CN105641678A - 阿尼芬净胃肠外制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种阿尼芬净胃肠外制剂，更具的，本发明提供了一种阿尼芬净的冻干制剂，包含：阿尼芬净，果糖，甘露醇，聚山梨酯80，还包括一种缓冲剂。另一方面，本发明还提供了所述阿尼芬净冻胃肠外制剂的制备方法。本发明提供的冻干制剂稳定性好，长期放置，降解杂质少；制备方法简便，适合工业化生产。

Description

阿尼芬净胃肠外制剂及制备方法

技术领域

本发明涉及阿尼芬净的药物制剂，具体涉及一种阿尼芬净胃肠外制剂及其制备方法。

背景技术

阿尼芬净，英文名称Anidulafungin，分子式C₅₈H₇₃N₇O₁₇，分子量为1140.24，属于两性霉素B衍生物，固体形态为白色粉末，易于分解，不溶于水，微溶于乙醇，溶于二甲基亚砜；具有如下的结构式：

阿尼芬净是一种抗真菌药物，属于抗感染药物类全身抗真菌类棘白菌素药物，其同类品种有卡泊芬净和米卡芬净。阿尼芬净由美国礼来公司研制，2006年12月在美国首次上市。目前上市的阿尼芬净商品名为EraxisTM，为冻干粉针剂（静脉输注用），由Pfizer公司生产。

阿尼芬净的水溶性较差（＜0.1mg/ml）使得其难以制剂；如果将其制成普通口服制剂，由于生物利用度极地以及在胃肠道吸收过程中极易降解，而注射剂长存在稳定性问题。本发明人通过大量实验，对阿尼芬净冻干粉针剂的处方和稳定性进行了研究，目的是开发出稳定性好，适合工业化生成的阿尼芬净制剂，以满足临床需求。

发明内容

本发明第一方面，提供了一种阿尼芬净的冻干制剂；

本发明第二方面，提供了一种阿尼芬净冻干制剂的制备方法。

为达到上述目的，本发明提供了以下技术方案：

一种阿尼芬净的冻干制剂，包含：阿尼芬净，果糖，甘露醇，聚山梨酯80，还包括一种缓冲剂，所述缓冲剂选自酒石酸，无水枸橼酸，乳酸，醋酸或磷酸。

其中，优选，阿尼芬净为1重量份，果糖为1重量份，甘露醇为5重量份，聚山梨酯80为2.5重量份；

进一步的优选，所述缓冲剂在冻干前浓度为7.5mmol/L，阿尼芬净在冻干前浓度为10mg/ml。

更进一步的，所述冻干制剂，其在冻干前具有如下成分组成：

阿尼芬净50mg，果糖50mg，甘露醇250mg，聚山梨酯80125mg，缓冲剂7.5mmol/L，氢氧化钠调节pH至4.0~5.0，注射用水加至5.0ml。

另一方面，本发明提供了一种阿尼芬净的冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）、用总量70%的注射用水溶解缓冲剂，1M强氧化钠调节pH至4.0~5.0；

（2）、向步骤（1）的溶液中加入山梨酯80，搅拌溶解，溶液冷却至0~25℃；

（3）、向步骤（2）的溶液中加入阿尼芬净，搅拌至溶解，并维持温度在0~25℃；

（4）、向步骤（3）的溶液中加入果糖和甘露醇，搅拌溶解，补水至全量；

（5）、将步骤（4）的溶液转移至配置罐，搅拌均匀，0.2μm微孔滤膜过滤，然后灌装5.0ml，冻干。

本发明提供的阿尼芬净的冻干，稳定性好，长期放置，降解杂质少；制备方法简便，适合工业化生产。

具体实施例

以下结合具体实施例对本发明的内容作进一步阐释。

本发明所提供的阿尼芬净的冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：

1）、取处方量的原辅料；

2）、用总量70%的注射用水溶解缓冲剂，1M强氧化钠调节pH至4.0~5.0；

3）、向步骤2）的溶液中加入山梨酯80，搅拌溶解，溶液冷却至0~25℃；

4）、向步骤3）的溶液中加入阿尼芬净，搅拌至溶解，并维持温度在0~25℃；

5）、向步骤4）的溶液中加入果糖和甘露醇，搅拌溶解，补水至全量；

6）、将步骤5）的溶液转移至配置罐，搅拌均匀，0.2μm微孔滤膜过滤，然后灌装5.0ml，冻干。

实施例1处方1

阿尼芬净50mg

果糖50mg

甘露醇250mg

聚山梨酯80125mg

酒石酸5.6mg

氢氧化钠适量

————————————————

注射用水加至5.0ml。

实施例2处方2

阿尼芬净50mg

果糖50mg

甘露醇250mg

聚山梨酯80125mg

无水枸橼酸7.5mmol/L

氢氧化钠适量

————————————————

注射用水加至5.0ml。

实施例3处方3

阿尼芬净50mg

果糖50mg

甘露醇250mg

聚山梨酯80125mg

乳酸7.5mmol/L

氢氧化钠适量

————————————————

注射用水加至5.0ml。

实施例4处方4

阿尼芬净50mg

果糖50mg

甘露醇250mg

聚山梨酯80125mg

醋酸7.5mmol/L

氢氧化钠适量

————————————————

注射用水加至5.0ml。

实施例5处方5

阿尼芬净50mg

果糖50mg

甘露醇250mg

聚山梨酯80125mg

磷酸7.5mmol/L

氢氧化钠适量

————————————————

注射用水加至5.0ml。

注释：上述7.5mmol/L为冻干前药液缓冲剂的浓度。

稳定性试验：

将按照上述处方制备的阿尼芬净的冻干制剂分别置于2~8℃，25℃，40℃放置，并于第0天，第5天，第10天，以及第3.5个月杂质含量及阿尼芬净含量。其中第0天测定API的HPLC纯度，第5天，第10天及第3.5个月分别测定处方1~5的纯度。

高效液相色谱法（HPLC）检测，检测条件：

用十八硅烷键合硅胶（WatersSymmetryC18柱（150mm×4.6mm,5μm）为填充剂；以乙腈-水-三氟乙酸（430:570:1，v/v/v）为流动相A，以乙腈-水-三氟乙酸（800:200:1，v/v/v）为流动相B；按表1进行梯度洗脱；柱温为30℃；流速为每分钟1.0ml；检测波长为300nm。

表1梯度洗脱程序

。

试验结果如下表1~5：

表1处方1的稳定性考察结果

。

表2处方2稳定性考察数据

表3处方3稳定性考察数据

。

表4处方4稳定性考察数据

。

表5处方5稳定性考察数据

。

其中，上述表中，RRT表示相对保留时间；A%表示峰面积；“d”表示“天”，例如2-8℃5d，表示在2~8℃放置5天;“M”表示“月”，例如2-8℃3.5M表示在2~8℃放置3.5个月。

以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前体下，还可以做成若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种阿尼芬净的冻干制剂，包含：阿尼芬净，果糖，甘露醇，聚山梨酯80，还包括一种缓冲剂，所述缓冲剂选自酒石酸，无水枸橼酸，乳酸，醋酸或磷酸。

2.如权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，阿尼芬净为1重量份，果糖为1重量份，甘露醇为5重量份，聚山梨酯80为2.5重量份。

3.如权利要求1或2所述的冻干制剂，其特征在于，缓冲剂在冻干前浓度为7.5mmol/L，阿尼芬净在冻干前浓度为10mg/ml。

4.如权利要求3所述的冻干制剂，其特征在于，冻干前具有如下成分组成：

阿尼芬净50mg，果糖50mg，甘露醇250mg，聚山梨酯80125mg，缓冲剂7.5mmol/L，氢氧化钠调节pH至4.0~5.0，注射用水加至5.0ml。

5.如权利要求4所述的冻干制剂，其特征在于，所述缓冲剂为酒石酸或无水枸橼酸。

6.如权利要求4所述的冻干制剂，其特征在于，所述缓冲剂为乳酸、醋酸或磷酸。

7.一种阿尼芬净冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）、用总量70%的注射用水溶解缓冲剂，1M氢氧化钠调节pH至4.0~5.0；

（2）、向步骤（1）的溶液中加入山梨酯80，搅拌溶解，溶液冷却至0~25℃；

（3）、向步骤（2）的溶液中加入阿尼芬净，搅拌至溶解，并维持温度在0~25℃；

（4）、向步骤（3）的溶液中加入果糖和甘露醇，搅拌溶解，补水至全量；

（5）、将步骤（4）的溶液转移至配置罐，搅拌均匀，0.2μm微孔滤膜过滤，然后灌装5.0ml，冻干。

8.如权利要求7所述的阿尼芬净冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述缓冲剂为酒石酸，无水枸橼酸，乳酸，醋酸或磷酸。