CN104267130A - 利用hplc测定兰索拉唑及口服制剂中杂质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用HPLC测定兰索拉唑及口服制剂中的杂质的方法，选择十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以有机相与缓冲液的混合溶剂作为流动相等度洗脱。采用该方法可以将兰索拉唑及口服制剂中的疑似基因毒性杂质在同一色谱条件下进行快速高效的分离，有效控制兰索拉唑及制剂的质量。该检测方法专属性强、精密度高、准确性强、操作简便快速，可有效控制药品质量。
Description
技术领域
本发明涉及化学分析领域，具体而言，本发明涉及一种利用HPLC(高效液相色谱)测定兰索拉唑及口服制剂中杂质的方法。
背景技术
兰索拉唑(式1所示化合物)是一种质子泵抑制剂，为苯并咪唑衍生物。兰索拉唑具有亲脂性，容易穿透细胞壁，因为其分子结构中含有吡啶环，故呈弱碱性，对壁细胞的酸性环境具有亲和力。由于胃酸是由壁细胞所分泌，各种神经和体液因子如乙酰胆碱、组胺和胃泌素均作用于壁细胞的相应受体，通过环腺苷酸(cAMP)的激活，最后作用于质子泵〔H+K+-ATP酶，亦称酸泵〕，分泌胃酸。静息时，质子泵位于壁细胞浆内的微囊，当其激活时转移至分泌性微管的膜，分泌H+，与K+交换，生成HCl并分泌至胃液中。兰索拉唑是作用于胃酸分泌的最后一个环节，阻断H+介导入胃腔。本品并不直接作用于质子泵，而是在壁细胞微管的酸性环境中，形成活性亚磺酰胺代谢物。这些活性代谢物将质子泵的巯基氧化而使其失去活性，从而抑制胃酸分泌的最后一个步骤。由于质子泵一旦被兰索拉唑的代谢物失活后，其作用不能恢复，需等新的质子泵形成后，才能恢复其泌酸作用。
对于合成、生产、存储兰索拉唑原料药的过程中可能产生的杂质，无论是在原料药还是在制剂中都需要进行严格控制，以保证产品质量和安全。因此，实现兰索拉唑及口服制剂中疑似基因毒性杂质的快速分离和含量分析，对于合成和制剂过程的质量控制方面具有重要的现实意义。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种快速分析分离兰索拉唑及口服制剂中的降解产物、工艺副反应杂质和中间体的高效液相色谱法，从而实现了兰索拉唑及口服制剂中的疑似基因毒性杂质在同一色谱条件下的分离及含量测定。
兰索拉唑原料药合成采用路线：
兰索拉唑及口服制剂中的疑似基因毒性杂质有以下三个来源：一为本品合成过程中原料引入的；二为合成反应中生成的副产物；三为贮存过程中由于环境的影响产生的分解产物。分别为：
1、兰索拉唑氮氧硫醚；
2、兰索拉唑氮氧化物；
3、兰索拉唑氮氧砜。
这三个杂质都具有N-氧化吡啶结构，此类结构的化合物被ICH(人用药物注册技术要求国际协调会)以及FDA和欧洲药品审评署(EMEA)定义为疑似基因毒性杂质，按照ICH以及FDA和欧洲药品审评署(EMEA)规定，根据可接受的阀值量(TTC)，每天摄入1.5μg的基因毒性杂质，被认为对于大多数药品来说是可以接受的风险。而兰索拉唑日最大摄入量为60mg，所以成品中三个杂质的相应限度为(1.5μg/day)/(60mg/day)＝25ppm。
本发明提供了一种利用HPLC测定兰索拉唑及口服制剂中疑似基因毒性杂质的含量的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：
(1)色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以有机相与缓冲液的混合溶剂作为流动相等度洗脱；
(2)样品溶液的配制：采用有机溶剂和水的混合液将待检测样品配制成样品溶液；
(3)分离分析：将样品溶液注入高效液相色谱仪，完成兰索拉唑及口服制剂中疑似基因毒性杂质的含量测定，
其中，所述疑似基因毒性杂质为兰索拉唑氮氧硫醚，兰索拉唑氮氧化物，兰索拉唑氮氧砜，
所述有机相为甲醇或乙腈，
所述缓冲液为三乙胺缓冲液。
采用该方法可以将兰索拉唑及口服制剂中的三个疑似基因毒性杂质进行快速高效的分离和含量测定，有效控制原料药及制剂的质量。该检测方法专属性强、精密度高、准确性强、操作方便，可有效控制药品的质量。
根据本发明实施例的测定兰索拉唑及口服制剂中疑似基因毒性杂质的含量的方法，还可以具有以下附加技术特征：
根据本发明的实施例，所述缓冲液与有机相的体积比为(50％～70％):(30％～50％)。
根据本发明的具体实施例，所述缓冲液与有机相的体积比为(55％～65％):(35％～45％)，优选为60％:40％。由此得到的分离效果最佳。
根据本发明的具体实施例，所述的有机相优选为乙腈。由此得到的峰形最好。
根据本发明的实施例，所述三乙胺缓冲液pH值为6.5～7.5，优选为6.8。可选用磷酸调节pH值。
根据本发明的具体实施例，样品溶液的配制中采用的溶剂为乙腈和水的混合液，混合比例优选为40:60(v/v)。
根据本发明的实施例，检测条件为：流动相流速0.8ml/min～1.2ml/min，优选为1.0ml/min。检测波长为260nm～290nm，优选为285nm。柱温为25℃～35℃，优选为30℃。
本发明所述的测定方法，可以依照以下方法实现：
(1)取待检测样品适量，用乙腈:水(体积比40:60)的混合液溶解，配制成每1ml含1mg的样品溶液。
(2)设置流动相流速为0.8～1.2ml/min，流动相的流速优选为1.0ml/min；检测波长285nm；色谱柱温度为25℃～35℃，优选为30℃。
(3)取(1)的混合样品溶液2～20μl，优选10μl，注入高效液相色谱仪，完成兰索拉唑及口服制剂中疑似基因毒性杂质的含量的测定。
本发明方法的洗脱分离效果较好，能使样品中三个疑似基因毒性杂质在同一色谱条件下分开，能使样品中各色谱峰有效分离。检测时间仅需30min。可以快速、准确、可靠的分离兰索拉唑及相邻的疑似基因毒性杂质。
附图说明
图1显示了根据本发明的实施例1，所得三个疑似基因毒性杂质定位的高效液相色谱图；
图2显示了根据本发明的实施例2，所得分离兰索拉唑原料药及疑似基因毒性杂质的高效液相色谱图；
图3显示了根据本发明的实施例3，所得分离兰索拉唑片及疑似基因毒性杂质的高效液相色谱图；
图4显示了根据本发明的实施例4，所得分离兰索拉唑胶囊及疑似基因毒性杂质的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明实施例中所用的兰索拉唑原料药、兰索拉唑胶囊和兰索拉唑片均为申请人自制。
兰索拉唑的制备：以兰索拉唑氯化物和2-巯基苯并咪唑在氢氧化钠的水溶液中进行亲核反应，生成兰索拉唑硫醚；兰索拉唑硫醚再经氧化剂次氯酸钠氧化成兰索拉唑。
兰索拉唑片的制备：将合格的兰索拉唑原料与原辅料分别粉碎过筛，按要求称重各混合，制粒，过筛干燥，整粒，压片，包隔离层及包肠溶衣，再分别经过内包和外包制得兰索拉唑片。
兰索拉唑胶囊的制备：将配制好的主药包衣液与原辅料进行包主药层，然后用隔离层进行包隔离层，再包肠溶衣并干燥，接着进行胶囊填充，最后包装，制得兰索拉唑胶囊。
实施例1
仪器：Agilent1100高效液相色谱仪，1100紫外检测器
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(250×4.6mm,5μm)
流动相A：水:三乙胺(60:1，体积比，用磷酸调节pH至6.8)
流动相B：乙腈
A:B＝60:40(体积比％)，等度洗脱
流速：1.0ml/min
检测波长：285nm
柱温：30℃
进样体积：10μl
稀释剂：乙腈:水＝40:60(v/v)
运行时间：30分钟
实验步骤：
杂质对照溶液配制：精密称取兰索拉唑氮氧化物、兰索拉唑氮氧砜、兰索拉唑氮氧硫醚对照品各25mg，置于同一个100ml容量瓶中，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml置10ml容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀，再精密量取1ml置100ml容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀，即得25ppm浓度的溶液。
结论：此色谱条件下，三个疑似基因毒性杂质可以在同一色谱条件下达到良好的分离，图1中保留时间为7.143min，8.357min，10.275min的色谱峰分别为兰索拉唑氮氧化物、兰索拉唑氮氧砜、兰索拉唑氮氧硫醚的色谱峰。
色谱图表明三个杂质在含量为25ppm时，进行高效液相色谱分析是可以作定性分析的，定量限为25ppm。
实施例2
仪器：Agilent1100高效液相色谱仪，1100紫外检测器
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(250×4.6mm,5μm)
流动相A：水:三乙胺(60:1，体积比，用磷酸调节pH至7.0)
流动相B：乙腈
A:B＝65:35(体积比％)，等度洗脱
流速：1.0ml/min
检测波长：285nm
柱温：30℃
进样体积：10μl
稀释剂：乙腈:水＝40:60(v/v)
运行时间：30分钟
实验步骤：
杂质对照溶液配制：精密称取兰索拉唑氮氧化物、兰索拉唑氮氧砜、兰索拉唑氮氧硫醚对照品各25mg，置于同一个100ml容量瓶中，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml置10ml容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀，再精密量取1ml置100ml容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀，即得25ppm浓度的溶液。
兰索拉唑供试品溶液：精密称取兰索拉唑原料药100mg，置同一个10ml容量瓶中，加杂质对照溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得10mg/ml的溶液。
取兰索拉唑供试品溶液，在上述色谱条件下进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图2。
结论：此色谱条件下，色谱图表明三个疑似基因毒性杂质兰索拉唑氮氧化物、兰索拉唑氮氧砜、兰索拉唑氮氧硫醚以及兰索拉唑可以在同一色谱条件下达到良好的分离，并检测含量。结果也表明该方法可用于兰索拉唑中对兰索拉唑氮氧化物、兰索拉唑氮氧砜和兰索拉唑氮氧硫醚三个杂质的质量检测。
图2中保留时间分别为6.714min，8.031min，10.005min，13.374min的色谱峰分别为兰索拉唑氮氧化物、兰索拉唑氮氧砜、兰索拉唑氮氧硫醚、兰索拉唑的色谱峰。结果表明该方法也可用于兰索拉唑原料药中对兰索拉唑氮氧化物、兰索拉唑氮氧砜和兰索拉唑氮氧硫醚三个杂质的质量检测。
实施例3
仪器：Agilent1100高效液相色谱仪，1100紫外检测器
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(250×4.6mm,5μm)
流动相A：水:三乙胺(60:1，体积比，用磷酸调节pH至6.5)
流动相B：乙腈
A:B＝60:40(体积比％)，等度洗脱
流速：1.2ml/min
检测波长：290nm
柱温：30℃
进样体积：10μl
稀释剂：乙腈:水＝40:60(v/v)
运行时间：30分钟
实验步骤：取4片供试品，精密称重，计算平均片重，研细。精密称取兰索拉唑片(30mg/片)研磨后的粉末0.8453g于10ml容量瓶中，加杂质对照溶液适量，超声20分钟使溶解，用杂质对照溶液定容至刻度，过滤，取续滤液，作为供试品溶液，即10mg/ml的溶液。
结论：此色谱条件下，图3中保留时间为7.144min，8.391min，10.269min，13.721min的色谱峰分别为兰索拉唑氮氧化物、兰索拉唑氮氧砜、兰索拉唑氮氧硫醚、兰索拉唑的色谱峰。
色谱图表明片剂中三个疑似基因毒性杂质兰索拉唑氮氧化物、兰索拉唑氮氧砜、兰索拉唑氮氧硫醚可以在同一色谱条件下达到良好的分离。结果也表明该方法可用于兰索拉唑片剂的质量检测。
实施例4
仪器：Agilent1100高效液相色谱仪，1100紫外检测器
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(250×4.6mm,5μm)
流动相A：水:三乙胺(60:1，用磷酸调节pH至7.5)
流动相B：乙腈
A:B＝55:45(体积比％)，等度洗脱
流速：1.0ml/min
检测波长：285nm
柱温：30℃
进样体积：10μl
稀释剂：乙腈:水＝40:60(v/v)
运行时间：30分钟
实验步骤：取4粒供试品，精密称取兰索拉唑胶囊(30mg/粒)中的内容物取出研磨后的粉末0.8536g于10ml容量瓶中，加杂质对照溶液适量，超声20分钟使溶解，用杂质对照溶液定容至刻度，过滤，取续滤液，作为供试品溶液，即10mg/ml的溶液。
结论：此色谱条件下，图4中保留时间分别为7.284min，8.601min，10.479min，13.782min的色谱峰分别为兰索拉唑氮氧化物、兰索拉唑氮氧砜、兰索拉唑氮氧硫醚、兰索拉唑的色谱峰。
色谱图表明片剂中三个疑似基因毒性杂质兰索拉唑氮氧化物、兰索拉唑氮氧砜、兰索拉唑氮氧硫醚可以在同一色谱条件下达到良好的分离。结果也表明该方法可用于兰索拉唑胶囊剂的质量检测。
对比实施例1
仪器：Agilent1100高效液相色谱仪，1100紫外检测器
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(250×4.6mm,5μm)
流动相A：水:三乙胺(60:1，体积比，用磷酸调节pH至8.0)
流动相B：乙腈
A:B＝70:30(体积比％)，等度洗脱
流速：1.0ml/min
检测波长：285nm
柱温：30℃
进样体积：10μl
稀释剂：乙腈:水＝40:60(v/v)
运行时间：30分钟
实验步骤：取4粒供试品，精密称取兰索拉唑胶囊内容物研磨后的粉末0.8427g于100ml容量瓶中，加杂质对照溶液适量，超声20分钟使溶解，用杂质对照溶液定容至刻度，过滤，取续滤液，作为供试品溶液。
结论：三个疑似基因毒性杂质兰索拉唑氮氧化物、兰索拉唑氮氧砜、兰索拉唑氮氧硫醚在该色谱条件下分离效果不好，兰索拉唑氮氧化物和兰索拉唑氮氧砜分不开。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (9)
1.一种利用HPLC测定兰索拉唑及口服制剂中杂质的方法，其特征在于：
(1)色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以有机相与缓冲液的混合溶剂作为流动相等度洗脱；
(2)样品溶液的配制：采用有机溶剂和水的混合液将待检测样品配制成样品溶液；
(3)分离分析：将样品溶液注入高效液相色谱仪，完成兰索拉唑及口服制剂中疑似基因毒性杂质的含量测定，
其中，所述疑似基因毒性杂质为兰索拉唑氮氧硫醚，兰索拉唑氮氧化物，兰索拉唑氮氧砜，
所述有机相为甲醇或乙腈，
所述缓冲液为三乙胺缓冲液。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述缓冲液与有机相的体积比为(50％～70％):(30％～50％)。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述缓冲液与有机相的体积比为(55％～65％):(35％～45％)，优选为60％:40％。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的有机相优选为乙腈。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述三乙胺缓冲液pH值为6.5～7.5，优选为6.8。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：样品溶液的配制中采用的溶剂为乙腈和水的混合液，混合比例优选为40:60(v/v)。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：流动相的流速为0.8～1.2ml/min，优选为1.0ml/min。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：柱温为25℃～35℃，优选为30℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：检测波长为260nm～290nm，优选为285nm，将样品溶液2～20μl，优选10μl，注入高效液相色谱仪检测。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150107 |