KR20230131815A

KR20230131815A - 에토포시드 토니리베이트 제제

Info

Publication number: KR20230131815A
Application number: KR1020237009044A
Authority: KR
Inventors: 다비데 구찌; 바즈케즈 안나 몬테스; 루비오 하비에르 마티네즈; 루디 토마
Original assignee: 셀액트 파마 게엠베하
Priority date: 2020-08-19
Filing date: 2021-08-19
Publication date: 2023-09-14
Also published as: AU2021327164A1; EP4199933A1; JP2023539154A; US20230398069A1; CA3189720A1; WO2022038226A1

Abstract

에토포시드 토니리베이트; 폴리소르베이트; 및 에탄올을 포함하는 액체 제약 제제. 상기 액체 제약 제제를 희석하는 단계를 포함하는 주입 용액을 제조하는 방법. 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 상기 조성물 또는 용액.

Description

에토포시드 토니리베이트 제제

본 발명은 에토포시드 토니리베이트(etoposide toniribate)의 신규 안정적인 제약 제제, 에토포시드 토니리베이트의 주입 용액(infusion solution), 및 상기 제제 및 주입 용액을 사용하여 암(cancer)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

에토포시드는 포도필로톡신으로부터 유래된 화학요법 약물이며 토포이소머라제 II의 억제제로서 작용한다. 효소 토포이소머라제 II는 일시적인 DNA 이중 가닥 절단을 유도하여 DNA 3차 구조의 변형을 가능하게 한다. 에토포시드는 절단가능한 복합체의 안정화를 야기하는 토포이소머라제 II 독(poison)으로서 작용하여, 다수의 복구-불가능한(non-repairable) 이중 가닥 절단을 발생시킨다.　

에토포시드 토니리베이트는 에토포시드에 수용성 에스테르 기가 부착되어 있다는 점에서 에토포시드와 상이한 에토포시드의 유사체 및/또는 전구약물이다. 에토포시드 토니리베이트는 화학식 I에 따른 화합물에 상응한다:

(화학식 I)

에토포시드 토니리베이트 (Cap7.1 또는 EDO-S7.1로도 공지됨)는 전이성 종양(metastatic tumour), 장기 기능을 감소시키는 종양을 포함한 암을 치료하기 위해, 및/또는 진행형(advanced), 진행성(progressive) 암 또는 말기(end-stage) 암을 갖는 환자에서 효과적이다. 암 치료에서 에토포시드 토니리베이트의 효능은, 예를 들어, 문헌 [Keilholz U et al. First-in-man dose escalation and pharmacokinetic study of CAP7.1, a novel prodrug of etoposide, in adults with refractory solid tumours. Eur J Cancer. 2017 Jul;80:14-25]; 및 [Pape UF et al. Randomized, multicenter phase II trial of CAP7.1 in patients with advanced biliary tract cancers. J. Clin. Oncol; 2016, 34:4_suppl, 441-441]에 보고되어 있으며, 이들 문헌 각각은 본원에 참조로 포함된다.

에토포시드 토니리베이트는 효과적인 항암 요법이지만, 현재까지 제제화하기 어려운 것으로 입증되어 왔다. 현재, 에토포시드 토니리베이트는 -70 섭씨에서 보관해야 하는 분말로서 제제화된다. 분말은 유리 바이알에서 폴리에톡실화된 피마자 오일 (예를 들어 크레모포르(Cremophor) EL®) 및 에탄올 (오일 대 에탄올 50:50)에 가용화한 다음에, 후속적으로 염화나트륨 (0.9%)에 희석하여 주입하여야 한다. 이것은 에토포시드 토니리베이트 제제의 대규모 생산에 부적절하며, 재구성 공정은 번거롭고 많은 시간을 요한다. 따라서 에토포시드 토니리베이트의 신규 안정적인 제제가 필요하다.

본 발명의 이점 중에, 본 발명이 관련 기술분야에 이러한 문제에 대한 해결책을 제공한다는 점이다.

본 발명은 냉장고 온도(refrigerator temperature) (2-8℃), 및 실온 (20-25℃)에서 적어도 3개월 동안 안정적이고, 더 높은 온도에서도 여전히 안정적인 에토포시드 토니리베이트의 신규 액체 제제를 제공한다. 본 발명의 제약 제제는 직접 희석되어 환자에게 투여하기에 적합한 주입 용액을 형성할 수 있다. 본 발명에 따른 제약 제제로부터 제조된 주입 용액은 또한 실온에서 안정적이다. 따라서 본 발명은 에토포시드 토니리베이트의 공지된 제제와 비교하여 보관 및 취급이 보다 용이한 제제를 제공한다.

따라서, 제1 측면에서 본 발명은

에토포시드 토니리베이트;

폴리소르베이트; 및

에탄올

을 포함하는 액체 제약 제제(liquid pharmaceutical formulation)를 제공한다.

또 다른 측면에서 본 발명은

에토포시드 토니리베이트;

PEG;

폴리소르베이트;

에탄올;

벤질 알콜

을 포함하는 액체 제약 제제를 제공한다.

특정 바람직한 실시양태에서, 제제는 에토포시드 토니리베이트를 10 mg/ml 내지 20 mg/ml의 범위의 농도로 포함한다.

특정 바람직한 실시양태에서, 제제는 에토포시드 토니리베이트를 40 mg/ml 내지 100 mg/ml, 바람직하게는 50 mg/ml 내지 100 mg/ml의 범위의 농도로 포함한다. 특정 바람직한 실시양태에서, 제제는 에토포시드 토니리베이트를 50 mg/ml 또는 91 mg/ml의 농도로 포함한다.

특정 바람직한 실시양태에서, PEG는 PEG 200-600이다. 특정 바람직한 실시양태에서, PEG는 PEG 200-400이다. 바람직한 실시양태에서, PEG는 PEG 200, PEG 300, 및 PEG 400으로부터 선택된다. 특정 바람직한 실시양태에서, 제제 중 PEG는 PEG 300이다.

특정 실시양태에서, 제제는 시트르산을 추가로 포함한다.

특정 바람직한 실시양태에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80이다.

바람직한 실시양태에서, 제제는 비수성이다.

특정 실시양태에서, 제제는 pH 3 내지 5, 바람직하게는 pH 3 내지 4의 범위의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서 제제는 pH 3.5 내지 4.0의 범위의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, 제제는 3.7의 pH를 갖는다.

특정 실시양태에서, 제제는 pH 5 내지 8, 바람직하게는 pH 5.0 내지 7.8의 범위의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, 제제는 5.0 내지 7.0, 임의로 pH 5.0 내지 6.0, 또는 pH 6.0 내지 7.0의 범위의 pH를 갖는다. 특정 대안적 바람직한 실시양태에서, 제제는 7.3 내지 7.8의 범위의 pH를 갖는다.

추가 측면에서 본 발명에 따른 제약 제제를 희석제에 희석하는 단계를 포함하는, 주입 용액을 제조하는 방법이 제공된다. 추가 측면에서 이러한 방법에 따라 제조된 주입 용액이 제공된다

바람직한 실시양태에서, 희석제는 주사용 수; 5% 글루코스 용액; 0.45% NaCl 식염수(saline) 및 0.9% NaCl 식염수로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 희석제는 주사용 수이다. 바람직한 실시양태에서, 주입 용액은 1 mg/ml 내지 10 mg/ml의 범위, 바람직하게는 1 mg/ml 내지 5 mg/ml의 범위의 에토포시드 토니리베이트의 농도를 갖는다. 바람직하게는 에토포시드 토니리베이트의 농도는 3.1 mg/ml이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 주입 용액은 0.5 mg/ml 내지 0.8 mg/ml의 범위의 에토포시드 토니리베이트의 농도를 갖는다. 바람직하게는 에토포시드 토니리베이트의 농도는 0.5 mg/ml 또는 0.8 mg/ml이다.

추가 측면에서 본 발명에 따른 제약 제제; 및 희석제를 포함하는 키트(kit)가 제공된다. 바람직한 실시양태에서, 희석제는 주사용 수; 5% 글루코스 용액; 0.45% NaCl 식염수 및 0.9% NaCl 식염수로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 희석제는 주사용 수이다.

또 다른 측면에서 본 발명에 따른 제약 제제; 및 희석제를 포함하는 키트가 제공된다. 바람직한 실시양태에서, 희석제는 주사용 수; 5% 글루코스 용액; 및 0.9% NaCl 식염수로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 희석제는 주사용 수이다.

추가 측면에서 요법에서 사용하기 위한, 본 발명에 따른 제약 제제 또는 주입 용액이 제공된다.

추가 측면에서 암을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명에 따른 제약 제제 또는 주입 용액이 제공된다.

추가 측면에서 담도암(biliary tract cancer)을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명에 따른 제약 제제 또는 주입 용액이 제공된다.

추가 측면에서 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명에 따른 제약 제제 또는 주입 용액을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 모든 측면의 바람직한 실시양태에서, 제약 제제는

50 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;

750 mg/ml 폴리소르베이트 80; 및

250 mg/ml 에탄올

을 포함한다.

91 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;

631 mg/ml 폴리소르베이트 80; 및

252 mg/ml 에탄올

을 포함한다.

10 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;

650 mg/ml PEG 300;

80 mg/ml 폴리소르베이트 80;

242 mg/ml 에탄올; 및

31 mg/ml 벤질 알콜

을 포함한다.

20 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;

650 mg/ml PEG 300;

80 mg/ml 폴리소르베이트 80;

242 mg/ml 에탄올; 및

31 mg/ml 벤질 알콜

을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, "에토포시드 토니리베이트" 및 "Cap7.1"은 화학식 I에 따른 화합물을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다:

(화학식 I)

에토포시드 토니리베이트를 사용한 암의 화학요법 치료는 화합물의 적절한 제제를 필요로 한다. 현재까지, 에토포시드 토니리베이트는 -70℃에서 보관해야 하는 건조 분말로서 제조되어, 신뢰할 만한 보관 및 유통 콜드 체인(distribution cold-chain)의 유지에 대해 상당한 요구사항을 제기하여 왔다.

투여를 위해, 분말을 폴리에톡실화된 피마자 오일 (예를 들어 크레모포르 EL®) 및 에탄올 (오일 대 에탄올의 50:50의 비로)에 용해시키고 재구성한 다음에, 후속적으로 염화나트륨 (0.9%)에 희석하여 주입한다.

본 발명은 약물이 효과적이고 안정적으로 보관될 수 있고 환자에게 투여하기 위해 효율적으로 제조될 수 있도록 하는 에토포시드 토니리베이트의 신규 제제를 제공한다.

따라서, 제1 측면에서 본 발명은

에토포시드 토니리베이트;

폴리소르베이트; 및

에탄올

을 포함하는 액체 제약 제제를 제공한다.

또 다른 측면에서 본 발명은

에토포시드 토니리베이트;

PEG 300;

폴리소르베이트;

에탄올; 및

벤질 알콜

을 포함하는 액체 제약 제제를 제공한다.

첨부된 실시예에서 입증된 바와 같이, 이들 성분을 포함하는 제제는 냉장고 온도 내지 40℃의 온도 범위에서 장기간 안정성을 나타낸다. 제제는 또한 쉽게 희석되어 환자에게 투여하기 위한 주입 용액을 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 제약 제제로부터 제조된 주입 용액은 또한 실시예에 나타낸 바와 같이, 실온에서 특히 유리한 안정성을 나타낸다.

통상의 기술자가 인식할 수 있는 바와 같이, 이 맥락에서 "제약 제제"는 환자에게 투여하기에 적합한 제제를 지칭하며, 본 설명에서 "제제"와 상호교환적으로 사용된다.

바람직한 실시양태에서 제제 중 에토포시드 토니리베이트의 농도는 1 mg/ml 내지 50 mg/ml의 범위이다. 바람직하게는 제제 중 에토포시드 토니리베이트의 농도는 5 mg/ml 내지 40 mg/ml, 바람직하게는 5 mg/ml 내지 30 mg/ml의 범위이다. 보다 바람직하게는, 제제 중 에토포시드 토니리베이트의 농도는 10 mg/ml 내지 20 mg/ml의 범위이다.

특정 바람직한 실시양태에서 제제 중 에토포시드 토니리베이트의 농도는 10 mg/ml이다. 특정 바람직한 실시양태에서 제제 중 에토포시드 토니리베이트의 농도는 20 mg/ml이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서 제제 중 에토포시드 토니리베이트의 농도는 25 mg/ml 내지 150 mg/ml의 범위이다. 바람직하게는 제제 중 에토포시드 토니리베이트의 농도는 30 mg/ml 내지 140 mg/ml, 바람직하게는 40 mg/ml 내지 130 mg/ml, 바람직하게는 40 mg/ml 내지 110 mg/ml의 범위이다. 보다 바람직하게는, 제제 중 에토포시드 토니리베이트의 농도는 50 mg/ml 내지 100 mg/ml, 바람직하게는 50 mg/ml 내지 91 mg/ml의 범위이다.

특정 바람직한 실시양태에서 제제 중 에토포시드 토니리베이트의 농도는 50 mg/ml이다. 특정 바람직한 실시양태에서 제제 중 에토포시드 토니리베이트의 농도는 91 mg/ml이다.

본 발명의 제약 제제는 폴리소르베이트를 포함한다. 폴리소르베이트는 지방산, 예를 들어 올레산으로 에스테르화된 PEG화(PEGylated) 소르비탄 (소르비톨의 유도체)으로부터 유래된 계면활성제이다. 폴리소르베이트는 각각 트윈 80 및 트윈 20으로도 공지된 폴리소르베이트 80 및 폴리소르베이트 20을 포함한다. 특정 실시양태에서 제제 중 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80 및 폴리소르베이트 20으로부터 선택된다. 본 발명의 제약 제제의 바람직한 실시양태에서 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80 (폴리옥시에틸렌-소르비탄(20)-모노올레이트)이다.

특정 바람직한 실시양태에서, 제제 중 폴리소르베이트 (바람직하게는 폴리소르베이트 80)의 농도는 500 mg/ml 내지 1000 mg/ml의 범위이다. 바람직하게는, 폴리소르베이트는 600 mg/ml 내지 800 mg/ml, 보다 바람직하게는 630 mg/ml 내지 800 mg/ml의 범위의 농도이다. 바람직한 실시양태에서, 폴리소르베이트 (예를 들어 폴리소르베이트 80)는 630 mg/ml 내지 750 mg/ml의 범위의 농도로 제제에 존재한다. 바람직하게는 폴리소르베이트는 750 mg/ml의 농도로 존재한다. 대안적으로 바람직하게는, 폴리소르베이트는 631 mg/ml의 농도로 존재한다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 제제 중 폴리소르베이트 (바람직하게는 폴리소르베이트 80)의 농도는 50 mg/ml 내지 100 mg/ml의 범위이다. 바람직하게는, 폴리소르베이트는 60 mg/ml 내지 100 mg/ml, 보다 바람직하게는 60 mg/ml 내지 90 mg/ml의 범위의 농도이다. 바람직한 실시양태에서, 폴리소르베이트는 70 mg/ml 내지 90 mg/ml의 범위의, 보다 바람직하게는 75 mg/ml 내지 85 mg/ml의 범위의 농도로 제제에 존재한다. 바람직하게는 폴리소르베이트는 80 mg/ml의 농도로 존재한다.

가장 바람직하게는 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80이고 80 mg/ml의 농도로 제제에 존재한다.

가장 바람직하게는 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80이고 750 mg/ml의 농도로 제제에 존재한다.

본 발명의 제약 제제는 PEG 200-600 - 즉, 200 내지 600 g/mol의 범위의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 본 발명의 제제에 사용되는 PEG는 하기 화학식을 갖는다:

여기서 "n"은 4 내지 12의 범위이다. 예를 들어, "n"은 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12일 수 있다.

통상의 기술자는 본 발명의 제제에 사용되는 PEG의 경우, 반복 단위 "n"의 분자량 또는 수는 사용되는 특정한 PEG에 대한 평균을 지칭함을 인식할 것이다.

특정 바람직한 실시양태에서, PEG는 PEG 200-400이다. 바람직한 실시양태에서, PEG는 PEG 200, PEG 300, 및 PEG 400으로부터 선택된다.

특정 바람직한 실시양태에서, 제제 중 PEG는 PEG 300이다. 즉, 하기 화학식을 갖는 폴리에틸렌 글리콜:

여기서 "n"은 6이다. 관련 기술분야에 의해 인식되는 바와 같이, PEG 300은 또한 PEG 6, 마크로골(macrogol) 300 또는 폴리글리콜 300으로도 공지되어 있다.

바람직한 실시양태에서, 제제 중 PEG (예를 들어 PEG 300)의 농도는 100 mg/ml 내지 1000 mg/ml의 범위이다. 바람직하게는 제제 중 PEG의 농도는 500 mg/ml 내지 1000 mg/ml의 범위이다. 보다 바람직하게는, 제제 중 PEG, 바람직하게는 PEG 300의 농도는 500 mg/ml 내지 700 mg/ml, 보다 바람직하게는 600 mg/ml 내지 700 mg/ml의 범위이다.

가장 바람직한 실시양태에서 제약 제제 중 PEG의 농도는 650 mg/ml이다. 바람직하게는 PEG는 PEG 300이다.

본 발명의 제약 제제는 에탄올 - 즉, 100% 에탄올을 포함한다. 100% 에탄올은 탈수 알콜, 무수 에탄올, 또는 무수 에틸 알콜로도 공지되어 있다.

바람직한 실시양태에서, 제제 중 무수 알콜의 농도는 10 mg/ml 내지 1000 mg/ml의 범위이다. 바람직하게는 제제 중 무수 알콜의 농도는 50 mg/ml 내지 500 mg/ml의 범위이다. 보다 바람직하게는, 제제 중 무수 알콜의 농도는 100 mg/ml 내지 400 mg/ml, 보다 바람직하게는 200 mg/ml 내지 300 mg/ml의 범위이다. 추가 바람직한 실시양태에서, 제제 중 무수 알콜의 농도는 240 mg/ml 내지 260 mg/ml의 범위이다.

가장 바람직한 실시양태에서 제약 제제 중 에탄올의 농도는 250 mg/ml이다.

바람직한 실시양태에서, 제제 중 에탄올의 농도는 1% 내지 50% (v/v)의 범위이다. 바람직하게는 제제 중 에탄올의 농도는 5% 내지 50% (v/v)의 범위이다. 보다 바람직하게는, 제제 중 에탄올의 농도는 10% 내지 40% (v/v), 보다 바람직하게는 20% 내지 40% (v/v)의 범위이다. 추가 바람직한 실시양태에서, 제제 중 에탄올의 농도는 25% 내지 35% (v/v)의 범위이다. 특정 바람직한 실시양태에서 제제 중 에탄올의 농도는 31% (v/v)이다.

바람직한 실시양태에서, 제제 중 에탄올의 농도는 10 mg/ml 내지 1000 mg/ml의 범위이다. 바람직하게는 제제 중 에탄올의 농도는 50 mg/ml 내지 500 mg/ml의 범위이다. 보다 바람직하게는, 제제 중 에탄올의 농도는 100 mg/ml 내지 400 mg/ml, 보다 바람직하게는 200 mg/ml 내지 300 mg/ml의 범위이다. 추가 바람직한 실시양태에서, 제제 중 에탄올의 농도는 240 mg/ml 내지 250 mg/ml의 범위이다.

가장 바람직한 실시양태에서 제약 제제 중 에탄올의 농도는 242 mg/ml이다.

바람직한 실시양태에서, 제제 중 에탄올의 농도는 1% 내지 50% (v/v)의 범위이다. 바람직하게는 제제 중 에탄올의 농도는 5% 내지 50% (v/v)의 범위이다. 보다 바람직하게는, 제제 중 에탄올의 농도는 10% 내지 40% (v/v), 보다 바람직하게는 20% 내지 40% (v/v)의 범위이다. 추가 바람직한 실시양태에서, 제제 중 에탄올의 농도는 25% 내지 35% (v/v)의 범위이다. 특정 바람직한 실시양태에서 제제 중 에탄올의 농도는 30% (v/v)이다. 특정 바람직한 실시양태에서 제제 중 에탄올의 농도는 33% (v/v)이다.

본 발명의 제약 제제는 벤질 알콜 (벤젠메탄올로도 공지됨)을 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 제제 중 벤질 알콜의 농도는 1 mg/ml 내지 100 mg/ml의 범위이다. 바람직하게는 제제 중 벤질 알콜의 농도는 5 mg/ml 내지 50 mg/ml의 범위이다. 보다 바람직하게는, 제제 중 벤질 알콜의 농도는 10 mg/ml 내지 40 mg/ml, 보다 바람직하게는 20 mg/ml 내지 40 mg/ml의 범위이다. 추가 바람직한 실시양태에서, 제제 중 벤질 알콜의 농도는 30 mg/ml 내지 35 mg/ml의 범위이다.

가장 바람직한 실시양태에서 제약 제제 중 벤질 알콜의 농도는 31 mg/ml이다.

바람직한 실시양태에서, 제제 중 벤질 알콜의 농도는 0.1% 내지 10% (v/v)의 범위이다. 바람직하게는 제제 중 벤질 알콜의 농도는 0.5% 내지 10% (v/v)의 범위이다.

바람직하게는, 제제 중 벤질 알콜의 농도는 1% 내지 4% (v/v), 보다 바람직하게는 2% 내지 4% (v/v)의 범위이다. 추가 바람직한 실시양태에서, 제제 중 벤질 알콜의 농도는 2.5% 내지 3.5% (v/v)의 범위이다. 추가 바람직한 실시양태에서, 제제 중 벤질 알콜의 농도는 2.8% 내지 3.3% (v/v)의 범위이다. 특정 바람직한 실시양태에서 제제 중 벤질 알콜의 농도는 3% (v/v)이다.

대안적으로 그리고 바람직하게는, 제제 중 벤질 알콜의 농도는 4% 내지 10% (v/v), 보다 바람직하게는 4% 내지 8% (v/v)의 범위이다. 추가 바람직한 실시양태에서, 제제 중 벤질 알콜의 농도는 5% 내지 7% (v/v)의 범위이다. 추가 바람직한 실시양태에서, 제제 중 벤질 알콜의 농도는 5.5% 내지 6.5% (v/v)의 범위이다. 특정 바람직한 실시양태에서 제제 중 벤질 알콜의 농도는 6% (v/v)이다.

특정 실시양태에서, 제제는 pH 3 내지 4, 바람직하게는 pH 3.5 내지 4.0의 범위의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, 제제는 3.7의 pH를 갖는다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 제제는 pH 5 내지 8의 범위의 pH를 갖는다. 특정 바람직한 실시양태에서, 제약 제제는 pH 5.0 내지 7.8의 범위의 pH를 갖는다.

바람직하게는, 제약 제제는 pH 7.3 내지 7.8의 범위의 pH를 갖는다.

대안적으로 그리고 바람직하게는, 제약 제제는 5.0 내지 7.3의 범위의 pH, 바람직하게는 pH 5.0-7.0의 범위의 pH를 갖는다.

바람직하게는 제약 제제는 pH 6.0 내지 7.0의 범위의 pH를 갖는다

대안적으로 그리고 바람직하게는, 제약 제제는 pH 5.0 내지 6.0의 범위의 pH를 갖는다.

제제의 pH는 적합한 유기산, 예를 들어 시트르산, 아세트산, 타르타르산, 말산 또는 숙신산, 바람직하게는 시트르산의 첨가에 의해 조정될 수 있다.

특정 바람직한 실시양태에서 제제는 시트르산을 추가로 포함한다.

바람직한 실시양태에서 제제는 시트르산을 포함하며 7.3 미만의 pH, 예를 들어 pH 5.0 내지 7.3의 범위의 pH, 바람직하게는 pH 5.0-7.0의 범위의 pH를 갖는다. 바람직하게는 제제는 시트르산을 포함하며 6.0-7.0의 범위의 pH를 갖는다. 대안적으로 그리고 바람직하게는, 제제는 시트르산을 포함하며 5.0-6.0의 범위의 pH를 갖는다.

대안적인 바람직한 실시양태에서 제제는 시트르산을 포함하지 않는다.

특정 바람직한 실시양태에서 제약 제제는

50 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;

750 mg/ml 폴리소르베이트 80; 및

250 mg/ml 에탄올

을 포함한다.

특정 바람직한 실시양태에서, 제약 제제는

91 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;

631 mg/ml 폴리소르베이트 80; 및

252 mg/ml 에탄올

을 포함한다.

특정 바람직한 실시양태에서 제약 제제는 본질적으로

50 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;

750 mg/ml 폴리소르베이트 80; 및

250 mg/ml 에탄올

로 이루어진다.

특정 바람직한 실시양태에서 제약 제제는 본질적으로

91 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;

631 mg/ml 폴리소르베이트 80; 및

252 mg/ml 에탄올

로 이루어진다.

이러한 실시양태에서, 제제는 제제가 상기에 기재된 바와 같이 원하는 pH를 갖도록 적합한 산 (예를 들어, 시트르산)을 추가로 포함할 수 있다.

특정 바람직한 실시양태에서 제약 제제는

50 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;

750 mg/ml 폴리소르베이트 80; 및

250 mg/ml 에탄올

로 이루어진다.

특정 바람직한 실시양태에서 제약 제제는

91 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;

631 mg/ml 폴리소르베이트 80; 및

252 mg/ml 에탄올

로 이루어진다.

바람직한 측면에서, 4 ml의 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 제약 제제로 채워진 바이알을 포함하는 제약 제품이 제공된다. 바람직한 이러한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 제제는

0.2 g의 에토포시드 토니리베이트,

3 g의 폴리소르베이트 80, 및

1 g 에탄올

을 포함한다.

특정 바람직한 실시양태에서 제약 제제는

10 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;

650 mg/ml PEG 300;

80 mg/ml 폴리소르베이트 80;

242 mg/ml 에탄올; 및

31 mg/ml 벤질 알콜

을 포함한다.

특정 바람직한 실시양태에서, 제약 제제는

20 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;

650 mg/ml PEG 300;

80 mg/ml 폴리소르베이트 80;

242 mg/ml 에탄올; 및

31 mg/ml 벤질 알콜

을 포함한다.

특정 바람직한 실시양태에서 제약 제제는 본질적으로

10 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;

650 mg/ml PEG 300;

80 mg/ml 폴리소르베이트 80;

242 mg/ml 에탄올; 및

31 mg/ml 벤질 알콜

로 이루어진다.

특정 바람직한 실시양태에서 제약 제제는 본질적으로

20 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;

650 mg/ml PEG 300;

80 mg/ml 폴리소르베이트 80;

242 mg/ml 에탄올; 및

31 mg/ml 벤질 알콜

로 이루어진다.

특정 바람직한 실시양태에서 제약 제제는

10 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;

650 mg/ml PEG 300;

80 mg/ml 폴리소르베이트 80;

242 mg/ml 에탄올; 및

31 mg/ml 벤질 알콜

로 이루어진다.

특정 바람직한 실시양태에서 제약 제제는

20 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;

650 mg/ml PEG 300;

80 mg/ml 폴리소르베이트 80;

242 mg/ml 에탄올; 및

31 mg/ml 벤질 알콜

로 이루어진다.

본 발명의 제제는 첨부된 실시예에서 입증된 바와 같이 그의 안정성으로 인해 특히 유리하다. 본원에 사용된 바와 같이, 안정적인 제약 제제는 에토포시드 토니리베이트가 의도된 보관 온도 (예를 들어, 2-8℃ 또는 실온)에서 보관시 그의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 유지하는 제제이다. 예를 들어, 안정적인 제약 제제는, 그것이 제조되는 시간과 그것이 사용되는 시간 (또는 그의 의도된 저장 수명(shelf-life)의 종료에 도달하는 시간) 사이에, 그의 의도된 제약 용도에 대해 안전하지 않거나 효과가 없게 만드는 그의 물리적, 화학적 또는 생물학적 특성에 어떠한 변화도 겪지 않는다.

에토포시드 토니리베이트 제제의 안정성은, 예를 들어, 침전의 결과로서 제제에 축적된 미립자의 수준에 의해 물리적 안정성을 평가함으로써 결정될 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 2-8℃에서 72시간 동안 보관 후 어떤 침전도 나타내지 않는다.

안정성은 또한 시간 경과에 따른 제제 중 불순물의 백분율 변화를 측정하여 평가할 수 있다. 불순물 수준은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 방법에 의해 결정될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 제제는 2-8℃에서 3개월에 걸쳐 0.5% 미만의 제제 중 총 불순물의 백분율 증가, 바람직하게는 2-8℃에서 3개월에 걸쳐 0.4% 미만의 제제 중 총 불순물 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 제제는 2-8℃에서 5개월에 걸쳐 0.5% 미만의 제제 중 총 불순물의 백분율 증가, 바람직하게는 2-8℃에서 5개월에 걸쳐 0.4% 미만의 제제 중 총 불순물 증가를 나타낸다. 특정 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제제는 2-8℃에서 5개월에 걸쳐 0.3% 미만의 제제 중 총 불순물의 백분율 증가, 바람직하게는 2-8℃에서 5개월에 걸쳐 0.2% 미만의 제제 중 총 불순물 증가를 나타낸다 (불순물의 백분율 변화는 절대적인 용어로 제공된다 - 즉 주어진 기간에 걸쳐 0.1% 내지 0.3%의 총 불순물의 증가는 0.2%의 변화이다.)

특정 실시양태에서, 본 발명의 제제는 2-8℃에서 3개월에 걸쳐 0.3% 미만의 제제 중 cis-Cap7.1 불순물의 백분율 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 제제는 2-8℃에서 5개월에 걸쳐 0.3% 미만, 바람직하게는 2-8℃에서 5개월에 걸쳐 0.2% 미만의 제제 중 cis-Cap7.1 불순물의 백분율 증가를 나타낸다.

안정성은 또한 시간 경과에 따른 에토포시드 토니리베이트 농도 변화를 측정하여 평가할 수 있다.

특정 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 2-8℃에서 5개월에 걸쳐 0.5 mg/ml 이하의 에토포시드 토니리베이트 농도 감소를 나타낸다. 특정 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 2-8℃에서 5개월에 걸쳐 출발 농도의 5% 이하의 에토포시드 토니리베이트 농도 감소를 나타낸다.

안정성은 또한 시간 경과에 따른 API의 순도 수준에 의해 표시되는 화학적 안정성을 평가하여 결정할 수 있다. 순도 수준은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 바람직하게는 HPLC에 의해 결정될 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 2-8℃에서 최대 72시간, 바람직하게는 최대 7일 동안 보관 후 어떤 가시적 침전도 나타내지 않는다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제제는 2-8℃에서 최대 12일, 임의로 최대 19일, 최대 26일, 최대 39일, 최대 49일 동안 보관 후 어떤 가시적 침전도 나타내지 않는다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제제는 2-8℃에서 최대 12주 동안 보관 후 어떤 가시적 침전도 나타내지 않는다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 20-25℃에서 최대 72시간, 바람직하게는 최대 7일 동안 보관 후 어떤 가시적 침전도 나타내지 않는다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제제는 20-25℃에서 최대 12일, 임의로 최대 14일, 임의로 최대 19일, 최대 24일, 최대 26일, 최대 28일, 최대 35일, 최대 39일, 최대 42일, 최대 49일, 최대 56일, 최대 63일, 임의로 최대 75일 동안 보관 후 어떤 가시적 침전도 나타내지 않는다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제제는 20-25℃에서 최대 12주 동안 보관 후 어떤 가시적 침전도 나타내지 않는다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제제는 20-25℃에서 최대 90일 동안 보관 후 어떤 가시적 침전도 나타내지 않는다. 이러한 실시양태에서, 20-25℃에서의 보관은 60% 상대 습도 (RH)에서이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 30℃에서 최대 7일 동안 보관 후 어떤 가시적 침전도 나타내지 않는다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제제는 30℃에서 최대 14일, 임의로 최대 24일, 최대 28일, 최대 35일, 최대 42일, 최대 49일, 최대 56일, 최대 63일, 임의로 최대 75일 동안 보관 후 어떤 가시적 침전도 나타내지 않는다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제제는 30℃에서 최대 12주 동안 보관 후 어떤 가시적 침전도 나타내지 않는다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제제는 30℃에서 최대 90일 보관 후 어떤 가시적 침전도 나타내지 않는다. 이러한 실시양태에서, 30℃에서의 보관은 65% 상대 습도 (RH)에서이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 40℃에서 최대 7일 동안 보관 후 어떤 가시적 침전도 나타내지 않는다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제제는 30℃에서 최대 14일, 임의로 최대 24일, 최대 28일, 최대 35일, 최대 42일, 최대 49일, 최대 56일, 최대 63일, 임의로 최대 75일 보관 후 어떤 가시적 침전도 나타내지 않는다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제제는 40℃에서 최대 12주 동안 보관 후 어떤 가시적 침전도 나타내지 않는다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제제는 40℃에서 최대 90일 보관 후 어떤 가시적 침전도 나타내지 않는다. 이러한 실시양태에서, 40℃에서의 보관은 75% 상대 습도 (RH)에서이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 2-8℃에서 최대 72시간, 바람직하게는 최대 7일 동안 보관 후 99% 초과의 API 순도를 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제제는 2-8℃에서 최대 12일, 임의로 최대 19일, 최대 26일, 최대 39일, 최대 49일 동안 보관 후 99% 초과의 API 순도를 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제제는 2-8℃에서 최대 12주 동안 보관 후 99% 초과의 API 순도를 나타낸다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 20-25℃에서 최대 72시간, 바람직하게는 최대 7일 동안 보관 후 99% 초과의 API 순도를 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제제는 20-25℃에서 최대 12일, 임의로 최대 14일, 임의로 최대 19일, 최대 24일, 최대 26일, 최대 28일, 최대 35일, 최대 39일, 최대 42일, 최대 49일, 최대 56일, 최대 63일, 임의로 최대 75일 동안 보관 후 99% 초과의 API 순도를 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제제는 20-25℃에서 최대 12주 동안 보관 후 99% 초과의 API 순도를 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제제는 20-25℃에서 최대 90일 동안 보관 후 99% 초과의 API 순도를 나타낸다. 이러한 실시양태에서, 20-25℃에서의 보관은 60% 상대 습도 (RH)에서이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 30℃에서 최대 7일 동안 보관 후 99% 초과의 API 순도를 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제제는 30℃에서 최대 14일, 임의로 최대 24일, 최대 28일, 최대 35일, 최대 42일, 최대 49일, 최대 56일, 최대 63일, 임의로 최대 75일 보관 후 99% 초과의 API 순도를 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제제는 30℃에서 최대 12주 동안 보관 후 99% 초과의 API 순도를 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제제는 30℃에서 최대 90일 동안 보관 후 99% 초과의 API 순도를 나타낸다. 이러한 실시양태에서, 30℃에서의 보관은 65% 상대 습도 (RH)에서이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제는 40℃에서 최대 7일 동안 보관 후 99% 초과의 API 순도를 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제제는 30℃에서 최대 14일, 임의로 최대 24일, 최대 28일, 최대 35일, 최대 42일, 최대 49일, 최대 56일, 최대 63일, 임의로 최대 75일 동안 보관 후 99% 초과의 API 순도를 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제제는 40℃에서 최대 12주 동안 보관 후 99% 초과의 API 순도를 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제제는 40℃에서 최대 90일 동안 보관 후 99% 초과의 API 순도를 나타낸다. 이러한 실시양태에서, 40℃에서의 보관은 75% 상대 습도 (RH)에서이다.

추가 측면에서 본 발명은, 본 발명에 따른 에토포시드 토니리베이트 제제를 제조하는 방법으로서, (a) 폴리소르베이트와 에탄올을 혼합하고, 혼합물을 교반하는 단계; (b) 단계 (a)에서 수득된 혼합물에 에토포시드 토니리베이트를 첨가하고 생성된 혼합물을 교반하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

추가 측면에서 본 발명은 본 발명에 따른 에토포시드 토니리베이트 제제를 제조하는 방법으로서, (a) 에토포시드 토니리베이트, 에탄올, 및 벤질 알콜을 혼합하고, 혼합물을 교반하는 단계; (b) 단계 (a)에서 수득된 혼합물에 PEG 300 및 폴리소르베이트를 첨가하고 교반하여 용액을 수득하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서 교반 속도는 단계 (a)에서 단계 (b)로 증가된다.

특정 실시양태에서 방법은 산 (예를 들어 시트르산)의 첨가를 통해 단계 (b)에서 수득된 혼합물의 pH를 조정하는 단계를 추가로 포함한다.

특정 실시양태에서, 방법은 단계 (b)에서 수득된 에토포시드 토니리베이트 용액을 멸균 여과하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 바람직한 실시양태에서, 폴리소르베이트는 7 미만, 바람직하게는 pH 3-7의 범위의 pH를 갖는 폴리소르베이트 80이다.

추가 측면에서 본 발명은 본 발명에 따른 제약 제제를 포함하는 키트를 제공한다. 특정 실시양태에서 키트는 제제를 사용하기 위한 설명서를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서 제약 제제는 키트에 바이알에 제공된다.

특정 실시양태에서 제약 제제는 5 ml 내지 20 ml의 범위의 충전 부피(fill volume)로 바이알에 제공된다. 특정 바람직한 실시양태에서 제약 제제는 10 ml의 충전 부피로 바이알에 제공된다.

바람직한 실시양태에서, 바이알은 예를 들어 호박색 바이알(amber vial)과 같은 광-보호 바이알(photo-protective vial)이다. 특정 실시양태에서 제약 제제는 1 ml 내지 20 ml의 범위의 충전 부피로 바이알에 제공된다. 특정 바람직한 실시양태에서 제약 제제는 4 ml 내지 10 ml의 범위의 충전 부피로 바이알에 제공된다. 특정 바람직한 실시양태에서 제약 제제는 4 ml 내지 6 ml의 범위의 충전 부피로 바이알에 제공된다.

특정 실시양태에서 키트는 본 발명에 따른 주입 용액을 제조하기 위한 설명서를 포함한다. 특정 실시양태에서, 키트는 본원에 제공된 치료 방법에 따라 환자를 치료하기 위한 설명서를 포함한다.

특정 실시양태에서, 키트는 희석제를 추가로 포함한다. 특정 이러한 실시양태에서 희석제는 염화나트륨 용액 (임의로 0.45% 또는 0.9% 염화나트륨 용액), 글루코스 용액 (임의로 5% 글루코스 용액), 및 주사용 수로부터 선택된다.

환자에 대한 에토포시드 토니리베이트의 정맥내 투여가 바람직하다. 효과적인 정맥내 투여에 적합한 주입 용액을 제조하기 위해, 본 발명의 제약 제제는 적합한 희석제로 희석되어야한다.

본원에서 입증된 바와 같이, 본 발명의 제약 제제를 희석함으로써 제조된 주입 용액은 이들이 실온 (20-25℃, 60% RH에서 제어됨)에서 안정적이라는 이점을 갖는다. 실시예에 나타낸 바와 같이, 글루코스 용액, 염화나트륨 용액 (식염수) 또는 주사용 수 (WFI) 중 어느 하나를 사용하여 제조된 주입 용액은 실온 (20-25℃, 60% 상대 습도 (RH)에서 24시간 동안 보관시 어떤 침전도 나타내지 않았다.

실시예에 나타난 바와 같이, 글루코스 용액, 염화나트륨 용액 (0.45% 또는 0.9%) 또는 주사용 수 (WFI) 중 어느 하나를 사용하여 제조된 주입 용액은 실온에서 24시간 보관시 물리적 안정성 (침전이 없는 것으로 나타난 바와 같음) 및 화학적 안정성 (>99% 순도)을 나타냈다. 이러한 안정성은 주입 용액이 투여 전에 제조 및 취급하기에 편리하도록 하여, 주입 용액을 특히 유리하게 만든다.

따라서, 추가 측면에서 본 발명은 본 발명에 따른 제약 제제 및 희석제를 포함하는 주입 용액을 제공한다. 본 발명은 또한 희석제에 본 발명에 따른 제약 제제를 희석하는 단계를 포함하는, 주입 용액을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 이러한 방법에 따라 제조된 주입 용액을 추가로 제공한다.

이들 측면 각각의 특정 실시양태에서 희석제는 염화나트륨 용액 (임의로 0.45% 염화나트륨 용액 또는 0.9% 염화나트륨 용액), 글루코스 용액 (임의로 5% 글루코스 용액), 및 주사용 수로부터 선택된다. 특정 실시양태에서 희석제는 염화나트륨 (식염수), 임의로 0.45% 또는 0.9% 식염수이다. 특정 실시양태에서 희석제는 글루코스 용액, 임의로 5% 글루코스 용액이다. 특정 실시양태에서 희석제는 주사용 수 (WFI)이다. 희석제로서 WFI를 사용하는 것은 실시예에 나타낸 바와 같이, 280-290 mOsm/kg의 생리적 삼투압몰농도((osmolality)에 가장 근접한 생성된 주입 용액의 유익한 삼투압몰농도로 인해 특히 바람직하다.

특정 실시양태에서, 주입 용액 중 에토포시드 토니리베이트 농도는 0.1 mg/ml 내지 5 mg/ml의 범위이다. 특정 바람직한 실시양태에서, 주입 용액 중 에토포시드 토니리베이트 농도는 0.5 mg/ml 내지 3 mg/ml의 범위이다.

특정 바람직한 실시양태에서, 주입 용액 중 에토포시드 토니리베이트 농도는 0.5 mg/ml 내지 0.8 mg/ml의 범위이다.

특정 바람직한 실시양태에서, 주입 용액 중 에토포시드 토니리베이트 농도는 0.5 mg/ml 또는 0.8 mg/ml이다. 특정 대안적 바람직한 실시양태에서, 주입 용액 중 에토포시드 토니리베이트 농도는 0.7 mg/ml 또는 2.9 mg/ml이다.

특정 실시양태에서, 주입 용액 중 에토포시드 토니리베이트 농도는 1 mg/ml 내지 10 mg/ml의 범위이다. 특정 바람직한 실시양태에서, 주입 용액 중 에토포시드 토니리베이트 농도는 1 mg/ml 내지 5 mg/ml, 바람직하게는 2 mg/ml 내지 4 mg/ml의 범위이다. 특정 바람직한 실시양태에서, 주입 용액 중 에토포시드 토니리베이트 농도는 3 mg/ml 내지 4 mg/ml, 바람직하게는 3.0 mg/ml 내지 3.5 mg/ml의 범위이다. 특정 바람직한 실시양태에서, 주입 용액 중 에토포시드 토니리베이트 농도는 3.1 mg/ml이다. 특정 바람직한 실시양태에서, 주입 용액 중 에토포시드 토니리베이트 농도는 3.2 mg/ml이다.

통상의 기술자는 본 발명에 따른 주입 용액에서 제제 성분의 농도가 용액이 제조되는 제약 제제에 대한 에토포시드 토니리베이트의 희석을 반영한다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 3 mg/ml의 에토포시드 토니리베이트의 농도를 갖는 주입 용액이 30 mg/ml의 에토포시드 토니리베이트 농도를 갖는 제약 제제로부터 제조되는 경우, 주입 용액 내의 다른 성분의 농도는 제약 제제 농도에 비해 10배 더 희석될 것이다.

추가 측면에서 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명에 따른 제약 제제 또는 본 발명에 따른 주입 용액을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

특정 바람직한 실시양태에서, 제제 또는 주입 용액은 정맥내로 투여된다.

특정 바람직한 실시양태에서, 암은 담관암(biliary tract cancer), 선암종(adencarcinoma) (예를 들어 결장 선암종(colon adenocarcinoma) 및 결장직장 선암종(colorectal adenocarcinoma)), 하인두암(hypopharynx cancer) (예를 들어 특히 폐 전이를 가진 편평 세포 하인두암(squamous cell hypopharynx cancer)), 폐암(lung cancer) (예를 들어 폐암종(lung carcinoma), 소세포 폐암(small cell lung cancer) 및 편평 세포 폐암(squamous cell cancer of the lung)), 미만성 대세포 림프종(diffuse large cell lymphoma), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma), 비호지킨 림프종(Non-Hodgkin lymphoma), 조직구 림프종(histiocytic lymphoma), 림프계 림프종(lymphatic lymphoma), 급성 T 세포 백혈병(acute T-cell leukaemia), 프리-B-급성 림프모구성 백혈병(pre-B-acute lymphoblastic leukaemia), 흉선 암종(thymus carcinoma) (예를 들어, 특히 폐 전이를 가진 육종양 흉선 암종(sarcomatoid thymus carcinoma)), 요로상피세포 암종(urothelium carcinoma), 고환암 (예를 들어, 특히 신장, 폐, 후복막, 간 및/또는 대뇌 전이를 가진 고환 생식 세포 종양(testicular germ cell tumour), 정상피종(seminoma) 및 비-정상피종(non-seminoma), 전립선암(prostate cancer), 방광암(bladder cancer), AIDS-관련 카포시 육종(AIDS-related Kaposi's sarcoma), 유잉 육종(Ewing sarcoma), 횡문근 육종(rhabdomyosarcoma), 신경모세포종(neuroblastoma) (특히 소아 신경모세포종(neuroblastoma)) , 특히 진행성 소아 신경모세포종(advanced paediatric neuroblastoma)), 난소암(ovarian cancer) (예를 들어 난소 생식 세포 종양(ovarian germ cell tumour), 또는 난소 암종(ovarian carcinoma)), 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서 방법은 담도암을 치료하는 방법이다.

본원에 사용되 바와 같이, "환자"는 예를 들어 암에 대한 요법이 투여될 대상체를 지칭한다. 본 발명의 모든 측면의 바람직한 실시양태에서, 환자는 인간 환자이다.

청구범위에 사용된 바와 같이, "포함하는"은 임의의 추가적인 성분, 단계 또는 특징이 청구범위에 언급된 것들에 더하여 존재할 수 있다는 의미의 그의 통상적인 구성이 주어진다. "본질적으로 로 이루어진"은 제제의 본질적인 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는다면 추가 성분이 존재할 수 있음을 의미하는 것으로 의도된다. "이루어진"은 청구범위에 언급된 것들 외에 더 이상의 성분, 단계 또는 특징이 존재하지 않음을 의미하는 그의 통상적인 구성으로 주어진다.

상기 맥락에서, 다음의 연속 항목화된 A 실시양태는 본 발명의 추가의 구체적 측면을 제공한다:

항목 A1:

에토포시드 토니리베이트;

PEG;

폴리소르베이트;

에탄올;

벤질 알콜

을 포함하는 액체 제약 제제.

항목 A2: 항목 A1에 있어서, 에토포시드 토니리베이트를 10 mg/ml 내지 20 mg/ml의 범위의 농도로, 임의로 10 mg/ml 또는 20 mg/ml의 농도로 포함하는 제약 제제.

항목 A3: 항목 A1 또는 항목 A2에 있어서, 폴리소르베이트가 폴리소르베이트 80인 제약 제제.

항목 A4: 항목 A1 내지 항목 A3 중 어느 한 항목에 있어서, PEG가 PEG 200-600인 제약 제제.

항목 A5: 항목 A1 내지 항목 A4 중 어느 한 항목에 있어서, PEG가 PEG 200-400인 제약 제제.

항목 A6: 항목 A1 내지 항목 A5 중 어느 한 항목에 있어서, PEG가 PEG 300인 제약 제제.

항목 A7: 항목 A1 내지 항목 A6 중 어느 한 항목에 있어서, pH 5.0 내지 7.8의 범위의 pH를 갖는 제약 제제.

항목 A8: 항목 A1 내지 항목 A7 중 어느 한 항목에 있어서, 7.3 내지 7.8의 범위의 pH를 갖는 제약 제제.

항목 A9: 항목 A1 내지 항목 A7 중 어느 한 항목에 있어서, 6.0 내지 7.0의 범위의 pH를 갖는 제약 제제.

항목 A10: 항목 A1 내지 항목 A7 중 어느 한 항목에 있어서, 5.0 내지 6.0의 범위의 pH를 갖는 제약 제제.

항목 A11: 항목 A1 내지 항목 A10 중 어느 한 항목에 있어서, 시트르산을 추가로 포함하는 제약 제제.

항목 A12: 항목 A1 내지 항목 A11 중 어느 한 항목에 있어서,

10 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;

650 mg/ml PEG 300;

80 mg/ml 폴리소르베이트 80;

242 mg/ml 에탄올; 및

31 mg/ml 벤질 알콜

을 포함하는 제약 제제.

항목 A13: 항목 A1 내지 항목 A11 중 어느 한 항목에 있어서,

20 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;

650 mg/ml PEG 300;

80 mg/ml 폴리소르베이트 80;

242 mg/ml 탈수 에탄올; 및

31 mg/ml 벤질 알콜

을 포함하는 제약 제제.

항목 A14: 항목 A1 내지 항목 A10 중 어느 한 항목에 있어서,

10 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;

650 mg/ml PEG 300;

80 mg/ml 폴리소르베이트 80;

242 mg/ml 탈수 에탄올; 및

31 mg/ml 벤질 알콜

로 이루어지거나, 또는 이들로 본질적으로 이루어진 제약 제제.

항목 A15: 항목 A1 내지 항목 A10 중 어느 한 항목에 있어서,

20 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;

650 mg/ml PEG 300;

80 mg/ml 폴리소르베이트 80;

242 mg/ml 에탄올; 및

31 mg/ml 벤질 알콜

항목 A16: 항목 A1 내지 항목 A15 중 어느 한 항목에 따른 제약 제제를 희석제에 희석하는 단계를 포함하는, 주입 용액을 제조하는 방법.

항목 A17: 항목 A1 내지 항목 A15 중 어느 한 항목에 따른 제약 제제를 희석제에 희석함으로써 제조된 주입 용액.

항목 A18: 항목 A1 내지 항목 A15 중 어느 한 항목에 따른 제약 제제 및 희석제를 포함하는 주입 용액.

항목 A19: 항목 16에 있어서; 또는 항목 A17 또는 A18에 있어서, 희석제가 주사용 수; 5% 글루코스 용액; 및 0.9% NaCl 식염수로부터 선택되는, 방법; 또는 주입 용액.

항목 A20: 항목 A19에 있어서, 희석제가 주사용 수인 방법 또는 주입 용액.

항목 A21: 항목 A16 내지 항목 A20 중 어느 한 항목에 있어서, 주입 용액 중 에토포시드 토니리베이트 농도가 0.1 mg/ml 내지 1 mg/ml의 범위인 방법 또는 주입 용액.

항목 A22: 항목 16 내지 항목 21 중 어느 한 항목에 있어서, 주입 용액 중 에토포시드 토니리베이트 농도가 0.5 mg/ml 내지 0.8 mg/ml의 범위인 방법 또는 주입 용액.

항목 A23: 항목 A16 내지 항목 A22 중 어느 한 항목에 있어서, 주입 용액 중 에토포시드 토니리베이트 농도가 0.5 mg/ml 또는 0.8/ml인 방법 또는 주입 용액.

항목 A24: 항목 A1 내지 항목 A15 중 어느 한 항목의 제약 제제; 및 희석제를 포함하는 키트.

항목 A25: 항목 A24에 있어서, 희석제가 주사용 수; 5% 글루코스 용액; 및 0.9% NaCl 식염수로부터 선택되는 키트.

항목 A26: 항목 A1 내지 항목 A15 중 어느 한 항목에 있어서; 또는 항목 A16 내지 항목 A23 중 어느 한 항목에 있어서, 요법에서 사용하기 위한, 제약 제제; 또는 주입 용액.

항목 A27: 항목 A1 내지 항목 A15 중 어느 한 항목에 있어서; 또는 항목 A16 내지 항목 A23 중 어느 한 항목에 있어서, 암을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 제약 제제; 또는 주입 용액.

항목 A28: 항목 1 내지 항목 15 중 어느 한 항목에 있어서; 또는 항목 A16 내지 항목 A23 중 어느 한 항목에 있어서, 담도암을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 제약 제제; 또는 주입 용액.

항목 A29: 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 항목 A1 내지 항목 A15 중 어느 한 항목에 따른 제약 제제, 또는 항목 A16 내지 항목 A23 중 어느 한 항목에 따른 주입 용액을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법.

본 발명의 범위 내에서 추가로 바람직한 실시양태는 하기에 항목화된 B 실시양태로서 제시된다:

항목 B1:

에토포시드 토니리베이트;

폴리소르베이트; 및

에탄올

을 포함하는 액체 제약 제제.

항목 B2: 항목 B1에 있어서, 에토포시드 토니리베이트를 50 mg/ml 내지 100 mg/ml의 범위의 농도로 포함하는 제약 제제.

항목 B3: 항목 B1 또는 항목 A2에 있어서, 폴리소르베이트가 폴리소르베이트 80인 제약 제제.

항목 B4: 항목 B1 내지 항목 B3 중 어느 한 항목에 있어서, 폴리소르베이트 농도가 600 mg/ml 내지 800 mg/ml의 범위인 제약 제제.

항목 B5: 항목 B1 내지 항목 B4 중 어느 한 항목에 있어서, 폴리소르베이트 농도가 750 mg/ml인 제약 제제.

항목 B6: 항목 B1 내지 항목 B5 중 어느 한 항목에 있어서, 에탄올 농도가 200 mg/ml 내지 300 mg/ml의 범위인 제약 제제.

항목 B7: 항목 B1 내지 항목 B6 중 어느 한 항목에 있어서, 에탄올 농도가 250 mg/ml인 제약 제제.

항목 B8: 항목 B1 내지 항목 B7 중 어느 한 항목에 있어서,

50 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;

750 mg/ml 폴리소르베이트 80; 및

250 mg/ml 에탄올

을 포함하는 제약 제제.

항목 B9: 항목 B1 내지 항목 B7 중 어느 한 항목에 있어서,

91 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;

631 mg/ml 폴리소르베이트 80; 및

252 mg/ml 에탄올

을 포함하는 제약 제제.

항목 B10: 항목 B1 내지 항목 B7 중 어느 한 항목에 있어서,

50 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;

750 mg/ml 폴리소르베이트 80; 및

250 mg/ml 에탄올

항목 B11: 항목 B1 내지 항목 B7 중 어느 한 항목에 있어서,

91 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;

631 mg/ml 폴리소르베이트 80; 및

252 mg/ml 에탄올

항목 B12: 항목 B1 내지 항목 B11 중 어느 한 항목에 있어서, pH 3 내지 4의 범위의 pH를 갖는 제약 제제.

항목 B13: 항목 B1 내지 항목 B12 중 어느 한 항목에 있어서, 3.7의 pH를 갖는 제약 제제.

항목 B14: 항목 B1 내지 항목 B13 중 어느 한 항목에 따른 제약 제제를 희석제에 희석하는 단계를 포함하는, 주입 용액을 제조하는 방법.

항목 B15: 항목 B1 내지 항목 B13 중 어느 한 항목에 따른 제약 제제를 희석제에 희석함으로써 제조된 주입 용액.

항목 B16: 항목 B1 내지 항목 B13 중 어느 한 항목에 따른 제약 제제 및 희석제를 포함하는 주입 용액.

항목 B17: 항목 B14에 있어서; 또는 항목 B15 또는 B16에 있어서, 희석제가 주사용 수; 5% 글루코스 용액; 0.45% NaCl 식염수, 및 0.9% NaCl 식염수로부터 선택되는, 방법; 또는 주입 용액.

항목 B18: 항목 B17에 있어서, 희석제가 주사용 수인 방법 또는 주입 용액.

항목 B19: 항목 B14 내지 항목 B18 중 어느 한 항목에 있어서, 주입 용액 중 에토포시드 토니리베이트 농도가 1 mg/ml 내지 10 mg/ml의 범위인 방법 또는 주입 용액.

항목 B20: 항목 B14 내지 항목 B19 중 어느 한 항목에 있어서, 주입 용액 중 에토포시드 토니리베이트 농도가 1 mg/ml 내지 5 mg/ml의 범위인 방법 또는 주입 용액.

항목 B21: 항목 B14 내지 항목 B20 중 어느 한 항목에 있어서, 주입 용액 중 에토포시드 토니리베이트 농도가 3.1 mg/ml인 방법 또는 주입 용액.

항목 B22: 항목 B1 내지 항목 B13 중 어느 한 항목의 제약 제제; 및 희석제를 포함하는 키트.

항목 B23: 항목 B22에 있어서, 희석제가 주사용 수; 5% 글루코스 용액; 0.45% NaCl 식염수, 및 0.9% NaCl 식염수로부터 선택되는, 키트.

항목 B24: 항목 B1 내지 항목 B13 중 어느 한 항목에 있어서; 또는 항목 B15 내지 항목 B21 중 어느 한 항목에 있어서, 요법에서 사용하기 위한, 제약 제제; 또는 주입 용액.

항목 B25: 항목 B1 내지 항목 B13 중 어느 한 항목에 있어서; 또는 항목 B15 내지 항목 B21 중 어느 한 항목에 있어서, 암을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 제약 제제; 또는 주입 용액.

항목 B26: 항목 B1 내지 항목 B13 중 어느 한 항목에 있어서; 또는 항목 B15 내지 항목 B21 중 어느 한 항목에 있어서, 담도암을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 제약 제제; 또는 주입 용액.

항목 B27: 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 항목 B1 내지 항목 B13 중 어느 한 항목에 따른 제약 제제, 또는 항목 B15 내지 항목 B21 중 어느 한 항목에 따른 주입 용액을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법.

실시예

API로서 에토포시드 토니리베이트는 물에 잘 녹지 않으며, 산성 및 염기성 pH에서 불안정적인 것으로 공지되어 있었다. 지금까지, API는 이를 크레모포르 RH40 및 에탄올에 용해시킴으로써 제제화되어 왔다. 그러나, 이 제제화는 사용하기 번거롭고 확장성이 없다. 주입 용액이 실온에서 적어도 2-3시간 동안 안정적이 되도록 (20-25℃의 제어된 실온, 60% 상대 습도 (RH)에서 평가됨), 냉장고 온도 (2-8℃)애서 안정적이고 허용되는 주입 희석제와 상용성인 에토포시드 토니리베이트의 신규 안정적인 제제를 개발하기 위한 실험이 착수되었다. 또한, 주입 용액이 혈액 삼투압몰농도 (280-295 mOsm/Kg)에 근접한 삼투압몰농도를 갖는 것이 바람직하다.

실시예 1

제제: 25 g 폴리소르베이트 80 및 10 g 에탄올을 혼합하였다 (산성 pH를 갖는 폴리소르베이트 80이 모든 예시된 제제에 사용되었음). 36 ml의 생성된 혼합물에 3.6 g CAP 7.1을 교반하면서 첨가하였다. 용액을 0.2 μm 멤브레인으로 여과하고 유리 바이알 (5 ml)에 1.1 ml를 채워, 바이알당 100 mg의 CAP7.1을 제공하였다. 바이알을 13 mm 브로모부틸 고무 마개(rubber stopper)와 Al-크림프 캡(Crimp cap)으로 밀봉하였다. 바이알은 5℃ ± 3℃ 및 20-25℃/60% RH에서도 보관되었다. 안정성은 12주에 걸쳐 HPLC (관련 물질(related substance)에 대한 방법)에 의해 조사하였다. 사용 중(in-use) 안정성은 0.9% NaCl 용액으로 희석하여 입증하였다. 결과는 각각 표 1A (5℃ ± 3℃), 표 2A (20-25℃/60% RH) 및 표 3A (사용 중)에 정리되어 있다.

제제는 2-8℃ 및 20-25℃와 60% 상대 습도에서 적어도 12주 동안 안정적인 것으로 밝혀졌다 (표 1A 및 표 2A). "사용 중" 주입 용액이 0.9% 식염수에 대략 3.3 mg/ml로 제조되었을 때, 주입 용액은 실온 (20-25℃, 60% RH)에서 적어도 6시간 동안 안정적이었으며, 20시간 결과가 또한 허용되는 안정성 수준을 나타냈다.

실시예 2

폴리소르베이트 80 및 에탄올을 기반으로 하는 제제의 안정성이 실시예 1에서 입증될 수 있었던 바와 같이, 바이알당 200 mg CAP 7.1을 함유하는 제제를 시험하였다. 더 나은 취급을 위해 더 큰 바이알 (10R)을 선택하고 충전 부피를 최대 4 ml까지 증가시켰다 (충전된 CAP7.1 농도 50 mg/ml).

바이알당 충전 부피 4 ml

1차 포장(Primary packaging): 10R 바이알 HKI; Al-크림프 캡으로 밀봉된 테프론(Teflon) 코팅 고무 마개.

바이알은 5℃ ± 3℃; 20-25℃/60% RH; 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH에서도 보관되었다. 안정성은 90일에 걸쳐 HPLC (관련 물질에 대한 방법)에 의해 조사하였다. 결과는 표 4A (API 순도 검정) 및 표 5A (관련 물질 HPLC)에 제시하였다.

결과: 표 4의 면적%에 의한 순도 검정을 기준으로 하여, 제제는 5℃ ± 3℃ 및 20-25℃/60% RH에서 적어도 90일 동안 안정적인 것으로 나타났다. 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH 보관에서 검정은 초기 99.55%에서 각각 99.40% 및 99.06%로 강하하였다. 이들 값은 여전히 제제의 현저한 안정성을 나타낸다.

표 5A의 관련 물질 데이터는 이러한 안정성을 확인해 준다. 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH에서 보관 동안 형성된 유일한 "분해(decomposition)" 생성물은 RRT 0.97에서의 화합물이었다. 이것은 CAP 7.1의 이성질체를 대표하는 공지된 물질이다. 전반적으로 제제는 적어도 90일 동안 모든 보관 조건 하에 안정성을 나타냈다.

별도의 실험실에 걸쳐 생산된 적어도 4개 뱃치(batch)에 걸친 반복 실험은 이들 결과를 확인해 주었으며 추가로 제제가 5℃ ± 3℃, 20-25℃/60% RH 및 30℃/65% RH에서 적어도 112일 동안 안정적임을 나타냈다.

실시예 3

환자에게 투여하기 위해, 안정적인 제제는 수용액에 희석해야만 한다. 주입 용액에 적합한 희석제를 확인하기 위해, 실시예 2의 제제를 다양한 용액에서 대략 3.1 mg/ml CAP7.1의 농도로 희석하하고 안정성 및 삼투압몰농도를 평가하였다. 시험된 희석제는 등장성 (0.9%) 염화나트륨 용액, 0.45% 염화나트륨 용액, 및 5% 글루코스 용액이었다.

주입 용액을 다음과 같이 제조하였다: 200 mg의 API, 3 g 폴리소르베이트 80 및 1 g 에탄올을 함유하는 제제화된 농축액의 1개의 바이알을 60 ml 희석제 (주사용 수, 0.9% NaCl 용액, 0.45% NaCl 용액 또는 5% 글루코스 용액)로 희석하였다. 생성된 주입용 용액은 약 3.13 mg/ml의 API를 함유하다.

결과: 상이한 주입 용액의 삼투압몰농도를 하기에 나타냈다:

주사용 수를 사용하여 제조된 주입 용액은 혈액의 삼투압몰농도와 가장 유사한 삼투압몰농도 (대략 275-295 mOsm/kg)를 나타낸다. 약 70 ml WFI가 희석제로서 사용될 때 등장성 주입 용액을 제조할 수 있을 것으로 예상된다.

주입 용액의 안정성을 하기 표 6A에 나타냈다. 요약하면, 시험된 모든 주입 용액은 유사한 안정성을 나타냈고, 각각은 실온에서 24시간 동안 보관시 화학적 및 물리적 안정성을 나타냈다. 특히, 각각의 주입 용액에 대해 24시간에 걸쳐 CAP 7.1의 함량이 약 0.2% 감소하였다. 유일한 분해 생성물은 에토포시드였으며, 이는 가수분해성 분해를 나타내는 동일한 범위에서 증가하였다. 가시적 및 서브-가시적(sub-visible) 입자를 평가함으로써 측정한 물리적 안정성은 매우 낮은 수준의 입자가 검출되어 매우 안정적인 것으로 밝혀졌다.

실시예 4

광안정성(photostability)을 평가하기 위해, 제제를 실시예 2에 따라 제조하고, 호박색 유리 바이알에 채우고 120만 럭스 시간(lux hour) 초과의 전체 방사선조사 조도(irradiated illumination) 및 거의 200 와트시/제곱미터의 통합 근자외선 에너지를 제공하는 빛에 노출시켰다. 게다가, 2차 포장(secondary packaging) (판지 상자)에 포장된 하나의 샘플과 알루미늄 호일에 감싸서 보호된 하나의 샘플이 또한 어두운 대조군(dark control)으로서 조사되었다. 검정 및 화학적 순도의 비교표 결과가 하기 표 7A 및 표 8A에 제공되어 있다.

결과: 데이터는 방사선조사 후 검정 또는 화학적 순도에 어떤 변화도 없음을 나타낸다. 선택된 1차 포장 자체 (호박색 유리)가 광 보호를 제공하기에 충분하다는 것이 입증되었다. 투명한 바이알에서 방사선조사 하에 제제의 광-안정성을 시험하는 실험은 제제가 분해되는 것을 밝혀냈다. 따라서 광-보호 1차 포장 (예를 들어 호박색 바이알) 또는 2차 포장 (예를 들어 판지)이 보관을 위해 사용되어야 한다.

실시예 5

동결건조를 위한 CAP7.1의 수성 제제의 제조 가능성을 조사하였다. 일반적으로 CAP 7.1을 동결건조 제품을 제조하기에 충분한 농도로 용해시키는 것이 가능하였다. 그러나, 화학적 안정성은 좋지 않았다. 짧은 보관 시간 후 API의 에토포시드로의 가수분해성 분해가 표 9A에 나타낸 바와 같이 검출되었다. 이들 데이터는 5℃ ± 3℃에서 17일에 걸쳐 수성 조성물에 대해 약 1%의 분해를 나타낸다. 주요 분해 산물은 보관 동안 0.1%에서 0.33%로 증가한 에토포시드 및 CAP 7.1의 입체이성질체이다.

결론

뱃치 제제로부터의 안정성 데이터는 냉장 보관 및 또한 20-25℃/60% RH, 뿐만 아니라 더 높은 온도에서 매우 안정적인 의약품임을 시사한다. 제제로부터 제조된 주입 용액은 주입 용액의 물리적 및 화학적 특성, 사용 중 안정성, 삼투압몰농도 등의 면에서 임상 사용을 위한 모든 요건을 충족한다. 더욱이 제제는 주입액 제조 동안 의약품의 용이한 취급 및 약 20시간의 사용중 안정성 때문에 병원의 일상에서 편안하게 사용할 수 있다.

표 1A

5℃ ± 3℃에서 1.1 ml 폴리소르베이트 80 / 에탄올 중 100 mg CAP 7.1의 용액의 안정성 (HPLC에 의해 관련된 물질)

nd= 검출되지 않음

표 2A

25℃/60% RH에서 1.1 ml 폴리소르베이트 80 / 에탄올 중 100 mg CAP 7.1의 용액의 안정성 (HPLC에 의해 관련된 물질)

표 3A:

희석 용액의 사용 중 안정성; 실온에서 0.9% NaCl 용액 중 약 3.3 mg/ml

표 4A a 및 4A b:

표 4A a

10주까지 4.0 ml 폴리소르베이트 80 / 에탄올 중 200 mg CAP 7.1의 용액의 안정성

표 4A b

90주일 (12주)까지 4.0 ml 폴리소르베이트 80 / 에탄올 중 200 mg CAP 7.1의 용액의 안정성

표 5Aa 및 5Ab, 5ac, 5Ad:

표 5Aa

관련 물질; 90일까지 4.0 ml 폴리소르베이트 80 / 에탄올 중 200 mg CAP 7.1의 용액의 5℃ ± 3℃ 에서의 안정성

표 5Ab

관련 물질; 90일까지 4.0 ml 폴리소르베이트 80 / 에탄올 중 200 mg CAP 7.1의 용액의 25℃/60%RH 에서의 안정성

표 5Ac

관련 물질; 90일까지 4.0 ml 폴리소르베이트 80 / 에탄올 중 200 mg CAP 7.1의 용액의 30℃/65%RH 에서의 안정성

표 5A d

관련 물질; 90일까지 4.0 ml 폴리소르베이트 80 / 에탄올 중 200 mg CAP 7.1의 용액의 40℃/75%RH 에서의 안정성

표 6A:

표 7A:

표 8A:

표 9A:

실시예 6

API로서 에토포시드 토니리베이트는 물에 잘 녹지 않으며 산성 및 염기성 pH에서 불안정적인 것으로 공지되어 있었다. 지금까지, API는 크레모포르 RH40 및 에탄올에 용해시킴으로써 제제화되어 왔다. 그러나, 이 제제화는 사용하기 번거롭고 확장성이 없다. 주입 용액이 실온에서 적어도 2-3시간 동안 안정적이 되도록 (20-25℃의 제어된 실온, 60% 상대 습도 (RH)에서 평가됨), 냉장고 온도 (2-8℃)애서 안정적이고 허용되는 주입 희석제와 상용성인 에토포시드 토니리베이트의 신규 제제를 개발하기 위한 실험이 착수되었다. 또한, 주입 용액이 혈액 삼투압몰농도 (280-295 mOsm/Kg)에 근접한 삼투압몰농도를 갖는 것이 바람직하다.

시험 1

다음 양에 따라 5 ml 용액을 제조하였다:

조성물 (5 ml)

CAP 7.1 100 mg

PEG 300 3.250 mg

폴리소르베이트 80 400 mg

에탄올 1.51 ml

벤질 알콜 0.30 ml

물질의 첨가 순서는 다음과 같았다: CAP 7.1, 에탄올, 벤질 알콜, PEG 300 및 폴리소르베이트 80. 속도가 1시간 동안 1000 rpm으로 증가되었을 때 PEG 300의 첨가 때까지 처음에는 700 rpm에서 교반하였다. 제제를 냉장고 (2-8℃)에서 72시간 동안 보관하였다.

결과: 샘플은 냉장고에서 72시간 후에 관찰하였다. 어떤 침전물도 발생하지 않았다.

시험 2 (뱃치 PFD019/01)

제제는 다음에 따라 제조하였다:

조성물/10 ml

CAP 7.1 200 mg

PEG 300 0.800 g

폴리소르베이트 80 6.500 g

에탄올 2.42 g

벤질 알콜 0.31 g

첨가 순서 및 제조 공정은 이전 시험과 동일하였다: CAP 7.1, 에탄올, 벤질 알콜, PEG 300 및 폴리소르베이트 80. 속도가 1시간 동안 1000 rpm으로 증가되었을 때 PEG 300의 첨가 때까지 처음에는 700 rpm에서 교반하였다. 제제를 냉장고 (2-8℃)에서 72시간 동안 보관하였다.

결과: 샘플은 냉장고에서 72시간 후에 관찰하였다. 어떤 침전물도 발생하지 않았다. 제제는 7.8의 pH를 가졌다.

분석에 의해, 분석 방법의 검증 후 20.0 mg/ml (이론적 20 mg/mL)의 농도를 수득하여, 0.1 - 0.0001 mg/ml 범위에서 선형성(linearity) 및 회수를 평가하였다.

시험 3

제제는 다음에 따라 제조하였다:

조성물/40 ml

CAP 7.1 400 mg

PEG 300 400 mg

폴리소르베이트 80 3.2 g

에탄올 9.7 g

벤질 알콜 1.25 g

물질의 첨가 순서는 다음과 같았다: CAP 7.1, 에탄올, 벤질 알콜, PEG 300 및 폴리소르베이트 80. 속도가 1시간 동안 1000 rpm으로 증가되었을 때 PEG 300의 첨가 때까지 처음에는 700 rpm에서 교반하였다.

0.9% 식염수 용액의 제조:

NaCl 4.5 g

주사용 수 500 ml

주사용 수에 NaCl을 용해시켰다. 용해될 때까지 910 rpm에서 교반하였다. 이전에 제조한 CAP 7.1 용액을 식염수 용액에 첨가하였다. 교반은 910 rpm에서 5분 동안 계속하였다.

식염수 용액의 분석으로부터, 0.82 mg/ml의 농도를 수득하였다. 7.23의 용액의 최종 pH를 수득하였다.

결과: 하기는 2-8℃에서 보관된 식염수에서 CAP 7.1 용액의 외관을 기재하는 요약 표이다.

(*) 외관 입자가 없는 투명한 용액. 이 기준이 충족될 경우 준수(Compliant) (C)가 될 것이고, 아니면 이 기준이 충족되지 않을 경우 비준수(Non-Compliant) (NC)가 될 것이다.

CAP 7.1 용액의 외관은 0.9% 식염수에서 적어도 최대 41시간 안정적인 것으로 결론이 내려질 수 있다.

시험 4

제제는 다음에 따라 제조하였다:

조성물/ 10 ml

CAP 7.1 100 mg

PEG 300 6.50 g

폴리소르베이트 80 0.80 g

탈수 알콜 2.42 g

벤질 알콜 0.31 g

1,450 ml의 뱃치 크기를 만들고, 10 ml의 부피로 바이알을 채웠다.

물질의 첨가 순서는 다음과 같았다: CAP 7.1, 에탄올, 벤질 알콜, PEG 300 및 폴리소르베이트 80. 속도가 1시간 동안 1000 rpm으로 증가되었을 때 PEG 300의 첨가 때까지 처음에는 700 rpm에서 교반하였다. 7.26의 용액의 최종 pH 및 1.017 g/ml의 밀도를 수득하였다.

결과: 이 연구의 결과는 하기 표 1B 내지 표 3B에 나타냈다. CAP 7.1 주사용 용액의 이 사전 안정성(pre-stability) (I)에 대해 수득된 결과로부터, 그것이 실온 (20-25℃/60% RH)에서 안정적이지 않은 것으로 결론이 내려졌다. 불순물 Cis-CAP 7.1은 2개월에 0.18%에서 1.14%로 증가하며, 한편 미지의 불순물 (rrt: 0.28 및 rrt: 0.95)은 일정하게 유지되었으므로, 2M 시점에서 실온에서 사전 안정성을 중단하기로 결정하였다.

그러나, 제제는 냉장고 조건 (2-8℃)에서 안정적이었다. 불순물 Cis-CAP 7.1이 6M 시점에서 단지 0.18%에서 0.65%로 증가하였기 때문에, CAP 7.1 용액의 열화는 더 낮았다.

표 1B:

검정

표 2Ba (SSRR):

표 2Bb (SSRR):

표 2Bb (계속):

표 3B (pH):

시험 5

목적은 관류를 위해 5% 글루코스 용액에 용해된 제제의 안정성을 결정하는 것이었다. 제제 용액은 하기에 제시된 바와 같이 10 mg/ml의 농도로 제조되었고 바이알은 40 ml/바이알의 부피로 채워졌다. 제제를 후속적으로 500 ml의 5% 글루코스 용액에 용해시켜 0.8 mg/ml의 CAP 7.1의 백(bag) 내 농도를 수득하였다.

제제는 다음에 따라 제조하였다:

조성물/ 40 ml

CAP 7.1 400 mg

PEG 300 26 g

폴리소르베이트 80 3.2 g

에탄올 9.7 g

벤질 알콜 1.258 g

물질의 첨가 순서는 다음과 같았다: CAP 7.1, 에탄올, 벤질 알콜, PEG 300 및 폴리소르베이트 80. 속도가 1시간 동안 1000 rpm으로 증가되었을 때 PEG 300의 첨가 때까지 혼합물을 700 rpm에서 교반하였다.

5% 글루코스 혈청을 25 g 글루코스 및 500 ml 주사용 수로부터 제조하였다.

미리 제조한 CAP 7.1 용액을 5% 글루코스 용액에 첨가하여 0.8 mg/ml의 CAP7.1 농도를 수득하였다. 910 rpm에서 5분 동안 교반을 계속하였다.

일단 시험이 끝나면, 용액을 실온 (20-25℃/60% RH)에 보관하고 용액의 외관을 24시간 동안 점검하였다.

결과: 하기는 5% 글루코스 용액에서 CAP 7.1 용액의 외관을 나타내는 요약 표이다.

(*) 외관 입자가 없는 투명한 용액. 이 기준이 충족될 경우 준수 (C)가 될 것이고, 아니면 이 기준이 충족되지 않을 경우 비준수 (NC)가 될 것이다.

CAP 7.1 용액은 24시간의 기간 동안 5% 글루코스 용액에서 안정적인 것으로 결론이 내려질 수 있다.

시험 6

목적은 두 가지 상이한 충전 부피에서, 및 또한 3 가지 상이한 pH 수준에서 제제의 신규 뱃치를 시험함으로써 안정성을 확인하는 것이었다.

이 신규 사전 안정성 연구의 조건은 다음과 같았다:

· 냉장고 보관 (2-8℃)

· 대기 O₂

· 바이알의 수직 위치 (플루오로텍(Fluorotec)® 캡)

· pH: 5-6, 6-7 및 7.3-7.8 (3 가지 상이한 제제)

· 샘플링 시점: 시간 0, 1주, 3주, 6주, 3개월 및 5개월.

제제는 다음과 같이 2000 ml의 용액을 제공하도록 제조하였다:

계량된 양

CAP 7.1 20 g

PEG 300 1.3 g

폴리소르베이트 80 160 g

에탄올 484 g

벤질 알콜 162 g

이 용액으로부터:

- 760 ml을 취하고 941 mg 시트르산을 첨가함으로써 pH 5-6으로 조정하였다. 용액의 최종 pH는 5.8이었고 용액의 외관은 탁하였다.

- 450 ml을 취하고 294 mg 시트르산을 첨가함으로써 pH 6-7로 조정하였다. 용액의 최종 pH는 6.5이었고 용액의 외관은 투명하였다.

3 가지 용액의 바이알은 pH 5-6 및 6-7의 경우 10 ml 그리고 pH 5-6 및 7.3-7.8의 경우 20 ml로 채웠다.

결과: 이 연구의 결과는 하기 표 4B 내지 표 6B에 나타냈다. 요약하면:

1) 3 가지 제제에서, 시간 경과에 따라 일정하게 유지된 신규 불순물 (rrt: 0.28)이 발생하였다. 추가 조사 후, 이 불순물은 사용된 벤질 알콜 용매로부터 나온 것이며 제제의 안정성과 관련이 없음이 밝혀졌다.

2) 충전 부피는 분석 수준에 영향을 미치지 않았다. 수득된 결과는 충전 부피에 관계없이 동일한 차수였다.

3) 보다 산성인 pH를 가진 제제는 불순물 cis-CAP7.1의 수준에서 더 낮은 증가를 갖는 경향이 있었다. 5M 시점에서, 0.42%는 7.3-7.8 제제로 수득되었으며, 한편 pH 5-6 및 6-7에서, 이는 0.22-0.24%이었다

4) 순도는 3 가지 제제에 대해 시간 경과에 따라 안정적으로 유지되었다.

5) 사용 중 안정성 연구에서, 용액은 0.7 및 2.9 mg/ml의 두 가지 농도에 대해 실온 (20-25℃/60% RH)에서 24시간 동안 안정적인 것으로 결론이 내려질 수 있다.

0.9% 식염수 용액을 주입하여 수행한 삼투압몰농도 시험으로부터 수득된 결과는 1040 mOsm/kg이었다. 주입 용액은 혈액 삼투압몰농도에 더 근접한 것이 바람직하다.

표 4B:

표 5B (SSRR):

표 5B (계속):

주: 농도 LOQ = 0.1%

표 6B (pH):

시험 7

시험 6의 결과를 확인하기 위해, 10 mg/ml의 농도로 제제의 신규 뱃치를 제조하였다. 시험 조건은 다음과 같았다:

· 냉장고 보관 (2-8℃)

· 대기 O₂

· 바이알의 수직 위치 (플루오로텍® 캡)

· pH: 5-6, 6-7 및 7.3-7.8.

· 샘플링 빈도: 시간 0, 2개월, 3개월 및 5개월.

식염수 용액 및 물을 사용하여 0.8 mg/mI 농도에서 삼투압몰농도를 또한 연구하였다.

1,300 ml의 용액의 총 뱃치를 다음 제제화에 따라 제조하였다.

계량된 양

CAP 7.1 13.0 g

PEG 300 845 g

폴리소르베이트 80 104 g

에탄올 315 g

벤질 알콜 40.6 g

용액의 초기 pH는 8.08이었다. 총 용액으로부터:

- 443.8 g을 취하고 90 mg의 시트르산을 첨가함으로써 pH 7-8로 조정하였다. 수득된 최종 pH는 7.45였다.

- 443.0 g을 취하고 191 mg의 시트르산을 첨가함으로써 pH 6-7로 조정하였다. 수득된 최종 pH는 6.45였다.

- 443.0 g을 취하고 409 mg의 시트르산을 첨가함으로써 pH 5-6로 조정하였다. 수득된 최종 pH는 5.74였다.

상이한 pH의 3 가지 용액을 10 ml로 채웠다.

결과: 시험 결과는 하기 표 7B 내지 표 9B에 제시하였다. 요약하면:

1) 불순물 cis-CAP 7.1과 관련하여, 3 가지 제제에 대한 그의 증가가 유사하며 5M 안정성 시험 후 0.3%를 초과하지 않은 것으로 관찰되었다.

2) rrt의 미지의 불순물: 0.95는 시간 경과에 따라 안정적이었고 <0.1%로 유지되었다.

삼투압몰농도 시험의 결과는 다음과 같았다:

- 물 주입 용액 및 농도 0.8 mg/ml: 565 mOsm/Kg.

- 주입 용액 0.9% NaCI 및 농도 0.8 mg/ml: 924 mOsm/Kg

혈액과 가장 비슷한 삼투압몰농도는 물 주입 용액임을 알 수 있다.

표 7B:

표 8B (SSRR):

주: 농도 LOQ = 0.1%

표 9B (pH):

시험 8

목적은 CAP7.1의 0.5 mg/ml 최종 농도에서 WFI 주입 용액의 24시간 동안 실온에서 삼투압몰농도 및 안정성을 평가하는 것이었다.

100 ml 제제를 다음과 같이 제조하였다:

계량된 양

CAP 7.1 1.0 g

PEG 300 65.0 g

폴리소르베이트 80 8.0 g

에탄올 24.2 g

벤질 알콜 3.12 g

제제를 주사용 수에 희석하여 0.5 mg/ml의 주입 용액 800 ml를 제공하였다. 7.91의 pH를 수득하였다.

결과: 삼투압몰농도 시험은 800 ml의 물 주입 부피에서 수행하였다. 결과는 392 mOsm/Kg이었으며, 이는 주입 용액이 혈액 삼투압몰농도에 근접한 삼투압몰농도를 나타냈다는 것을 의미한다.

사용 중인 안정성 연구에서, 용액은 0.5 mg/ml의 농도에 대해 실온 (20-25℃/60% RH)에서 24시간 동안 안정적이었던 것으로 결론이 내려진다.

결론

상기에서 수행하고 기재한 시험으로부터, 다음과 같은 결론이 내려질 수 있다:

10 mg/ml의 농도를 가진 CAP 7.1의 용액 처방전(formula)이 확립되었다. 처방전은 다음과 같이 상세히 설명된다:

조성물/ml

CAP 7.1 10.00 mg

PEG 300 650.0 mg

폴리소르베이트 80 80.00 mg

에탄올 241.60 mg

벤질 알콜 31.20 mg

용액에 대한 최적 pH는 중성 pH (7.3-7.8) 및 pH 6-7이다. pH 6-7을 달성하기 위해, 시트르산을 첨가하여야 한다.

pH 5-6에서 뱃치 용액이 탁해지는 것이 관찰되었으며; 그러나, 용액을 바이알에 채웠을 때 이 외관은 눈에 띄지 않게 지나갈 수 있을 것이다.

용액의 최적 보관 조건은 2-8℃ (냉장고 조건) 및 O₂ 대기에서였다.

플루오로텍® 캡은 용액에 영향을 미치지 않았으므로, 이를 사용하여 바이알을 닫을 것이다.

제제에 사용되는 벤질 알콜은 냉장고 조건 (2-8℃) 하에 및 N₂ 대기 하에 유지되어야 한다.

수득된 삼투압몰농도 결과에 따른 관류를 위한 최적 조건은 400 mg의 API 용량 및 0.5 mg/ml의 물 중 농도이다.

폴리소르베이트;

에탄올;

벤질 알콜.

Claims

에토포시드 토니리베이트(etoposide toniribate);
폴리소르베이트; 및
에탄올
을 포함하는 액체 제약 제제(liquid pharmaceutical formulation).
제1항에 있어서, 에토포시드 토니리베이트를 50 mg/ml 내지 100 mg/ml의 범위의 농도로 포함하는 액체 제약 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리소르베이트가 폴리소르베이트 80인 액체 제약 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리소르베이트 농도가 600 mg/ml 내지 800 mg/ml의 범위인 액체 제약 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리소르베이트 농도가 750 mg/ml인 액체 제약 제제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올 농도가 200 mg/ml 내지 300 mg/ml의 범위인 액체 제약 제제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올 농도가 250 mg/ml인 액체 제약 제제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
50 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;
750 mg/ml 폴리소르베이트 80; 및
250 mg/ml 에탄올
을 포함하는 액체 제약 제제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
91 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;
631 mg/ml 폴리소르베이트 80; 및
252 mg/ml 에탄올
을 포함하는 액체 제약 제제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
50 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;
750 mg/ml 폴리소르베이트 80; 및
250 mg/ml 에탄올
로 이루어지거나, 또는 이들로 본질적으로 이루어진 액체 제약 제제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
91 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;
631 mg/ml 폴리소르베이트 80; 및
252 mg/ml 에탄올
로 이루어지거나, 또는 이들로 본질적으로 이루어진 액체 제약 제제.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, pH 3 내지 4의 범위의 pH를 갖는 액체 제약 제제.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 3.7의 pH를 갖는 액체 제약 제제.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 액체 제약 제제를 희석제에 희석하는 단계를 포함하는, 주입 용액(infusion solution)을 제조하는 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 제약 제제를 희석제에 희석함으로써 제조된 주입 용액.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 액체 제약 제제 및 희석제를 포함하는 주입 용액.
제14항에 있어서; 또는 제15항 또는 제16항에 있어서, 희석제가 주사용 수; 5% 글루코스 용액; 0.45% NaCl 식염수(saline), 및 0.9% NaCl 식염수로부터 선택되는, 방법; 또는 주입 용액.
제17항에 있어서, 희석제가 주사용 수인 방법 또는 주입 용액.
제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 주입 용액 중 에토포시드 토니리베이트 농도가 1 mg/ml 내지 10 mg/ml의 범위인 방법 또는 주입 용액.
제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 주입 용액 중 에토포시드 토니리베이트 농도가 1 mg/ml 내지 5 mg/ml의 범위인 방법 또는 주입 용액.
제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 주입 용액 중 에토포시드 토니리베이트 농도가 3.1 mg/ml인 방법 또는 주입 용액.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 액체 제약 제제; 및 희석제를 포함하는 키트(kit).
제22항에 있어서, 희석제가 주사용 수; 5% 글루코스 용액; 0.45% NaCl 식염수, 및 0.9% NaCl 식염수로부터 선택되는 키트.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서; 또는 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에서 사용하기 위한, 액체 제약 제제; 또는 주입 용액.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서; 또는 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 암(cancer)을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 액체 제약 제제; 또는 주입 용액.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서; 또는 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 담도암(biliary tract cancer)을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 액체 제약 제제; 또는 주입 용액.
암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 액체 제약 제제, 또는 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 주입 용액을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법.
에토포시드 토니리베이트;
PEG;
폴리소르베이트;
에탄올;
벤질 알콜
을 포함하는 액체 제약 제제.
제28항에 있어서, 에토포시드 토니리베이트를 10 mg/ml 내지 20 mg/ml의 범위의 농도로, 임의로 10 mg/ml 또는 20 mg/ml의 농도로 포함하는 액체 제약 제제.
제28항 또는 제29항에 있어서, 폴리소르베이트가 폴리소르베이트 80인 액체 제약 제제.
제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, PEG가 PEG 200-600인 액체 제약 제제.
제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, PEG가 PEG 200-400인 액체 제약 제제.
제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, PEG가 PEG 300인 액체 제약 제제.
제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, pH 5.0 내지 7.8의 범위의 pH를 갖는 액체 제약 제제.
제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, pH 7.3 내지 7.8의 범위의 pH를 갖는 액체 제약 제제.
제28항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 6.0 내지 7.0의 범위의 pH를 갖는 액체 제약 제제.
제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 5.0 내지 6.0의 범위의 pH를 갖는 액체 제약 제제.
제28항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 시트르산을 추가로 포함하는 액체 제약 제제.
제28항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
10 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;
650 mg/ml PEG 300;
80 mg/ml 폴리소르베이트 80;
242 mg/ml 에탄올; 및
31 mg/ml 벤질 알콜
을 포함하는 액체 제약 제제.
제28항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
20 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;
650 mg/ml PEG 300;
80 mg/ml 폴리소르베이트 80;
242 mg/ml 탈수 에탄올; 및
31 mg/ml 벤질 알콜
을 포함하는 액체 제약 제제.
제28항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
10 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;
650 mg/ml PEG 300;
80 mg/ml 폴리소르베이트 80;
242 mg/ml 탈수 에탄올; 및
31 mg/ml 벤질 알콜
로 이루어지거나, 또는 이들로 본질적으로 이루어진 액체 제약 제제.
제28항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
20 mg/ml 에토포시드 토니리베이트;
650 mg/ml PEG 300;
80 mg/ml 폴리소르베이트 80;
242 mg/ml 에탄올; 및
31 mg/ml 벤질 알콜
로 이루어지거나, 또는 이들로 본질적으로 이루어진 액체 제약 제제.
제28항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 액체 제약 제제를 희석제에 희석하는 단계를 포함하는, 주입 용액을 제조하는 방법.
제28항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 액체 제약 제제를 희석제에 희석함으로써 제조된 주입 용액.
제28항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 액체 제약 제제 및 희석제를 포함하는 주입 용액.
제43항에 있어서; 또는 제44항 또는 제45항에 있어서, 희석제가 주사용 수; 5% 글루코스 용액; 및 0.9% NaCl 식염수로부터 선택되는, 방법; 또는 주입 용액.
제46항에 있어서, 희석제가 주사용 수인 방법 또는 주입 용액.
제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 주입 용액 중 에토포시드 토니리베이트 농도가 0.1 mg/ml 내지 1 mg/ml의 범위인 방법 또는 주입 용액.
제43항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 주입 용액 중 에토포시드 토니리베이트 농도가 0.5 mg/ml 내지 0.8 mg/ml의 범위인 방법 또는 주입 용액.
제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 주입 용액 중 에토포시드 토니리베이트 농도가 0.5 mg/ml 또는 0.8 mg/ml인 방법 또는 주입 용액.
제28항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 액체 제약 제제; 및 희석제를 포함하는 키트.
제51항에 있어서, 희석제가 주사용 수; 5% 글루코스 용액; 및 0.9% NaCl 식염수로부터 선택되는, 키트.
제28항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서; 또는 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에서 사용하기 위한, 액체 제약 제제; 또는 주입 용액.
제28항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서; 또는 제43항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 암을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 액체 제약 제제; 또는 주입 용액.
제28항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서; 또는 제43항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 담도암을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 액체 제약 제제; 또는 주입 용액.
암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제28항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 액체 제약 제제, 또는 제43항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따른 주입 용액을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법.