CN105434369A - 一种高复溶性及高稳定性的绿原酸冻干粉针 - Google Patents

一种高复溶性及高稳定性的绿原酸冻干粉针 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种绿原酸冻干粉针，它是由下述重量配比的原辅料制备而成：绿原酸30份，甘露醇60-90份，亚硫酸氢钠1-3份；其中，绿原酸的晶型为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为 α＝β＝γ＝90°，Z＝8，晶胞体积为

Description

一种高复溶性及高稳定性的绿原酸冻干粉针
技术领域
本发明涉及一种绿原酸冻干粉针。
背景技术
绿原酸为多酚类化合物，实验研究证明，在酸、碱、光照和高温条件下不稳定，周宏灏、01thofMR和GonthirMP等文献报道表明，绿原酸属不稳定的多酚类化合物，且易受到消化道菌群等因素的影响，口服给药的生物利用度较低，最好是采用血管给药方式，故注射剂型为该药物的较好剂型。绿原酸在水溶液中不稳定性，故不宜采用液体剂型。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种绿原酸冻干粉针。
本发明提供了一种绿原酸冻干粉针，它是由下述重量配比的原辅料制备而成：
绿原酸30份，甘露醇60-90份，亚硫酸氢钠1-3份；
其中，绿原酸的晶型为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为α＝β＝γ＝90°，Z＝8，晶胞体积为绿原酸是按专利申请号：201410193699.8所述的方法制备。
进一步优选地，它是由下述重量配比的原辅料制备而成：
绿原酸30份、甘露醇90份、亚硫酸氢钠3份。
本发明还提供了一种制备绿原酸冻干粉针的制备方法，它包括如下步骤：
a、配液：依次按照亚硫酸氢钠、绿原酸、甘露醇溶解于50-55℃注射用水中，配制成含15-90mg/ml绿原酸的溶液；
b、活性炭吸附：向绿原酸水溶液加入0.03％活性炭，于45-50℃条件下避光搅拌30分钟；
c、脱碳及精滤：用0.22μm滤膜过滤，检测滤液不溶性微粒；
d、灌装：滤液不溶性微粒检测合格后，按每瓶含10-60mg绿原酸灌装；
e、冻干：预冻温度为-45℃以下，预冻时间3小时以上，干燥温度由-45℃以下升至30℃，升温时间6h-9h，在30℃下再干燥时间2h-5h，冻干期间真空度为200mPa-400mPa；
f、包装。
其中，包装材料为棕色低硼硅玻璃管制注射剂瓶、药用丁基橡胶瓶塞或注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞。
本发明冻干粉针剂的优点：a、稳定性良好，阴暗处存放36个月内无明显变化；b复溶性良好，溶解迅速，溶解度较大可达40％；c、成型性良好，无塌陷，不皱缩，质地均匀。
具体实施方式
实施例1本发明冻干粉针剂的制备方法
1、配液：依次按照3份亚硫酸氢钠、30份绿原酸、90份甘露醇溶解于55℃注射用水中，配制成含15mg/ml绿原酸的溶液；
2、活性炭吸附：向绿原酸水溶液加入0.03％活性炭，于50℃条件下避光搅拌30分钟；
3、脱碳及精滤：用0.22μm滤膜过滤，检测滤液不溶性微粒，不溶性微粒合格；
4、灌装：按每瓶含30mg绿原酸灌装，半加注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞；
5、冻干：预栋温度为-45℃，预冻时间3小时，干燥温度由-45℃升至30℃，升温时间9h，在30℃下再干燥时间2h，冻干期间真空度为200mPa-400mPa；
6、轧盖；
实施例2本发明冻干粉针剂的制备方法
1、配液：依次按照1份亚硫酸氢钠、30份绿原酸、60份甘露醇溶解于50℃注射用水中，配制成含90mg/ml绿原酸的溶液；
2、活性炭吸附：向绿原酸水溶液加入0.03％活性炭，于45℃条件下避光搅拌30分钟；
3、脱碳及精滤：用0.22μm滤膜过滤，检测滤液不溶性微粒，不溶性微粒合格；
4、灌装：按每瓶含60mg绿原酸灌装，半加药用丁基橡胶瓶塞；
5、冻干：预栋温度为-50℃以下，预冻时间3小时以上，干燥温度由-50℃
升至30℃，升温时间6h，在30℃下再干燥时间5h，冻干期间真空度为200mPa-400mPa；
6、轧盖；
实施例3本发明冻干粉针剂的制备方法
1、配液：依次按照2份亚硫酸氢钠、30份绿原酸、80份甘露醇溶解于50℃注射用水中，配制成含30mg/ml绿原酸的溶液；
2、活性炭吸附：向绿原酸溶液加入0.03％活性炭，于45℃条件下避光搅拌30分钟；
3、脱碳及精滤：用0.22μm滤膜过滤，检测滤液不溶性微粒，不溶性微粒合格；
4、灌装：按每瓶含30mg绿原酸灌装，半加药用丁基橡胶瓶塞；
5、冻干：预栋温度为-48℃，预冻时间4小时，干燥温度由-48℃升至30℃，升温时间7h，在30℃下再干燥时间5h，冻干期间真空度为200mPa-400mPa；
6、轧盖。
实施例4本发明冻干粉针剂的制备方法
1、配液：依次按照3份亚硫酸氢钠、30份绿原酸、70份甘露醇溶解于53℃注射用水中，配制成含20mg/ml绿原酸的溶液；
2、活性炭吸附：向绿原酸水溶液加入0.03％活性炭，于448℃条件下避光搅拌30分钟；
3、脱碳及精滤：用0.22μm滤膜过滤，检测滤液不溶性微粒，不溶性微粒合格；
4、灌装：按每瓶含10mg绿原酸灌装，半加药用丁基橡胶瓶塞；
5、冻干：预栋温度为-48℃，预冻时间4小时，干燥温度由-48℃升至30℃，升温时间8h，在30℃下再干燥时间2h，冻干期间真空度为200mPa-400mPa；
6、轧盖。
实施例5本发明冻干粉针剂的制备方法
1、配液：依次按照2份亚硫酸氢钠、30份绿原酸、60份甘露醇溶解于52℃注射用水中，配制成含50mg/ml绿原酸的溶液；
2、活性炭吸附：向绿原酸水溶液加入0.03％活性炭，于46℃条件下避光搅拌30分钟；
3、脱碳及精滤：用0.22μm滤膜过滤，检测滤液不溶性微粒，不溶性微粒合格；
4、灌装：按每瓶含50mg绿原酸灌装，半加药用丁基橡胶瓶塞；
5、冻干：预栋温度为-48℃，预冻时间4小时，干燥温度由-48℃升至30℃，升温时间9h，在30℃下再干燥时间5h，冻干期间真空度为200mPa-400mPa；
6、轧盖。
实施例1-5所述的绿原酸是按专利申请号：201410193699.8所述的方法制备。
实施例6复溶性
取实施例1、实施例2及实施例3、对比例1制备的冻干粉针剂样品，分别用葡萄糖注射液及0.9％生理盐水1ml溶解0.1g、0.2g、0.3g、0.4g及0.5g样品，考察样品的复溶性，结果见表1：
其中，对比例1冻干粉针剂的制备方法为：
1、配液：依次按照2份亚硫酸氢钠、30份绿原酸、80份甘露醇溶解于50℃注射用水中，控制溶液pH值为3，其中绿原酸原料为市售绿原酸，绿原酸含量为99.3％；
2、活性炭吸附：向绿原酸溶液加入0.03％活性炭，于45℃条件下搅拌30分钟；
3、脱碳及精滤：用0.22μm滤膜过滤，检测滤液不溶性微粒，不溶性微粒合格；
4、灌装：按每瓶含60mg绿原酸灌装，半加药用丁基橡胶瓶塞；
5、冻干：预栋温度为-38℃，预冻时间3小时，干燥温度由-38℃升温至28℃，升温时间为6.5h，初始真空度为450mbar，结束真空度为200mbar，再干燥30℃，3h。
6、轧盖。
本发明采用的绿原酸晶型，通过与甘露醇、亚硫酸氢钠按一定的重量比例配比，制备成的冻干粉针剂具有良好的复溶性，在25℃条件下溶解度可达40mg/ml，比对比例的20mg/ml溶解度高出100％。
实施例7稳定性
取冻干粉针剂，摇散，倒置于18±2℃，相对湿度60±10％的条件下，于3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月末取样检测。结果见下表2及表3：
本发明采用的绿原酸晶型，通过与甘露醇、亚硫酸氢钠按一定的重量比例配比，制备成的冻干粉针剂具有良好的稳定性。实施例1-3在36个月内单个有关物质有所增加，增加幅度不大，与0月相比增加了7.87％-110.81％，其中以实施例1最稳定，增加了7.87％-63.91％；除咖啡酸外的其它有关物质总和有所增加，但增加幅度较小，与0月相比增加了13.29％-76.48％，其中以实施例1最稳定，增加了13.29％；标示含量有所降低，但不明显，与0月相比降低了0.08％-0.61％，其中以实施例1最稳定，只降低了0.08％。
对比例中，在36个月内单个有关物质比0月增加了166.18％-2200％，除咖啡酸外的其它有关物质总和增加451.20％，标示含量降低3.67％，说明对比例制剂的稳定性欠佳。
表3长期稳定性试验分析结果

Claims (4)

1.一种绿原酸冻干粉针，其特征在于：它是由下述重量配比的原辅料制备而成：
绿原酸30份，甘露醇60-90份，亚硫酸氢钠1-3份；
其中，绿原酸的晶型为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为α＝β＝γ＝90°，Z＝8，晶胞体积为
2.根据权利要求1所述的绿原酸冻干粉针，其特征在于：它是由下述重量配比的原辅料制备而成：
绿原酸30份、甘露醇90份、亚硫酸氢钠3份。
3.一种制备权利要求1或2所述的绿原酸冻干粉针的制备方法，它包括如下步骤：
a、配液：依次按照亚硫酸氢钠、绿原酸、甘露醇溶解于50-55℃注射用水中，配制成含15-90mg/ml绿原酸的溶液；
b、活性炭吸附：向绿原酸溶液加入0.03％活性炭，于45-50℃条件下避光搅拌30分钟；
c、脱碳及精滤：用0.22μm滤膜过滤，检测滤液不溶性微粒；
d、灌装：滤液不溶性微粒检测合格后，按每瓶含10-60mg绿原酸灌装；
e、冻干：预冻温度为-45℃以下，预冻时间3小时以上，干燥温度由-45℃以下升至30℃，升温时间6h-9h，在30℃下再干燥时间2h-5h，冻干期间真空度为200mPa-400mPa；
f、包装。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：包装材料为棕色低硼硅玻璃管制注射剂瓶、药用丁基橡胶瓶塞或注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞。
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