CN106860856B - 一种含有阿尼芬净的冻干粉及制备方法 - Google Patents

一种含有阿尼芬净的冻干粉及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含有阿尼芬净的冻干粉及制备方法。该冻干粉针含有阿尼芬净、果糖、甘露醇、酒石酸、聚山梨酯80。本发明中采用高温配制方法，极大的缩短了配制时间，使产品得以产业化。严格控制原辅料的加入顺序，使产品质量得以提高。

Description

一种含有阿尼芬净的冻干粉及制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体地说，涉及一种含有阿尼芬净的冻干粉及制备方法。
背景技术
阿尼芬净化学名为：1-[(4R,5R)-4,5-二羟基-N-N-[[4-(戊氧基)[1,1′:4′,1″-三联苯]-4-基]羧基]-L-鸟氨酸]棘白菌素B
阿尼芬净是一种环状脂肽类抗真菌药，是属于棘白菌素天然产物(属于抗真菌药)的一种半合成衍生物。与其它棘白菌素(如卡泊芬净、米卡芬净)一样，它是(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶的非竞争性抑制剂。此酶在哺乳动物细胞中并不存在，但是许多致病性真菌细胞壁代谢过程中必需的酶。阿尼芬净通过抑制葡聚糖的合成干扰细胞壁的代谢，使真菌细胞内外渗透压不平衡从而导致细胞死亡。与天然棘白菌素相比，阿尼芬净的合成中采用了一种含有三联苯的合成侧链而替代亚油酸天然侧链，因此提高了其活性。体外研究试验中，阿尼芬净对重要的致病性真菌显示了广谱抗真菌作用(包括念珠菌属，曲霉属，和卡氏肺孢子菌)，对一系列试验性感染的动物模型也有效。对于念珠菌及曲霉，阿尼芬净在体外的活性与两性霉素B和氟康唑相似或更高。药物相互作用研究显示，阿尼芬净与其他种类抗念珠菌的抗真菌药没有拮抗作用，多数情况下，对抗曲霉的抗真菌药也没有拮抗作用。在体内对多个动物模型均显示活性，且对唑类和两性霉素B耐药的菌株仍具有活性。
阿尼芬净原料药为白色至类白色固体，在水中的溶解度≤0.1mg/mL，在乙醇中的溶解度≥1～<5。离子常数为9.5，分配系数为5.09。阿尼芬净成品是阿尼芬净和D-果糖的分子混合物，含果糖7％～17％。加入果糖可用来提高原料的稳定性，此外，果糖也是成品制剂的辅料。注射用阿尼芬净为阿尼芬净原料药及辅料按照标准无菌工艺制备的冻干粉针。
中国专利申请CN100335122C公开了含有成胶束表面活性剂的棘白菌素药物制剂，该专利中阿尼芬净溶解温度为5～15℃，温度过低，不利于阿尼芬净的溶解，此工艺耗时耗能，超出正常工艺能耗50％以上，且未对冻干进行描述。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明拟提供一种含有阿尼芬净的冻干粉，所得制剂有关物质、水分指标优于现有技术。具体而言，本发明通过如下技术方案实现：
一种含有阿尼芬净的冻干粉，包含活性成分和其它载体，其中，活性成分为治疗有效量的阿尼芬净，其它载体为增溶剂、稳定剂、冻干赋形剂、缓冲盐，冻干前用碱度调节剂调节药液pH值至3.5～5.5。
优选地，所述增溶剂为聚山梨酯80、泊洛沙姆和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中的一种或多种；所述稳定剂为果糖和葡萄糖中的一种或多种；所述冻干赋形剂为甘露醇、右旋糖酐和乳糖中的一种或多种；所述缓冲盐为酒石酸缓冲液和枸橼酸缓冲液中的一种或多种。
优选地，所述增溶剂为聚山梨酯80；所述稳定剂为果糖；所述冻干赋形剂为甘露醇；所述缓冲盐为酒石酸缓冲液；其中，阿尼芬净：果糖：甘露醇：酒石酸：聚山梨酯80的质量比为50～100:50～100：250～500:5.6～11.2：125～250。
所述冻干粉通过下述方法制备得到：
(a)将冻干赋形剂、缓冲盐加入水中，调节pH值至4.0～4.5，为缓冲溶液体系；
(b)将阿尼芬净加入缓冲溶液中，搅拌溶解至澄清；
(c)步骤(b)所得含药溶液中加入增溶剂、稳定剂，并定容至全量；
(d)步骤(c)所得药液经微孔滤膜过滤后，滤液分装于药用容器，冷冻干燥得所述注射用组合物。
优选地，所述组合物通过下述方法制备得到：
(a)将酒石酸、聚山梨酯80加入水中，调节pH值至4.0～4.5，为缓冲溶液体系；
(b)将阿尼芬净加入缓冲溶液中，搅拌溶解至澄清；
(c)步骤(b)所得含药溶液中加入果糖、甘露醇，并定容至全量；
(d)步骤(c)所得药液经微孔滤膜过滤后，滤液分装于药用容器，冷冻干燥得所述注射用组合物。
优选地，所述制备方法中，
步骤(a)中所述水的体积为配液总体积的80～90％；
步骤(b)溶解时所述水的温度控制在40～60℃；溶解后将溶液温度降低至20～30℃；
步骤(c)定容所用的注射用水温度降至20～30℃；
步骤(d)中所述微孔滤膜为0.22μm滤芯，每一药用容器中含阿尼芬净50～200mg，每100g阿尼芬净的配液总体积为5.0～20.0L。
进一步优选地，步骤(d)中所述冷冻干燥方法为：
(1)将制品温度降至-40～-50℃，保温缓慢2～3小时；
(2)抽真空至压力值不高于0.2mbar，升温至-10～--5℃，保持15～18小时；
(3)缓慢升温至30～35℃，保温6～8小时；
所述药用容器为西林瓶。
本发明所得制剂含量、无菌、内毒素、可见异物等指标和现有技术相当，但是有关物质、水分指标优于现有技术，本技术缩短了配制的时限；同时提供了一条新型的注射用阿尼芬净的制备工艺，其制备工艺简单可行、易于操作、适合工业化大生产的需要，提高了制剂产品质量及安全性。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，但这些描述并不是对本发明的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1
处方：
每1000瓶冻干粉含有
制备方法：
将酒石酸、聚山梨酯80加入占配液总体积80％的注射用水(保持40℃以上)中，溶解，调节pH值至4.0～5.0，得缓冲盐溶液，阿尼芬净加入缓冲盐溶液中溶解，药液降至20～30℃后，加入甘露醇、果糖后，搅拌溶解。加入活性炭后，搅拌脱炭过滤，用20～30℃的注射用水定容至全量，经0.22μm滤芯无菌过滤，滤液灌装于西林瓶中半压胶塞送入冻干箱，关紧箱门。开启冻干机，待制品温度达到-40℃以下，保温2～3小时，打开冷凝器电磁阀，待冷凝器温度达-45℃以下时，开启真空泵，待前箱真空在0.2mbar后，进行冻干升华：
第一阶段调节导热油温度缓慢升温至-10℃后保持该温度15小时；第二阶段调节导热油温度缓慢升温至30℃后，当制品温度达30℃以上时，保温6小时，关闭中隔阀，前箱真空度无明显下降后，停真空泵，压塞，出箱。压盖，得成品。
实施例2
处方：
每1000瓶冻干粉含有
制备方法：
将酒石酸、聚山梨酯80加入占配液总体积80％的注射用水(保持40℃以上)中，搅拌溶解，调节pH值至4.0～5.0，得缓冲盐溶液，阿尼芬净加入缓冲盐溶液中溶解，药液降至20～30℃后，加入甘露醇、果糖后，搅拌溶解。加入活性炭后，搅拌脱炭过滤，用20～30℃的注射用水定容至全量，经0.22μm滤芯无菌过滤，滤液灌装于西林瓶中半压胶塞送入冻干箱，关紧箱门。开启冻干机，待制品温度达到-40℃以下，保温2～3小时，打开冷凝器电磁阀，待冷凝器温度达-45℃以下时，开启真空泵，待前箱真空在0.2mbar后，进行冻干升华：
第一阶段调节导热油温度缓慢升温至-8℃后保持该温度16小时；第二阶段调节导热油温度缓慢升温至33℃后，当制品温度达33℃以上时，保温7小时，关闭中隔阀，前箱真空度无明显下降后，停真空泵，压塞，出箱。压盖，得成品。
实施例3
处方：
每1000瓶冻干粉含有
制备方法：
将酒石酸、聚山梨酯80加入占配液总体积80％的注射用水(保持40℃以上)中，搅拌溶解，调节pH值至4.0～5.0，得缓冲盐溶液，阿尼芬净加入缓冲盐溶液中溶解，药液降至20～30℃后，加入甘露醇、果糖后，搅拌溶解。加入活性炭后，搅拌脱炭过滤，用20～30℃的注射用水定容至全量，经0.22μm滤芯无菌过滤，滤液灌装于西林瓶中半压胶塞送入冻干箱，关紧箱门。开启冻干机，待制品温度达到-40℃以下，保温2～3小时，打开冷凝器电磁阀，待冷凝器温度达-45℃以下时，开启真空泵，待前箱真空在0.2mbar后，进行冻干升华：
第一阶段调节导热油温度缓慢升温至-5℃后保持该温度18小时；第二阶段调节导热油温度缓慢升温至35℃后，当制品温度达35℃以上时，保温8小时，关闭中隔阀，前箱真空度无明显下降后，停真空泵，压塞，出箱。压盖，得成品。
对比实施例1
处方：
每1000瓶冻干粉含有
制备方法：
将酒石酸、聚山梨酯80加入占配液总体积80％的注射用水中，搅拌溶解，调节pH值至4.0～5.0，得缓冲盐溶液，并降至5～15℃。阿尼芬净加入缓冲盐溶液中溶解，待主药完全溶解后，加入甘露醇、果糖后，搅拌溶解。加入活性炭后，搅拌脱炭过滤，用5～15℃的注射用水定容至全量，经0.22μm滤芯无菌过滤，滤液灌装于西林瓶中半压胶塞送入冻干箱，关紧箱门。开启冻干机，待制品温度达到-40℃以下，保温2～3小时，打开冷凝器电磁阀，待冷凝器温度达-45℃以下时，开启真空泵，待前箱真空在0.2mbar后，进行冻干升华：
第一阶段调节导热油温度缓慢升温至-5℃后保持该温度18小时；第二阶段调节导热油温度缓慢升温至35℃后，当制品温度达35℃以上时，保温8小时，关闭中隔阀，前箱真空度无明显下降后，停真空泵，压塞，出箱。压盖，得成品。
对比实施例2
处方：
每1000瓶冻干粉含有
制备方法：
将阿尼芬净加入占配液总体积80％的注射用水中，再加入聚山梨酯80搅拌溶解，再加入酒石酸调节pH值至4.0～5.0，得缓冲盐溶液，并降至5～15℃。待主药完全溶解后，加入果糖、甘露醇，搅拌溶解。加入活性炭后，搅拌脱炭过滤，用5～15℃的注射用水定容至全量，经0.22μm滤芯无菌过滤，滤液灌装于西林瓶中半压胶塞送入冻干箱，关紧箱门。
第一阶段调节导热油温度缓慢升温至-5℃后保持该温度18小时；第二阶段调节导热油温度缓慢升温至35℃后，当制品温度达35℃以上时，保温8小时，关闭中隔阀，前箱真空度无明显下降后，停真空泵，压塞，出箱。压盖，得成品。
对比实施例3
处方：
每1000瓶冻干粉含有
制备方法：
1)称取聚山梨酯80，恒温搅拌，得澄清透明的增溶剂，将阿尼芬净加入增溶剂中，恒温搅拌溶解，直至获得澄清透明溶液I，备用；
2)分别称取甘露醇和果糖，用注射用水溶解，恒温，加入活性炭处理，经脱炭和过滤除菌，得澄清透明溶液II，备用；
3)混合均匀溶液I和溶液II，获得澄清透明混合溶液，加入酒石酸，用酸度剂调节溶液的pH值，再加入活性炭处理，经脱炭和过滤除菌，获得阿尼芬净药物组合物的溶液；
4)阿尼芬净药物组合物的溶液经0.22μm滤芯无菌过滤，滤液灌装于西林瓶中半压胶塞送入冻干箱，关紧箱门。
第一阶段调节导热油温度缓慢升温至-5℃后保持该温度18小时；第二阶段调节导热油温度缓慢升温至35℃后，当制品温度达35℃以上时，保温8小时，关闭中隔阀，前箱真空度无明显下降后，停真空泵，压塞，出箱。压盖，得成品。
对比实施例4
处方：
每1000瓶冻干粉含有
制备方法：
将酒石酸、聚山梨酯80加入占配液总体积80％的注射用水中，搅拌溶解，调节pH值至4.0～5.0，得缓冲盐溶液，阿尼芬净加入缓冲盐溶液中溶解，药液降至20～30℃后，加入甘露醇、果糖后，搅拌溶解。加入活性炭后，搅拌脱炭过滤，用20～30℃的注射用水定容至全量，经0.22μm滤芯无菌过滤，滤液灌装于西林瓶中半压胶塞送入冻干箱，关紧箱门。开启冻干机，待制品温度达到-40℃以下，保温2～3小时，打开冷凝器电磁阀，待冷凝器温度达-45℃以下时，开启真空泵，待前箱真空在0.2mbar后，进行冻干升华：
第一阶段调节导热油温度缓慢升温至-5℃后保持该温度18小时；第二阶段调节导热油温度缓慢升温至35℃后，当制品温度达35℃以上时，保温8小时，关闭中隔阀，前箱真空度无明显下降后，停真空泵，压塞，出箱。压盖，得成品。
验证实施例
有关物质测定
取本品约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加甲醇-水(9:1)适量，振摇使阿尼芬净溶解，并用甲醇-水(9:1)稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液0.5ml，置100ml量瓶中，用甲醇-水(9:1)稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512))测定，以辛烷基硅烷键合硅胶色谱柱；以0.08mol/L的磷酸二钠溶液(用磷酸调节pH至4.2)为流动相A，以甲醇为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为305nm，柱温30℃。单个杂质不得过0.2％，各杂质的和不得过1.5％(低于0.02％的杂质可忽略不计)。
含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验以辛烷基硅烷键合硅胶色谱柱；以0.08mol/L的磷酸二钠溶液(用磷酸调节pH至5.2)-甲醇(52:48)为流动相；检测波长为305nm；柱温30℃。理论板数按阿尼芬净峰计算不低于2000。
测定法取本品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇-水(9:1)溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取阿尼芬净适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
表1药液配制时限的考察
注：*活性成分未完全溶解
表2：注射用阿尼芬净加速实验结果考察(考察条件温度：25℃、湿度：60％)
注：◇白色冻干块状物
表3：注射用阿尼芬净长期实验结果考察(考察条件温度：2～8℃)
注：◇白色冻干块状物
通过上表1、表2、表3可以看出，本发明制备样品的含量、水分等指标和现有技术相当，但是有关物质优于现有技术，本技术缩短了配制的时限，样品的质量更优。除实施例1-3外，发明内容所列其他优选处方也优于对比实施例。

Claims (2)

1.一种含阿尼芬净的冻干粉的制备方法：所述阿尼芬净的冻干粉，包含活性成分和其它载体，其中，活性成分为治疗有效量的阿尼芬净，其它载体为增溶剂、稳定剂、冻干赋形剂和缓冲盐，冻干前用碱度调节剂调节药液pH值至3.5~5.5；所述增溶剂为聚山梨酯80；所述稳定剂为果糖；所述冻干赋形剂为甘露醇；所述缓冲盐为酒石酸缓冲液；所述阿尼芬净：果糖：甘露醇：酒石酸：聚山梨酯80的质量比=50~100：50~100：250~500：5.6~11.2 ：125~250；
(a)将酒石酸、聚山梨酯80加入配液总体积的80~90%注射用水中，水温40~60℃；调节pH值至4.0~4.5，为缓冲溶液体系；
(b)将阿尼芬净加入缓冲溶液中，搅拌溶解至澄清，然后降至20~30℃；
(c)步骤(b)所得含药溶液中加入果糖、甘露醇，并用降至20~30℃的注射用水定容至全量；
(d)步骤(c)所得药液经微孔滤膜过滤后，滤液分装于药用容器，冷冻干燥得所述注射用组合物。
2.根据权利要求1 所述的制备方法，其特征在于所述药用容器为西林瓶。
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