CN103212058A - 含有抗真菌药物和乳酸盐缓冲剂的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物，其含有卡泊芬净或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受量的乳酸盐缓冲剂，通过加入乳酸盐缓冲剂，极大地减小了卡泊芬净降解产物的产生，使得卡泊芬净的稳定性大大提高，方便了保存和临床使用，从而提高了卡泊芬净使用的安全性。

Description

含有抗真菌药物和乳酸盐缓冲剂的组合物
技术领域
本发明涉及治疗和/或预防真菌感染的药物组合物，其包括卡泊芬净或其可药用盐和乳酸盐缓冲剂。
背景技术
卡泊芬净具有如下的结构式，
Figure BDA00002381345100011
它属于棘白菌素类的氮杂环六肽的抗真菌药，其的制备方法在US5378804(ZL94191487.9)，US5552521，US595230，US6136783，CN101305018A,CN101792486A已经被描述和公开。卡泊芬净能够抑制β-(1，3)-D-葡聚糖的合成，这是许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基本成份而哺乳类动物的细胞中则不存在β-(1，3)-D-葡聚糖。卡泊芬净对许多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌具有抗菌活性，并且对耐两性霉素B和氟康唑的真菌有效。
卡泊芬净化合物本身高度不稳定，可以以各种方式降解，所述方式包括（但不限于）水解、二聚作用和氧化。由于卡泊芬净的不稳定性，为了保证卡泊芬净的长期稳定性和用药稳定性，需要开发一种能够保证卡泊芬净稳定的技术方案及其制剂，以尽量的减少不需要的降解物的产生。
专利ZL97195514.X或US6136783中披露了卡泊芬净的含乙酸盐缓冲剂的药用组合物，认为因使用了乙酸盐缓冲剂而使延长了组合物的储存期，并且冻干产物比使用其他盐的缓冲剂更稳定、含有更少的不需要的降解物，但其只披露若干的实施例方案而没有给出明确的降解产物的数据，经发明人试验，该含有乙酸盐缓冲剂的药用组合物并不够稳定。
WO2009002481A1中披露了使用非还原性糖，如海藻糖，制备得到冻干组合物，认为使用非还原性糖可以提高冻干粉的玻璃化转变温度（Tg）而提高冻干组合物对热的稳定性，其依然使用的是乙酸盐缓冲剂，起到稳定作用的还是乙酸盐缓冲剂，整个发明并没有脱离专利ZL97195514.X或US6136783的发明范围，该药物组合物也不够稳定。
专利申请CN101516397A或WO2008012310A1中披露了使用极少量的乙酸作为pH调节剂可以制备得到稳定性良好的卡泊芬净药物组合物，依然是采用了乙酸盐缓冲体系，发明仍然在专利ZL97195514.X或US6136783的发明范围，且该药物组合物比专利ZL97195514.X或US6136783中公开的药物组合物更为不稳定，实践中无法采用。
CN102166186A声称制成了一种含有硫酸盐、枸橼酸盐、磷酸盐、或乳酸盐的卡泊芬净组合物，但经考察，该文献中实验数据与实际情况相差甚远，卡泊芬净极不稳定，冻干粉需在2-8℃下保存，而复溶接触水后会迅速产生大量杂质，而根据该申请来看，40℃下放置，市售卡泊芬净在复溶后还具有不错的稳定性，与实际情况矛盾，因此本领域的技术人员在阅读完该申请说明书后，并不会认为该申请正在完成了所述卡泊芬净组合物的制备。
可见，极需开发一种稳定的卡泊芬净的药物组合物，使得其能够容易地保存，方便临床使用，提高其安全性。
发明内容
本发明人意外的发现了一种具有比含乙酸盐缓冲剂的卡泊芬净药物组合物更好的稳定性的药物组合物，这完全出于对现有公开文献和公知技术的预料之外。
本发明的组合物可以提高卡泊芬净或其药学上可接受的盐的化学稳定性，而稳定性的提高可以保证其作为药用产品商业化的可能性和延长其作为药用产品的储存期。
本发明的药物组合物，其含有卡泊芬净或其药学上可接受的盐，还含有药学上可接受量的乳酸盐缓冲剂。发明人惊喜地发现，添加乳酸盐缓冲剂后，能极大的减小卡泊芬净或其药学上可接受的盐的降解。
所述的药物组合物可以是可注射的胃肠外用药物制剂，优选所述组合物是冻干粉形式。
为使得所述药物组合物适宜注射，优选本发明的药物组合物中乳酸盐缓冲剂的用量使所述药物组合物有效的得到4-8之间的pH值，优选5-7，更优选5.5-6.5的pH值。
为增加组合物的稳定性，本发明的药物组合物还含有药学上可接受量的赋形剂，所述赋形剂选自氯化钠、甘露醇、蔗糖、果糖、木糖醇、右旋糖、海藻糖、甘氨酸中的一种或几种，优选甘氨酸和蔗糖的混合物。
在优选的实施方案中，所述的蔗糖与卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为1.5:1~0.2:1，优选1:1~0.5:1。所述卡泊芬净的重量，当使用卡泊芬净药学上可接受的盐时，以其含有的卡泊芬净碱计。
发明人惊讶地发现，蔗糖作为制剂稳定的关键因素，其用量并非随意选定的，更不是越多越好，相反，提高蔗糖的用量至一定量时，制剂的稳定性反而下降，同时蔗糖的用量提高更不经济。因此，选定一个合适的用量是非常关键的。经反复验证，发明人发现上述用量范围内的蔗糖可以起到最佳的稳定效果。
在另一个优选的实施方案中，所述甘氨酸与卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为1:10~10:1，更优选1:4~4:1。
在另一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物含有以卡泊芬净碱计的30-50mg/mL的卡泊芬净或其药学上可接受的盐，10-60mM的乳酸盐缓冲剂，30-70mg/mL的赋形剂和水。
在本发明特别优选的实施方案中，本发明的药物组合物，含有以卡泊芬净碱计的42mg/mL的卡泊芬净或其药学上可接受的盐，25mM-50mM的乳酸盐缓冲剂，30mg/mL的蔗糖，20mg/mL的甘氨酸和水。更优选本发明的药物组合物由上述组分组成。
发明人惊奇地发现，所述乳酸盐缓冲剂的用量对组合物的稳定性也产生了较为明显的影响，乳酸盐缓冲剂的用量过大或过小，对稳定性均产生负面作用，而选择合适的用量范围，则能极大地提高稳定性，减少有关物质的产生。在本发明优选的实施方案中，所述乳酸盐缓冲剂的用量为10-60mM，优选25-60mM，更优选25-50mM。通常，起到稳定作用的物质用量越高，组合物应越稳定，但是发明人发现，当在60mM以上还继续增大用量时，组合物的稳定性非但不继续提高，反而变低。
在优选的实施方案中，本发明的药物组合物中卡泊芬净的药学上可接受的盐为二乙酸卡泊芬净（或称醋酸卡泊芬净）。
本发明另一方面提供了上述的药物组合物在制备用于治疗或预防哺乳动物真菌感染的药物上的用途。
本发明还提供了上述的药物组合物的制备方法方法，该方法包括下列步骤，a)将赋形剂和乳酸溶于水中；b)加入并溶解卡泊芬净或其药学上可接受的盐，并用碱调节至所需pH值；在一个优选的实施方案中，还包括将所述药物组合物冷冻干燥的步骤。
具体实施方式
以下实施例是为了阐述发明，并不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
按下表处方制备卡泊芬净组合物1，方法如下：
Figure BDA00002381345100041
将2g的甘露醇和3g的蔗糖加入到100ml的容量瓶中，加入约60ml水，溶解后加入22.50mg/mL的乳酸溶液10mL混合均匀，之后加入4.66g的醋酸卡泊芬净（相当于4.2g卡泊芬净），轻轻振摇使之溶解，避免产生泡沫。然后使用1mol/mL的氢氧化钠调节溶液的pH到6.0.然后加水至终体积为100mL。使用0.22um微孔滤膜过滤后，按照1.3mL/vial分装入10mL西林瓶，进行冷冻干燥，制备得到醋酸卡泊芬净的冻干饼状物。
实施例2
不同pH值的醋酸卡泊芬净冻干粉制备及30℃和25℃条件下进行考察对比
按实施例1相同的方法，分别制备pH为5.0、7.0、8.0组合物2、3、4。
将制得的冻干粉，在30℃条件下留样进行考察，分别在5天,10天取样，在25℃条件下留样进行考察，在6个月取样，用HPLC对样品进行分析测定，对比杂质L-747969和总杂的变化，其中杂质L-747969为醋酸卡泊芬净的主要水解和热降解杂质。结果见下表：
Figure BDA00002381345100052
Figure BDA00002381345100061
由不同pH值的醋酸卡泊芬净冻干粉稳定性对比结果可知，在pH5.0-8.0的范围内，组合物的稳定性基本相当，相差不大。
实施例3
按实施例1的方法制备组合物5、6、7、8、9、10，各组合物的成分及用量见下表，其中组合物的pH值使用NaOH调节，各组分用量单位均为mg/ml。
Figure BDA00002381345100062
实施例4
将实施例3制得的组合物5、6、7、8、9，分别在30℃条件下留样进行考察，分别在5天,10天取样，在25℃条件下留样进行考察，在6M取样，用HPLC对样品进行分析测定，对比杂质L-747969和总杂的变化，其中杂质L-747969为醋酸卡泊芬净的主要水解和热降解杂质。
Figure BDA00002381345100071
从实验结果可以看出，蔗糖的用量与制剂的稳定性有较为密切的关系，其用量并非越多越好，当其与卡泊芬净重量比大于2：1时，稳定性反而下降，其与卡泊芬净的重量比在1.5:1~0.2:1更为稳定，尤其在1:1~0.5:1之间最为稳定。
实施例5
按实施例1的方法制备组合物11、12、13、14，各组合物的成分及用量见下表，其中组合物的pH值使用NaOH调节，各组分用量单位均为mg/ml。
组分 组合物11 组合物12 组合物13 组合物14
醋酸卡泊芬净 46.6 46.6 46.6 46.6
甘氨酸 4.2 42.0 84.0 420
蔗糖 30 30 30 30
乳酸 2.25 2.25 2.25 2.25
pH 6.0 6.0 6.0 6.0
实施例6
将实施例3制得的组合物11、12、13、14，分别在30℃条件下留样进行考察，分别在5天,10天取样，在25℃条件下留样进行考察，在6M取样，用HPLC对样品进行分析测定，对比杂质L-747969和总杂的变化，其中杂质L-747969为醋酸卡泊芬净的主要水解和热降解杂质。
Figure BDA00002381345100081
Figure BDA00002381345100091
从上面的实验结果可知，甘氨酸的用量对制剂的稳定性影响不大，其与卡泊芬净的重量比为10：1至1：10之间时，制剂都较为稳定。
实施例7
按实施例1的方法制备组合物15、16、17、18、19，这些组合物除乳酸盐缓冲剂的用量不同外，其余成分及含量均相同，其中组合物的pH值使用NaOH调节，各成分用量单位为mg/ml，经换算，各组合物中乳酸盐缓冲剂的用量分别为5mM、20mM、50mM、60mM、70mM。
组分 组合物15 组合物16 组合物17 组合物18 组合物19
醋酸卡泊芬净 46.6 46.6 46.6 46.6 46.6
甘氨酸 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0
蔗糖 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0
乳酸 0.45 1.8 4.5 5.4 6.3
pH 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0
实施例8
将实施例3制得的组合物15、16、17、18、19，分别在30℃条件下留样进行考察，分别在5天,10天取样，在25℃条件下留样进行考察，在6M取样，用HPLC对样品进行分析测定，对比杂质L-747969和总杂的变化，其中杂质L-747969为醋酸卡泊芬净的主要水解和热降解杂质。
Figure BDA00002381345100101

Claims (12)

1.一种药物组合物，含有卡泊芬净或其药学上可接受的盐，其特征在于还含有药学上可接受量的乳酸盐缓冲剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述乳酸盐缓冲剂的用量使所述药物组合物有效的得到4-8之间的pH值，优选5-7的pH值，更优选5.5-6.5的pH值。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述的药物组合物是可注射的胃肠外用药物制剂，优选所述组合物是冻干粉形式。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中还含有药学上可接受量的赋形剂，所述赋形剂选自氯化钠、甘露醇、蔗糖、果糖、木糖醇、右旋糖、海藻糖、甘氨酸中的一种或几种，优选甘氨酸和蔗糖的混合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述蔗糖与卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为1.5:1~0.2:1，优选1:1~0.5:1。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述甘氨酸与卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为1:10~10:1，优选1:4~4:1。
7.根据权利要求4所述的药物组合物，含有以卡泊芬净碱计的30-50mg/mL的卡泊芬净或其药学上可接受的盐，10-60mM的乳酸盐缓冲剂，30-70mg/mL的赋形剂和水。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，含有以卡泊芬净碱计的42mg/mL的卡泊芬净或其药学上可接受的盐，25mM-50mM的乳酸盐缓冲剂，30mg/mL的蔗糖，20mg/mL的甘氨酸和水。
9.根据权利要求1至8任意一项所述的药物组合物，其中所述的卡泊芬净药学上可接受的盐为二乙酸卡泊芬净。
10.权利要求1至9任意一项所述的药物组合物在制备用于治疗或预防哺乳动物真菌感染的药物上的用途。
11.制备权利要求4至9任意一项所述的药物组合物的方法，该方法包括下列步骤：
a)将赋形剂和乳酸溶于水中；
b)加入并溶解卡泊芬净或其药学上可接受的盐，并用碱调节至所需pH值。
12.根据权利要求11所述的方法，其还包括将所述药物组合物冷冻干燥的步骤。
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