CN103271878A

CN103271878A - 一种头孢替唑钠注射剂及其制备方法

Info

Publication number: CN103271878A
Application number: CN2012105666664A
Authority: CN
Inventors: 张宏民
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2012-12-18
Filing date: 2012-12-18
Publication date: 2013-09-04

Abstract

本发明涉及一种头孢替唑钠剂及其制备方法，特别是一种用于治疗微生物感染的头孢替唑钠针剂，优选为冻干粉针剂。本发明的头孢替唑钠注射剂主要由活性成分头孢替唑和辅料山梨醇、精氨酸组成。本发明的注射液中溶媒为注射用水；冻干粉针中赋型剂为山梨醇，可以用氢氧化钠或是盐酸调节pH值。

Description

一种头孢替唑钠注射剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗呼吸系统感染、泌尿系统感染、败血症、腹膜炎的头孢类药物组合物，特别涉及一种稳定的头孢替唑钠注射剂及其制备方法，属于医药制剂技术领域。

背景技术

头孢替唑钠，其化学名称为：(6R，7R)-3-[(1，3，4-噻二唑-2-基)硫代甲基]-8-氧代-7-[2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2甲酸钠，分子式：C₁₃H₁₁N₈O₄S₃Na，分子量：462.45，结构式为：

头孢替唑为半合成的头孢菌素衍生物，其作用机理是通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性。本品对革兰阳性菌的作用与头孢唑啉相接近，而对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌等作用比较优良，对畅杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。临床上应用本品治疗敏感菌所致的感染如肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染，以及手术后或外伤引起的感染和败血症。

头孢替唑为白色至淡黄色结晶性粉末、无臭、有引湿性。目前上市的剂型中多为无菌分装，应用时再溶解。由于头孢替唑钠易受外界环境条件的影响而发生质量的变化，特别是稳定性受温度、湿度、光照和空气的条件影响变化较大，包装、运输和储存过程中不小心易导致色泽变深、质量严重变差，甚至失去药用价值，增加了临床用药的不安全性。

目前市场上头孢替唑钠的制剂主要是注射用头孢替唑钠无菌粉针，该制剂存在着稳定性差，对光和热很不稳定，长时间放置有关物质增加，且溶解后出现浑浊现象，导致其在使用上遇到很多困难，而且该头孢替唑钠注射剂pH值不稳定，存在用药安全隐患。

例如，中国专利文件CN101229129A，公开了一种头孢替唑的公开了一种头孢替唑钠粉针剂及其制备方法，但是，该文件采用的方案是将头孢替唑钠和碳酸氢钠共同溶解、再析晶制备得到头孢替唑钠粉针剂，其没有从根本上对头孢替唑钠进行特殊保护，在水溶液中会很快水解氧化，不能改变不稳定的缺点，因为该过程是头孢替唑制备头孢替唑钠的过程，给过程不能从根本上改变头孢替唑钠制剂不稳定的问题，而且析晶过程中使用了异丙醇和乙醇，制剂中很难完全除净，导致了用药的安全隐患，该制剂无法被允许工业化生产。

中国专利2010105922498公开了一种头孢替唑钠脂质体冻干制剂及其制备方法，该脂质体制剂由中性磷脂、胆固醇、赋形剂和缓冲盐制备而成，但其制备过程比较复杂，其中加入大量药用辅料，由此导致注射剂中杂质含量增多，使用药安全隐患大大增加，由于杂质增多，有关物质含量在检测中难以达到药典要求，无法工业化生产。另外，脂质体的制备收率很低，导致药品成本大大增加，也是造成该产品的无法产业化生产的另一个原因。目前还没有头孢替唑钠脂质体制剂获得国家食品药品监督管理局批准生产。

因此，急需一种质量稳定、处方工艺简单，安全可靠、适于临床使用并可以大批量工业化生产的头孢替唑钠制剂。

发明内容

为了克服现有技术的上述缺陷，提供一种稳定的头孢替唑钠药物，本发明人经过了深入研究，令人惊奇地发现，选择特定的辅料(精氨酸)，可以得到稳定性好、有效安全的头孢替唑钠注射剂。

因此，本发明的目的是提供一种处方工艺简单、稳定性好、有效安全的头孢替唑钠注射剂，该注射剂含有头孢替唑钠和精氨酸。本发明的头孢替唑钠注射剂，是适合注射给药的药物制剂，优选为冻干粉针剂，且该注射剂由头孢替唑钠、精氨酸、其他药用辅料(例如氢氧化钠等)的水溶液经冻干后制备而成。其他药用辅料可以是氢氧化钠或盐酸、山梨醇等药学上可接受的辅料。

本发明的另一目的是提供一种便于工业化大批量生产，工艺简单的头孢替唑钠注射剂的制备方法。

本发明的头孢替唑钠冻干粉针剂的处方为头孢替唑钠、精氨酸、氢氧化钠(或盐酸)以及山梨醇。各成分具体重量配比为：

本发明的头孢替唑钠冻干粉针剂原料的处方优选为头孢替唑钠、氢氧化钠(或盐酸)、精氨酸、注射用水和山梨醇，其中氢氧化钠或盐酸的作用仅仅起到调节溶液的pH值的作用，因此其用量没有特别限制，只要其加入量能够使溶液的pH达到6.3～6.6的范围内即可，此时头孢替唑钠、精氨酸、山梨醇和水的重量配比为：10～100∶0.5～10∶50～500∶500～5000，优选为：12～80∶0.8～9∶50-200∶800～4000，更优选为15～20∶1～5.5∶60～100∶850～2000，最优选为16∶1∶75∶1000。

本发明头孢替唑钠冻干粉针剂优选的制备方法为：

在洁净区内，先将处方量的头孢替唑钠加入适量注射用水中，搅拌溶解作为溶液I；称取处方量的精氨酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均匀；取适量氢氧化钠，加少量注射用水溶解，用氢氧化钠水溶液或者盐酸调节溶液I的pH值至6.3～6.6，得到溶液II；在溶液II中加入处方量的山梨醇，搅拌溶解，制备得到溶液III，取占液体总重量0.1％～0.5％的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液III中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经微孔滤膜(例如0.22μm滤膜)精滤，灌装、冻干，即得。

在上述制备工艺中，在经微孔滤膜精滤后，可以取精滤液进行含量、pH值、内毒素、可见异物等项目检测，合格后罐装，冻干，即得。

在上述制备工艺中，冻干工艺为：搁板温度设-35℃～-50℃进行预冻，品温达约-25℃(-22至-28℃)时，保温至少2小时后抽真空。30分钟内抽真空使前箱真空度值达10Pa以上(例如10-20Pa)，搁板不低于5℃进行第一次升温，品温达1～3℃后，搁板设20℃进行第二次升温，品温达20℃～30℃后，真空压塞，进洁净空气复压后出箱。冻干全过程运行时间约15个小时或以上。

本发明的头孢替唑钠注射剂剂量范围为：10～100mg/支，优选为20～80mg/支。

本发明的活性成分头孢替唑钠的含量也没有特别限制，可以是适于药用的任何规格，例如每1000支头孢替唑钠注射剂中含有5～200g头孢替唑钠，优选至10～100g，最优选至20～80g；如果换算成单位剂量，则每单位剂量(支)中含有5mg～200mg头孢替唑钠，优选10～100mg，最优选20～80mg。

本发明的精氨酸的用量没有特别限制，优选为每单位剂量(支)含1mg～50mg，进一步优选为每支含2mg～10mg。

本发明的头孢替唑钠冻干粉针剂是由各组分的水溶液经冻干制备而成的，因此该冻干粉针剂中难免含有少量水分，水分含量只要符合冻干粉针剂药用标准，就不影响该制剂的稳定性和临床适用性。水分含量例如可以在0～6％(w/w)的范围内。

本发明与现有技术的头孢替唑钠注射剂进行了对比，按照头孢替唑钠注射剂相关文献和药品的说明书公开的处方，制备相应的头孢替唑钠注射剂，作为对比例。

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例1 1000支头孢替唑钠冻干粉针剂

在洁净区内，取少量氢氧化钠加入少量注射用水中，搅拌溶解，备用；将处方量头孢替唑钠加入适量注射用水中，搅拌溶解作为溶液I；称取处方量的精氨酸，加少量的注射用水溶解，然后将其加入溶液I中，混合均匀，用氢氧化钠溶液调节pH至6.6左右，制备得到溶液II；在溶液II中加入处方量的山梨醇，搅拌溶解，得到溶液III。称取2.4g活性炭加适量注射用水搅匀，然后将其加入溶液III中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经0.22μm滤膜精滤，取精滤液进行含量、pH值、内毒素、可见异物等项目检测，合格后灌装、冻干，即得，其中冻干工艺为：搁板温度设-35℃～-50℃进行预冻，品温达约-25℃时，保温2.5小时后抽真空。30分钟内抽真空使前箱真空度值达10Pa以上，搁板不低于5℃进行第一次升温，品温达1～3℃后，搁板设20℃进行第二次升温，品温达20℃～30℃后，真空压塞，进洁净空气复压后出箱。冻干全过程运行时间约15个小时。

实施例2 1000支头孢替唑钠冻干粉针剂

在洁净区内，先将处方量的头孢替唑钠加入适量注射用水中，搅拌溶解，作为溶液I；称取处方量的精氨酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均匀，用盐酸调节pH至6.3左右，作为溶液II；在溶液II中加入处方量的山梨醇，搅拌溶解，作为溶液III。取20g活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液III中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经0.22μm滤膜精滤，取精滤液进行含量、pH值、内毒素、可见异物等项目检测，合格后灌装、冻干，即得，其中冻干工艺为：搁板温度设-35℃～-50℃进行预冻，品温达约-26℃时，保温3小时后抽真空。30分钟内抽真空使前箱真空度值达15Pa以上，搁板不低于5℃进行第一次升温，品温达1～3℃后，搁板设20℃进行第二次升温，品温达20℃～30℃后，真空压塞，进洁净空气复压后出箱。冻干全过程运行时间约16个小时。

实施例3 1000支头孢替唑钠冻干粉针剂

在洁净区内，先将处方量的头孢替唑钠加入适量注射用水中，搅拌溶解，作为溶液I；称取处方量的精氨酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均匀，用氢氧化钠调节pH至6.5左右，作为溶液II；在溶液II中加入处方量的山梨醇，搅拌溶解，作为溶液III。取6g活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液III中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经0.22μm滤膜精滤，取精滤液进行含量、pH值、内毒素、可见异物等项目检测，合格后灌装、冻干，即得，其中冻干工艺为：搁板温度设-35℃～-50℃进行预冻，品温达约-25℃时，保温2小时后抽真空。30分钟内抽真空使前箱真空度值达12Pa以上，搁板不低于5℃进行第一次升温，品温达1～3℃后，搁板设20℃进行第二次升温，品温达20℃～30℃后，真空压塞，进洁净空气复压后出箱。冻干全过程运行时间约16个小时

对比例：按照中国专利申请CN101229129A中实施例1的方法制备相应的头孢替唑钠冻干粉针剂。

本发明实施例与对比例制备的头孢替唑钠注射剂关键指标(性状、pH值、可见异物、澄清度、有关物质及含量)进行检验，结果见表1。

表1本发明的头孢替唑钠注射剂实施例与对比例检测结果

试验结果说明本发明的头孢替唑钠注射剂的澄清度符合要求，含量远高于对比例。

按中国药典2005年版二部附录XIX C稳定性试验指导原则进行试验，对实施例与对比例的关键指标(性状、pH、澄清度、有关物质及含量)进行检验，检测结果见表2、3。

影响因素高温(温度为60℃±2℃)、光照(照度4500±500lx)试验结果见表2。

表2实施例与对比例影响因素试验条件和检测结果

取样品，按市售包装进行加速(温度为40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的条件下)6个月和长期(温度为25℃±2℃、相对湿度为60％±10％的条件下)24个月试验研究，按照表3时间点取样检测，结果如下。

表3实施例与对比例加速、长期试验检测时间和结果

本发明制备的产品在影响因素、加速、长期试验中各项关键指标无明显变化，尤其澄清度和有关物质项优于对比例，质量保证，稳定性好。

本发明的制备方法获得的头孢替唑钠注射剂的特殊安全性试验

溶血性试验

本发明实施例1-3的头孢替唑钠注射剂均无明显溶血作用，符合静脉注射用药安全性检查的要求。表明本发明头孢替唑钠注射液未见溶血及凝集反应，其结果静脉注射用药血管刺激性试验符合安全性要求。

局部刺激试验

以50kg成人临床最大日用量160mg，通过meeh-rubner公式换算可得2.5kg家兔剂量为8.276mg/kg，放大剂量即按临床给药最大浓度0.32mg/ml，静脉滴注30ml/kg，滴注时间为2小时，每日1次，连续7日。家兔每日耳缘静脉滴注浓度为0.32mg/ml的头孢替唑钠注射剂30ml/kg，另侧给予等体积的0.9％氯化钠注射液，滴注时间为2小时，每日1次，连续7日，末次给药24h后观察注射部位血管未见明显充血及水肿，血管边缘清晰，病理组织检查未见组织变性及坏死等病理改变。

过敏性试验

以50kg成人临床最大日用量160mg。通过meeh-rubner公式换算可得350g豚鼠剂量为15.47mg/kg，即350g豚鼠给药量为5.413mg/只。但由于该药临床给药最大浓度为0.32mg/ml，而足趾静脉给药体积有限，故以0.32mg/ml浓度、2ml/只为足趾静脉推注激发高剂量。豚鼠从静脉注射本发明的头孢替唑钠注射剂进行攻击后，动物未见抓鼻、咳嗽、肌颤和竖毛等全身过敏反应。

本发明的头孢替唑钠注射剂处方工艺简单，操作简便，降低了生产成本，且产品稳定性好，并通过药理毒理试验，无过敏性、刺激性和溶血性反应，可保证临床用药的安全，说明本发明的制备处方工艺可行。

Claims

1.一种头孢替唑钠注射剂，其特征在于该注射剂为冻干粉针剂，该注射剂由头孢替唑、精氨酸、山梨醇和水制备而成，且头孢替唑钠∶精氨酸∶山梨醇∶水的重量比＝12～50∶0.8～9∶50～200∶800～4000。

2.根据权利要求1所述的头孢替唑钠注射剂，其特征在于该注射剂还进一步含有氢氧化钠或盐酸作为pH调节剂，其用量为能够使该注射剂的pH值在6.3-6.6的范围内即可。

3.根据权利要求2所述的头孢替唑钠注射剂，其特征在于该注射剂由以下重量配比的原料制备而成：头孢替唑钠∶氢氧化钠∶精氨酸∶山梨醇∶注射用水＝15～20∶适量∶1.0～5.5∶60～100∶850～2000。

4.根据权利要求3所述的头孢替唑钠注射剂，其特征在于该注射剂由以下重量配比的原料制备而成：头孢替唑钠∶氢氧化钠∶精氨酸∶山梨醇∶注射用水＝16∶适量∶1.0∶75∶1000。

5.权利要求1至4任意之一所述的头孢替唑钠注射剂的制备方法，该方法包括：

在洁净区内，先将处方量的头孢替唑钠加入适量注射用水中，搅拌溶解作为溶液I；称取处方量的精氨酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均匀；取适量氢氧化钠，加少量注射用水溶解，用氢氧化钠水溶液或者盐酸调节溶液I的pH值至6.3～6.6，得到溶液II；在溶液II中加入处方量的山梨醇，搅拌溶解，制备得到溶液III，取占液体总重量0.1％～0.5％的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液III中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经微孔滤膜精滤，灌装、冻干，即得。

6.根据权利要求5所述的头孢替唑钠注射剂的制备方法，其中冻干工艺为：

搁板温度设-35℃～-50℃进行预冻，品温达约-25℃时，保温至少2小时后抽真空，30分钟内抽真空使前箱真空度值达10Pa以上，搁板不低于5℃进行第一次升温，品温达1～3℃后，搁板设20℃进行第二次升温，品温达20℃～30℃后，真空压塞，进洁净空气复压后出箱。

7.根据权利要求5或6所述的头孢替唑钠注射剂的制备方法，其中微孔滤膜为0.22μm滤膜。