期储存，在加速试验常见的高温、高湿环境下能够保持制剂稳定性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1 四氢嘧啶的注射用冻干粉制剂及其制备
配方如下：
四氢嘧啶 10g
碳酸氢钠 0.3g
β-环糊精 4g
制备方法如下：
1）配液：将处方量的四氢嘧啶与碳酸氢钠混合，加入1800ml注射用水，室温下搅拌溶解，然后加入处方量的β-环糊精，50℃恒温加热20分钟；
2）脱色：按每100ml溶液加入0.03g针用活性碳的比例向步骤1）配制的溶液加入针用活性碳，室温下搅拌10分钟脱色，过滤除碳，补加注射用水至2000ml，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶，半压塞；
3）冻干:
a、预冻：将分装于西林瓶的溶液迅速冷冻至-48℃，维持冷冻6小时；
b、一次干燥：抽真空至20Pa，然后以4℃/小时的升温速度升温至-8℃，恒温干燥6小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以8℃/小时的升温速度升温至40℃；恒温干燥5小时。
实施例2 羟基四氢嘧啶的注射用冻干粉制剂及其制备
配方如下：
羟基四氢嘧啶 10g
碳酸氢钠 0.2g
β-环糊精 3g
制备方法如下：
1）配液：将处方量的羟基四氢嘧啶与碳酸氢钠混合，加入1800ml注射用水，室温
下搅拌溶解，然后加入处方量的β-环糊精，50℃恒温加热20分钟；
2）脱色：按每100ml溶液加入0.03g针用活性碳的比例向步骤1）配制的溶液加入
针用活性碳，室温下搅拌10分钟脱色，过滤除碳，补加注射用水2000ml，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶，半压塞；
3）冻干:
a、预冻：将分装于西林瓶的溶液迅速冷冻至-42℃，维持冷冻6小时；
b、一次干燥：抽真空至20Pa，然后以4℃/小时的升温速度升温至-10℃，恒温干燥6小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以8℃/小时的升温速度升温至40℃；恒温干燥5小时。
实施例3 辅料选择及稳定性试验
取四氢嘧啶原料药分为五份，每份10g，第一份不加辅料，第二份加入0.5g甘露醇；第三份加入0.5gβ-环糊精，第四份加入0.5g甘露醇和0.02g碳酸氢钠，第五份加入0.2g碳酸氢钠。
上述五份样品每份加入1800ml注射用水混匀后，50℃恒温加热20分钟，然后按实
施例1步骤2）、3）完成冻干。
将上述五份样品的冻干粉与实施例1制备的冻干粉各取3份，分别置光照(4500±5OO)lx、高温(50±2)℃ 及高湿(70±5 )条件下放置60天，分别于第10天、30天及60天时取样，观察其外观性状及主药含量。结果表明，高湿环境对四氢嘧啶的稳定性影响非常明显，不加碳酸氢钠的样品，稳定性差，高湿环境下，放置30天后，四氢嘧啶含量降低超过27%；而加碳酸氢钠的样品在加速试验条件下，四氢嘧啶含量降低低于15%，实施例1制备的样品，四氢嘧啶含量降低低于5%。加速试验条件下，各组样品的性状变化，见下表：
表1
| 组别 | 性状 |
| 第一份 | 外形不饱满、高温条件下干结，粒度不均匀，高湿条件下萎缩。 |
| 第二份 | 外形饱满，粒度不均匀，高湿条件下萎缩。 |
| 第三份 | 外形饱满，高温条件下干结，粒度均一，高湿条件下萎缩。 |
| 第四份 | 外形饱满，高温条件下干结，粒度不均匀，高湿条件下不萎缩。 |
| 第五份 | 外形不饱满，高温条件下干结，粒度不均匀， |
| 实施例1制品 | 外形饱满，高温条件下干结，粒度均匀，高湿条件下不萎缩。 |
由表1可见β-环糊精和碳酸氢钠有利于四氢嘧啶冻干粉的稳定，并且，出乎意料的是，适量碳酸氢钠的加入对四氢嘧啶冻干粉的含量及性状均有显著的稳定作用。
实施例4 冻干工艺筛选
选定实施例1的处方，根据冻干工艺各阶段的注射用水用量、温度及冻干时间设定三种不同冻干工艺，并对最终产品进行考察，以确定合理的工艺参数。所设定的三种不同冻干工艺如下表2：
表2
对采用以上三种工艺制备的冻干粉的外观性状进行评价，评价时间为制备完成当日及在室温湿度20%条件下放置36小时后，结果如下表3:
表3
由表3可见，注射用水用量及冻干过程中的冻干温度和冻干时间，对四氢嘧啶冻干粉的性状有显著的影响。三种制备工艺中，冻干工艺1制备的冻干粉外观具有良好的稳定性，显著优于冻干工艺2和冻干工艺3，利于运输和储存。
Claims (6)
1.一种四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物的注射用冻干粉制剂，其特征在于：由四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物和医学上可接受的药用辅料组成，所述医学上可接受的药用辅料为β-环糊精和碳酸氢钠。
2.根据权利要求1所述的四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物的注射用冻干粉制剂，其特征在于：所述四氢嘧啶衍生物为羟基四氢嘧啶。
3.根据权利要求1-2所述的四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物的注射用冻干粉制剂，其特征在于：所述β-环糊精与四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物的重量比为（0.1-0.5）：1。
4.根据权利要求1-2所述的四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物的注射用冻干粉制剂，其特征在于：所述碳酸氢钠与四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物的重量比为（0.02-0.04）：1。
5.一种制备权利要求1-4所述四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物的注射用冻干粉制剂的制备方法，其特征在于，所述方法为：
1）配液：将处方量的四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物与碳酸氢钠混合，加入适量注射用水，室温下搅拌溶解，然后加入处方量的β-环糊精，50℃恒温加热20分钟；
2）脱色：按每100ml溶液加入0.03g针用活性碳的比例向步骤1）配制的溶液加入针用活性碳，室温下搅拌10分钟脱色，过滤除碳，补加注射用水至规定量，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶，半压塞；
3）冻干: a、预冻：将分装于西林瓶的溶液迅速冷冻至-50℃～-40℃，维持冷冻6小时；b、一次干燥：抽真空至20Pa，然后以4℃/小时的升温速度升温至-12℃～-4℃，恒温干燥6小时；c、二次干燥：一次干燥后，以8℃/小时的升温速度升温至30℃～45℃；恒温干燥5小时。
6.根据权利要求5所述的制备四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物的注射用冻干粉制剂的方法，其特征在于，所述方法为：
步骤1）所述注射用水用量为每1g四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物用180ml注射用水；
步骤2） 所述注射用水规定量为每1g四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物用200ml注射用水；
步骤3）a、预冻过程中所述预冻温度为-48℃；b、一次干燥过程中所述升温至-8℃；c、二次干燥过程中所述升温至40℃。
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