CN110579541B - 一种兰索拉唑有关物质的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物检测领域，具体涉及一种兰索拉唑有关物质的检测方法。在紫外检测波长分别为280nm～290nm和205nm～215nm的双波长条件下，以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以流动相A和流动相B的混合液为流动相，通过梯度洗脱的方式对待测样品进行检测。本发明提供的方法可在高效液相色谱图中将兰索拉唑有关物质(包含兰索拉唑和11种杂质)分离开来；并通过对条件的优化，使得对各组分检测的灵敏性和准确性进一步得到提升。

Description

一种兰索拉唑有关物质的检测方法
技术领域
本发明属于药物检测领域，具体涉及一种兰索拉唑中杂质的检测方法。
背景技术
兰索拉唑最初由武田制药合成，1984年武田申请专利，1991年兰索拉唑上市，1995年首次获得美国食品和药物管理局(FDA)批准。自2009年以来，兰索拉唑已作为美国非处方药，由诺华公司以Prevacid24HR销售，在澳大利亚由辉瑞以Zoton销售[CK020192]。兰索拉唑可以用来治疗胃溃疡或反流性食道炎及其它胃酸过多引起的病症。它能够抑制胃壁细胞内昊有催化作用的蛋白质称为ATP酶(ATPase)的作用，使胃酸生产的最后步骤受到阻碍，最后直接减少胃酸的产生并降低胃或食道的刺激，使得溃疡部份渐渐地得到休息康复。此药也可与其它抗生素一起服用，治疗由H.pylori细菌感染所造成的胃渍疡[CK020193]。
目前，现有的兰索拉唑杂质检测方法不能对兰索拉唑中11个已知杂质进行有效的分离和检测，无法进行严格的质量控制，因此本申请提供一种对兰索拉唑中11个杂质均适用的检测方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种兰索拉唑有关物质的检测方法，采用高效液相色谱法进行检测，其主要改进点为：在紫外检测波长分别为280nm～290nm和205nm～215nm的双波长条件下，以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以流动相A和流动相B的混合液为流动相，通过梯度洗脱的方式对待测样品进行检测；
所述流动相A为水，所述流动相B为乙腈、水和三乙胺的混合液，其中乙腈、水和三乙胺的体积比为158～162:38～42:1，所述流动相B的pH为6.0～8.0。
兰索拉唑中含有11种相关物质，分别为：
Figure BDA0002184911980000021
Figure BDA0002184911980000031
以上11种杂质的性质接近(尤其杂质B和杂质H)，采用常规的方法极难将其进行分离，因此也无法对其含量进行准确地测定，本发明发现，采用285nm波长下控制杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质L等9个杂质，杂质B和杂质H合控，采用210nm波长控制杂质I和杂质K，在选择本发明所述的固定相和流动相的情况下，可实现上述11种杂质的有效分离和检测。
优选的，所述梯度洗脱的具体操作为：
以所述流动相的总体积为100％计，
0～50min，所述流动相A的体积分数由90％降至20％，所述流动相B的体积分数由10％增加至80％；
50～60min，所述流动相A的体积分数维持在20％，所述流动相B的体积分数维持在80％；
60～61min，所述流动相A的体积分数由20％增加至90％，所述流动相B的体积分数由80％降至10％；
61～70min，所述流动相A的体积分数维持在90％，所述流动相B的体积分数维持在10％。
采用上述梯度洗脱的操作可更理想地对产品进行分离。
优选的，所述流动相B中乙腈、水和三乙胺的体积比为160:40:1，
优选的，所述流动相B的pH为6.8～7.2。具体操作中，用磷酸对流动相B的pH进行调节。实验中发现，将pH调整至7.0为最优的pH，各已知杂质的分离能达到良好的分离效果，主峰峰形良好，而验证0.2％的范围均能满足本品的良好分离效果，故优选的pH为6.8～7.2。
优选的，在紫外检测波长分别为285nm和210nm的双波长条件下进行检测。210nm波长能够对杂质K和杂质I进行质控测定，而在285nm条件达不到检测的灵敏度要求，故285nm质控其他已知杂质，210nm质控杂质K和I。
优选的，柱温为20～35℃。
进一步优选的，柱温为28～32℃。最佳的柱温为30℃，耐用性实验发现，在上述柱温下均可实现理想的分离和检测。
优选的，所述流动相的流速为0.6～1.0mL/min。
进一步优选的，流动相流速为0.7～0.9mL/min。
优选的，所述色谱柱规格为：Waters Xbridge C18 4.6×250mm，5μm。
优选的，所述待测样品用乙腈缓冲液进行溶解，所述乙腈缓冲液为乙腈和质量分数1.5～1.9％的三乙胺溶液的混合液，所述乙腈缓冲液的pH为10.5；
进一步优选的，以所述乙腈与三乙胺的总体积为100份计，所述乙腈与三乙胺的体积比为35～45：55～65。选择以上溶剂，在285nm合210nm波长条件下，溶剂不干扰供试品溶液中各已知杂质的有关物质测定。
作为最优选的检测方法，包括如下步骤：
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，选择规格Waters Xbridge C18 4.6×250mm 5μm的色谱柱；
流动相A：水；
流动相B：乙腈-水-三乙胺(160:40:1)用磷酸调节至pH6.8～7.2；
柱温：25～35℃；
检测波长1：280～290nm；检测波长2：205～215nm
流速：0.7～0.9mL/min；
溶剂：乙腈-缓冲液(1.7％三乙胺，用磷酸调节pH值至10.5)＝40:60；
采用梯度洗脱。
梯度洗脱的程序为：
Figure BDA0002184911980000051
作为最优选的检测方法，包括如下步骤：
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，选择规格Waters Xbridge C18 4.6×250mm 5μm的色谱柱；
流动相A：水；
流动相B：乙腈-水-三乙胺(160:40:1)用磷酸调节至pH7.0；
柱温：30℃；
检测波长1：285nm；检测波长2：210nm
流速：0.8mL/min；
溶剂：乙腈-缓冲液(1.7％三乙胺，用磷酸调节pH值至10.5)＝40:60；
采用梯度洗脱。
梯度洗脱的程序为：
Figure BDA0002184911980000052
优选的，供试样品的制备方法为，将兰索拉唑溶于所述溶剂中形成浓度为5mg/mL的溶液；
和/或对照品溶液的配制方法为将所述供试样品稀释500倍。
优选的，系统适用性溶液的制备方法为：将11种相关物质和兰索拉唑用所述乙腈缓冲液配制成混合溶液，所述混合溶液中11种相关物质的浓度为均5μg/mL，所述兰索拉唑的浓度为5mg/mL。
本发明具有如下有益效果：
本发明提供的方法可在高效液相色谱图中将兰索拉唑有关物质(包含兰索拉唑和11种杂质)分离开来；并通过对条件的优化，使得对各组分检测的灵敏性和准确性进一步得到提升。该方法能够更好的控制兰索拉唑的质量品质，同时分析速度快、专属性好、重现性高，便于对兰索拉唑的质量检测与监控，有利于兰索拉唑的安全推广与应用。
附图说明
图1是本发明一种兰索拉唑系统适用性色谱图；
其中：图1-1是在紫外检测波长285nm条件下检测图；
图1-2是在紫外检测波长210nm条件下检测图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供一种高效液相色谱法测定兰索拉唑有关物质的方法，采用以下条件进行测定：
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，选择规格Waters Xbridge C18 4.6×250mm 5μm的色谱柱；
流动相A：水；
流动相B：乙腈-水-三乙胺(160:40:1)用磷酸调节至pH7.0；
柱温：30℃；
检测波长1：285nm；检测波长2：210nm
流速：0.8mL/min；
溶剂：乙腈-缓冲液(1.7％三乙胺，用磷酸调节pH值至10.5)＝40:60；
采用梯度洗脱。
梯度洗脱的程序为：
Figure BDA0002184911980000061
Figure BDA0002184911980000071
供试样品的制备方法为，将兰索拉唑溶于所述溶剂中形成浓度为5mg/mL的溶液；
对照品溶液的配制方法为将所述供试样品稀释500倍。
系统适用性溶液的制备方法为：将11种相关物质和兰索拉唑配制成混合溶液，所述混合溶液中11种相关物质的浓度为均5μg/mL，所述兰索拉唑的浓度为5mg。
各溶液的具体配置过程及本发明方法的试验验证过程及结果见实验例1～4。
实验例1系统适用性试验
各杂质定位溶液的配制：精密称取兰索拉唑杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I、杂质K、杂质L和兰索拉唑对照品各适量，分别加溶剂(乙腈-缓冲液(1.7％三乙胺，用磷酸调节pH值至10.5)＝40:60)溶解并稀释制成每1mL约含5μg的溶液，作为各杂质定位溶液；
供试品溶液的配制：取兰索拉唑约50mg，精密称定，置10ml量瓶中，加溶剂(乙腈-缓冲液(1.7％三乙胺，用磷酸调节pH值至10.5)＝40:60)使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
对照品溶液的配制：精密量取供试品溶液1ml，置50ml量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀；精密量取溶液1ml，置10ml量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀，即得(0.2％)；
系统适用性溶液的配制：兰索拉唑杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I、杂质K、杂质L和兰索拉唑对照品各适量，精密称定，加溶剂使溶解并稀释成每1mL含各杂质对照品5μg、兰索拉唑5mg的混合溶液，作为系统适用性溶液；
测定：流动相A：水；流动相B：乙腈-水-三乙胺(160:40:1)用磷酸调节至pH7.0；柱温为30℃，流速为每分钟0.8mL，双波长检测为285nm和210nm。
梯度洗脱：
Figure BDA0002184911980000081
精密量取上述各杂质定位溶液及系统适用性溶液各10μL，注入高效液相色谱仪，记录色谱图。结果见表1～2，系统适用性色谱图见附图1，附图1-1中和附图1-2中Result表示检测结果，RT表示保留时间，Area表示峰面积，Height表示峰高，％Area表示峰面积的百分比，Resdution表示分离度，Plate court表示理论塔板数，Tailing表示拖尾因子。
表1 专属性-定位试验结果
Figure BDA0002184911980000082
表2 系统适用性试验结果
Figure BDA0002184911980000091
结论：285nm合210nm波长条件下，溶剂不干扰供试品溶液中各已知杂质的有关物质测定，各杂质之间，杂质与主峰之间均分离良好，各拖尾因子，理论踏板数均满足有关物质测定的要求。
实验例2线性与范围试验
溶剂：乙腈-缓冲液(1.7％三乙胺，用磷酸调节pH值至10.5)＝40:60。
线性样品溶液：精密称取兰索拉唑杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I、杂质K、杂质L和兰索拉唑对照品各适量，分别加溶剂(乙腈-缓冲液(1.7％三乙胺，用磷酸调节pH值至10.5)＝40:60)溶解制成各贮备溶液(0.5mg/ml)，精密量取适量，用溶剂稀释成一系列线性样品溶液，摇匀，即得。
精密量取上述各溶液10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见表3。
表3 线性与范围试验结果
Figure BDA0002184911980000101
Figure BDA0002184911980000111
结论：(1)兰索拉唑对照品在0.00004μg/mL～26.44μg/mL(相当于供试品浓度定量限～500％)的范围内，线性回归方程为y＝28367.6568x+8344.4386R2＝0.9994，线性回归显著。
(2)杂质A在0.37μg/mL～24.72μg/mL(相当于供试品浓度定量限～500％)的范围内，线性回归方程为y＝31229.4269x-1738.8739R2＝9999，线性回归显著。
(3)杂质B在0.51μg/mL～24.72μg/mL(相当于供试品浓度定量限～500％)的范围内，线性回归方程为y＝23811.4104x-1065.7244R2＝9999，线性回归显著。
(4)杂质C在0.27μg/mL～24.72μg/mL(相当于供试品浓度定量限～500％)的范围内，线性回归方程为y＝32394.8399x-9551.6762R2＝0.9994，线性回归显著。
(5)杂质D在0.06μg/mL～24.72μg/mL(相当于供试品浓度定量限～500％)的范围内，线性回归方程为y＝70673.2858x+2327.7480R2＝1.0000，线性回归显著。
(6)杂质E在0.06μg/mL～24.72μg/mL(相当于供试品浓度定量限～500％)的范围内，线性回归方程为y＝70673.2858x+2327.7480R2＝1.0000，线性回归显著。
(7)杂质F在0.41μg/mL～24.72μg/mL(相当于供试品浓度定量限～500％)的范围内，线性回归方程为y＝33.3769x-1982.1548R2＝0.9999，线性回归显著。
(8)杂质G在0.37μg/mL～24.72μg/mL(相当于供试品浓度定量限～500％)的范围内，线性回归方程为y＝26304.1168x-466.8373R2＝0.9999，线性回归显著。
(9)杂质H在0.16μg/mL～24.72μg/mL(相当于供试品浓度定量限～500％)的范围内，线性回归方程为y＝26191.7701x+1372.5827R2＝1.0000，线性回归显著。
(10)杂质I在1.24μg/mL～24.81μg/mL(相当于供试品浓度定量限～500％)的范围内，线性回归方程为y＝21800.4596x–21056.8291R2＝0.9998，线性回归显著。
(11)杂质K在0.61μg/mL～24.47μg/mL(相当于供试品浓度定量限～500％)的范围内，线性回归方程为y＝25359.0859x+932.2412R2＝0.9999,线性回归显著。
(12)杂质L在0.53μg/mL～24.72μg/mL(相当于供试品浓度的0.00079％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝26386.4099x-1837.2102R2＝0.9997，线性回归显著。
实验例3回收率试验
溶剂：乙腈-缓冲液(1.7％三乙胺，用磷酸调节pH值至10.5)＝40:60。
兰索拉唑杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I、杂质K、杂质L和兰索拉唑对照品各适量，精密称定，加溶剂使溶解并稀释成每1mL含各杂质对照品5μg、兰索拉唑5mg的混合溶液，作为系统适用性溶液
杂质对照品贮备液1：精密称取杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I、杂质K、杂质L各约10mg，置于同一200mL量瓶中，加溶剂适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品贮备液1(浓度约50μg/mL)。
杂质对照品液1：精密量取1ml杂质对照品贮备液1，置于20mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品混合溶液1(浓度约5μg/mL)。
杂质对照品贮备液2：精密称取杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I、杂质K、杂质L各约10mg，置于同一100mL量瓶中，加溶剂适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品贮备液2(浓度约0.1mg/mL)。
杂质对照品液2：精密量取1ml杂质对照品贮备液2，置于20mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品混合溶液2(浓度约5μg/mL)。
准确度溶液的配制：
50％准确度溶液：取本品约50mg，精密称定，置10mL量瓶中，加混合溶剂适量使溶解，精密加入0.5mL回收率贮备液1，用溶剂稀释至刻度，摇匀，记得。平行配制3份。
100％准确度溶液：取本品约50mg，精密称定，置10mL量瓶中，加溶剂适量超声使溶解，精密加入1mL回收率贮备液1，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。平行配制3份。
150％准确度溶液：取本品约50mg，精密称定，置10mL量瓶中，加溶剂适量超声使溶解，精密加入1.5mL回收率贮备液1，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。平行配制3份。
本底溶液的配制：
取本品约50mg，精密称定，置10mL量瓶中，加溶剂适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为本底溶液。
精密量取上述溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，结果见表4～15。
表4 有关物质方法验证-准确度本底溶液结果
Figure BDA0002184911980000131
Figure BDA0002184911980000141
本品本底溶液中11个已知杂质除杂质A检出本底含量2.05ug外，其他已知杂质均未检出，故在本品分析方法准确度计算时，勿需扣除本底量。
表5 285nm波长有关物质方法验证-杂质A回收率结果
Figure BDA0002184911980000142
表6 285nm波长有关物质方法验证-杂质B回收率结果
Figure BDA0002184911980000143
表7 285nm波长有关物质方法验证-杂质C回收率结果
Figure BDA0002184911980000144
Figure BDA0002184911980000151
表8 285nm波长有关物质方法验证-杂质D回收率结果
Figure BDA0002184911980000152
表9 285nm波长有关物质方法验证-杂质E回收率结果
Figure BDA0002184911980000153
表10 285nm波长有关物质方法验证-杂质F回收率结果
Figure BDA0002184911980000154
表11 285nm波长有关物质方法验证-杂质G回收率结果
Figure BDA0002184911980000161
表12 285nm波长有关物质方法验证-杂质H回收率结果
Figure BDA0002184911980000162
表13 210nm波长有关物质方法验证-杂质I回收率结果
Figure BDA0002184911980000163
表14 210nm波长有关物质方法验证-杂质K回收率结果
Figure BDA0002184911980000171
表15 285nm波长有关物质方法验证-杂质L回收率结果
Figure BDA0002184911980000172
结论：杂质回收率试验结果显示，杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I、杂质K、杂质L回收率测定9份样品的均值在99.2％～100.8％之间，平均回收率分别为100.8％、100.5％、98.9％、99.3％、100.3％、99.5％、99.7％、99.3％、99.2％、100.0％、99.4％，上述试验结果数据表明，各杂质组间回收率满足本品对各已知杂质的测定要求，表明本方法准确度良好。
实验例4耐用性试验
溶剂：乙腈-缓冲液(1.7％三乙胺，用磷酸调节pH值至10.5)＝40:60。
供试品溶液的配制：取兰索拉唑约50mg，精密称定，置10ml量瓶中，加溶剂(乙腈-缓冲液(1.7％三乙胺，用磷酸调节pH值至10.5)＝40:60)使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
对照品溶液的配制：精密量取供试品溶液1ml，置50ml量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀；精密量取溶液1ml，置10ml量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀，即得(0.2％)；
系统适用性溶液的配制：兰索拉唑杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I、杂质K、杂质L和兰索拉唑对照品各适量，精密称定，加溶剂使溶解并稀释成每1mL含各杂质对照品5μg、兰索拉唑5mg的混合溶液，作为系统适用性溶液；
测定法：精密量取上述溶液各10μL，分别在检测波长变化±5nm、流动相pH值变化±0.2、流速变化±0.1、柱温±5℃、不同批号色谱柱的条件下，注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见表16～21。
表16 285nm有关物质方法验证-耐用性拖尾因子结果
Figure BDA0002184911980000181
表17 210nm有关物质方法验证-耐用性拖尾因子结果
Figure BDA0002184911980000191
表18 285nm有关物质方法验证-耐用性分离度结果
Figure BDA0002184911980000192
表19 210nm有关物质方法验证-耐用性分离度结果
Figure BDA0002184911980000201
表20 285nm有关物质方法验证-耐用性测定结果
Figure BDA0002184911980000202
表21 210nm有关物质方法验证-耐用性测定结果
Figure BDA0002184911980000211
结论：由试验结果可知，在检测波长变化±5nm、流动相pH值变化±0.2、流速变化±0.1、柱温±5℃、不同批号色谱柱的条件下，有关物质检测结果基本一致，无明显差异，且理论理论塔板数、拖尾因子及各组分间的分离度均符合要求，表明本有关物质方法耐用性良好。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (12)

1.一种兰索拉唑有关物质的检测方法，采用高效液相色谱法进行检测，其特征在于，在紫外检测波长分别为280nm～290nm和205nm～215nm的双波长条件下，以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以流动相A和流动相B的混合液为流动相，通过梯度洗脱的方式对待测样品进行检测，所述有关杂质为兰索拉唑中的杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I、杂质K、杂质L；
Figure FDA0003456698820000011
Figure FDA0003456698820000021
所述流动相A为水，所述流动相B为乙腈、水和三乙胺的混合液，其中乙腈、水和三乙胺的体积比为158～162:38～42:1，所述流动相B的pH为6.0～8.0；
所述梯度洗脱的具体操作为：
以所述流动相的总体积为100％计，
0～50min，所述流动相A的体积分数由90％降至20％，所述流动相B的体积分数由10％增加至80％；
50～60min，所述流动相A的体积分数维持在20％，所述流动相B的体积分数维持在80％；
60～61min，所述流动相A的体积分数由20％增加至90％，所述流动相B的体积分数由80％降至10％；
61～70min，所述流动相A的体积分数维持在90％，所述流动相B的体积分数维持在10％。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述流动相B中乙腈、水和三乙胺的体积比为160:40:1，和/或，所述流动相B的pH为6.8～7.2。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，在紫外检测波长分别为285nm和210nm的双波长条件下进行检测。
4.根据权利要求1～3任一项所述的检测方法，其特征在于，柱温为20～35℃。
5.根据权利要求4所述的检测方法，其特征在于，柱温为28～32℃。
6.根据权利要求1～3任一项所述的检测方法，其特征在于，所述流动相的流速为0.6～1.0mL/min。
7.根据权利要求6所述的检测方法，其特征在于，所述流动相的流速为0.7～0.9mL/min。
8.根据权利要求1～3任一项所述的检测方法，其特征在于，色谱柱规格为：WatersXbridge C18 4.6×250mm，5μm。
9.根据权利要求1～3任一项所述的检测方法，其特征在于，所述待测样品用乙腈缓冲液进行溶解，所述乙腈缓冲液为乙腈和质量分数1.5～1.9％的三乙胺溶液的混合液，所述乙腈缓冲液的pH为10.5。
10.根据权利要求9所述的检测方法，其特征在于，以所述乙腈与三乙胺溶液的总体积为100份计，所述乙腈与三乙胺溶液的体积比为35～45：55～65。
11.根据权利要求9所述的检测方法，其特征在于，供试样品的制备方法为，将兰索拉唑溶于所述乙腈缓冲液中形成浓度为5mg/mL的溶液；
和/或对照品溶液的制备方法为将所述供试样品稀释500倍。
12.根据权利要求11所述的检测方法，其特征在于，系统适用性溶液的制备方法为：将11种相关物质和兰索拉唑用所述乙腈缓冲液配制成混合溶液，所述混合溶液中11种相关物质的浓度均为5μg/mL，所述兰索拉唑的浓度为5mg/mL。
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