CN105434369A - 一种高复溶性及高稳定性的绿原酸冻干粉针 - Google Patents

一种高复溶性及高稳定性的绿原酸冻干粉针 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种绿原酸冻干粉针,它是由下述重量配比的原辅料制备而成:绿原酸30份,甘露醇60-90份,亚硫酸氢钠1-3份;其中,绿原酸的晶型为正交晶系,空间群为P212121,晶胞参数为 α=β=γ=90°,Z=8,晶胞体积为

Description

一种高复溶性及高稳定性的绿原酸冻干粉针
技术领域
本发明涉及一种绿原酸冻干粉针。
背景技术
绿原酸为多酚类化合物,实验研究证明,在酸、碱、光照和高温条件下不稳定,周宏灏、01thofMR和GonthirMP等文献报道表明,绿原酸属不稳定的多酚类化合物,且易受到消化道菌群等因素的影响,口服给药的生物利用度较低,最好是采用血管给药方式,故注射剂型为该药物的较好剂型。绿原酸在水溶液中不稳定性,故不宜采用液体剂型。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种绿原酸冻干粉针。
本发明提供了一种绿原酸冻干粉针,它是由下述重量配比的原辅料制备而成:
绿原酸30份,甘露醇60-90份,亚硫酸氢钠1-3份;
其中,绿原酸的晶型为正交晶系,空间群为P212121,晶胞参数为α=β=γ=90°,Z=8,晶胞体积为绿原酸是按专利申请号:201410193699.8所述的方法制备。
进一步优选地,它是由下述重量配比的原辅料制备而成:
绿原酸30份、甘露醇90份、亚硫酸氢钠3份。
本发明还提供了一种制备绿原酸冻干粉针的制备方法,它包括如下步骤:
a、配液:依次按照亚硫酸氢钠、绿原酸、甘露醇溶解于50-55℃注射用水中,配制成含15-90mg/ml绿原酸的溶液;
b、活性炭吸附:向绿原酸水溶液加入0.03%活性炭,于45-50℃条件下避光搅拌30分钟;
c、脱碳及精滤:用0.22μm滤膜过滤,检测滤液不溶性微粒;
d、灌装:滤液不溶性微粒检测合格后,按每瓶含10-60mg绿原酸灌装;
e、冻干:预冻温度为-45℃以下,预冻时间3小时以上,干燥温度由-45℃以下升至30℃,升温时间6h-9h,在30℃下再干燥时间2h-5h,冻干期间真空度为200mPa-400mPa;
f、包装。
其中,包装材料为棕色低硼硅玻璃管制注射剂瓶、药用丁基橡胶瓶塞或注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞。
本发明冻干粉针剂的优点:a、稳定性良好,阴暗处存放36个月内无明显变化;b复溶性良好,溶解迅速,溶解度较大可达40%;c、成型性良好,无塌陷,不皱缩,质地均匀。
具体实施方式
实施例1本发明冻干粉针剂的制备方法
1、配液:依次按照3份亚硫酸氢钠、30份绿原酸、90份甘露醇溶解于55℃注射用水中,配制成含15mg/ml绿原酸的溶液;
2、活性炭吸附:向绿原酸水溶液加入0.03%活性炭,于50℃条件下避光搅拌30分钟;
3、脱碳及精滤:用0.22μm滤膜过滤,检测滤液不溶性微粒,不溶性微粒合格;
4、灌装:按每瓶含30mg绿原酸灌装,半加注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞;
5、冻干:预栋温度为-45℃,预冻时间3小时,干燥温度由-45℃升至30℃,升温时间9h,在30℃下再干燥时间2h,冻干期间真空度为200mPa-400mPa;
6、轧盖;
实施例2本发明冻干粉针剂的制备方法
1、配液:依次按照1份亚硫酸氢钠、30份绿原酸、60份甘露醇溶解于50℃注射用水中,配制成含90mg/ml绿原酸的溶液;
2、活性炭吸附:向绿原酸水溶液加入0.03%活性炭,于45℃条件下避光搅拌30分钟;
3、脱碳及精滤:用0.22μm滤膜过滤,检测滤液不溶性微粒,不溶性微粒合格;
4、灌装:按每瓶含60mg绿原酸灌装,半加药用丁基橡胶瓶塞;
5、冻干:预栋温度为-50℃以下,预冻时间3小时以上,干燥温度由-50℃
升至30℃,升温时间6h,在30℃下再干燥时间5h,冻干期间真空度为200mPa-400mPa;
6、轧盖;
实施例3本发明冻干粉针剂的制备方法
1、配液:依次按照2份亚硫酸氢钠、30份绿原酸、80份甘露醇溶解于50℃注射用水中,配制成含30mg/ml绿原酸的溶液;
2、活性炭吸附:向绿原酸溶液加入0.03%活性炭,于45℃条件下避光搅拌30分钟;
3、脱碳及精滤:用0.22μm滤膜过滤,检测滤液不溶性微粒,不溶性微粒合格;
4、灌装:按每瓶含30mg绿原酸灌装,半加药用丁基橡胶瓶塞;
5、冻干:预栋温度为-48℃,预冻时间4小时,干燥温度由-48℃升至30℃,升温时间7h,在30℃下再干燥时间5h,冻干期间真空度为200mPa-400mPa;
6、轧盖。
实施例4本发明冻干粉针剂的制备方法
1、配液:依次按照3份亚硫酸氢钠、30份绿原酸、70份甘露醇溶解于53℃注射用水中,配制成含20mg/ml绿原酸的溶液;
2、活性炭吸附:向绿原酸水溶液加入0.03%活性炭,于448℃条件下避光搅拌30分钟;
3、脱碳及精滤:用0.22μm滤膜过滤,检测滤液不溶性微粒,不溶性微粒合格;
4、灌装:按每瓶含10mg绿原酸灌装,半加药用丁基橡胶瓶塞;
5、冻干:预栋温度为-48℃,预冻时间4小时,干燥温度由-48℃升至30℃,升温时间8h,在30℃下再干燥时间2h,冻干期间真空度为200mPa-400mPa;
6、轧盖。
实施例5本发明冻干粉针剂的制备方法
1、配液:依次按照2份亚硫酸氢钠、30份绿原酸、60份甘露醇溶解于52℃注射用水中,配制成含50mg/ml绿原酸的溶液;
2、活性炭吸附:向绿原酸水溶液加入0.03%活性炭,于46℃条件下避光搅拌30分钟;
3、脱碳及精滤:用0.22μm滤膜过滤,检测滤液不溶性微粒,不溶性微粒合格;
4、灌装:按每瓶含50mg绿原酸灌装,半加药用丁基橡胶瓶塞;
5、冻干:预栋温度为-48℃,预冻时间4小时,干燥温度由-48℃升至30℃,升温时间9h,在30℃下再干燥时间5h,冻干期间真空度为200mPa-400mPa;
6、轧盖。
实施例1-5所述的绿原酸是按专利申请号:201410193699.8所述的方法制备。
实施例6复溶性
取实施例1、实施例2及实施例3、对比例1制备的冻干粉针剂样品,分别用葡萄糖注射液及0.9%生理盐水1ml溶解0.1g、0.2g、0.3g、0.4g及0.5g样品,考察样品的复溶性,结果见表1:
其中,对比例1冻干粉针剂的制备方法为:
1、配液:依次按照2份亚硫酸氢钠、30份绿原酸、80份甘露醇溶解于50℃注射用水中,控制溶液pH值为3,其中绿原酸原料为市售绿原酸,绿原酸含量为99.3%;
2、活性炭吸附:向绿原酸溶液加入0.03%活性炭,于45℃条件下搅拌30分钟;
3、脱碳及精滤:用0.22μm滤膜过滤,检测滤液不溶性微粒,不溶性微粒合格;
4、灌装:按每瓶含60mg绿原酸灌装,半加药用丁基橡胶瓶塞;
5、冻干:预栋温度为-38℃,预冻时间3小时,干燥温度由-38℃升温至28℃,升温时间为6.5h,初始真空度为450mbar,结束真空度为200mbar,再干燥30℃,3h。
6、轧盖。
本发明采用的绿原酸晶型,通过与甘露醇、亚硫酸氢钠按一定的重量比例配比,制备成的冻干粉针剂具有良好的复溶性,在25℃条件下溶解度可达40mg/ml,比对比例的20mg/ml溶解度高出100%。
实施例7稳定性
取冻干粉针剂,摇散,倒置于18±2℃,相对湿度60±10%的条件下,于3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月末取样检测。结果见下表2及表3:
本发明采用的绿原酸晶型,通过与甘露醇、亚硫酸氢钠按一定的重量比例配比,制备成的冻干粉针剂具有良好的稳定性。实施例1-3在36个月内单个有关物质有所增加,增加幅度不大,与0月相比增加了7.87%-110.81%,其中以实施例1最稳定,增加了7.87%-63.91%;除咖啡酸外的其它有关物质总和有所增加,但增加幅度较小,与0月相比增加了13.29%-76.48%,其中以实施例1最稳定,增加了13.29%;标示含量有所降低,但不明显,与0月相比降低了0.08%-0.61%,其中以实施例1最稳定,只降低了0.08%。
对比例中,在36个月内单个有关物质比0月增加了166.18%-2200%,除咖啡酸外的其它有关物质总和增加451.20%,标示含量降低3.67%,说明对比例制剂的稳定性欠佳。
表3长期稳定性试验分析结果

Claims (4)

1.一种绿原酸冻干粉针,其特征在于:它是由下述重量配比的原辅料制备而成:
绿原酸30份,甘露醇60-90份,亚硫酸氢钠1-3份;
其中,绿原酸的晶型为正交晶系,空间群为P212121,晶胞参数为α=β=γ=90°,Z=8,晶胞体积为
2.根据权利要求1所述的绿原酸冻干粉针,其特征在于:它是由下述重量配比的原辅料制备而成:
绿原酸30份、甘露醇90份、亚硫酸氢钠3份。
3.一种制备权利要求1或2所述的绿原酸冻干粉针的制备方法,它包括如下步骤:
a、配液:依次按照亚硫酸氢钠、绿原酸、甘露醇溶解于50-55℃注射用水中,配制成含15-90mg/ml绿原酸的溶液;
b、活性炭吸附:向绿原酸溶液加入0.03%活性炭,于45-50℃条件下避光搅拌30分钟;
c、脱碳及精滤:用0.22μm滤膜过滤,检测滤液不溶性微粒;
d、灌装:滤液不溶性微粒检测合格后,按每瓶含10-60mg绿原酸灌装;
e、冻干:预冻温度为-45℃以下,预冻时间3小时以上,干燥温度由-45℃以下升至30℃,升温时间6h-9h,在30℃下再干燥时间2h-5h,冻干期间真空度为200mPa-400mPa;
f、包装。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于:包装材料为棕色低硼硅玻璃管制注射剂瓶、药用丁基橡胶瓶塞或注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞。
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