CN105866263B - 一种盐酸法舒地尔的质量控制方法 - Google Patents

一种盐酸法舒地尔的质量控制方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸法舒地尔的质量控制方法，包括性状的观察、内容物的鉴别、内容物的检查和对含有的成分进行含量测定，内容物的检查包括有关物质含量的测定和高哌嗪含量的测定。盐酸法舒地尔在合成反应过程中容易产生降解杂质，且容易发生副反应生成二聚体杂质，起始反应物料高哌嗪不易除尽，均会影响产品的纯度和安全性，因此需要在生产过程中对产品杂质进行及时含量测定，以便控制生产过程的产品质量，本发明方法在现有控制方法的基础上增加了二聚体含量的测定和高哌嗪含量的测定，因此，本发明的质量控制方法进一步提高了盐酸法舒地尔的质量和完善了现有行业标准，具有简单易行，精确度和准确性高的优点，对提高产品质量有重大意义。

Description

一种盐酸法舒地尔的质量控制方法
技术领域
本发明涉及一种药物制剂的质量控制方法，特别是一种盐酸法舒地尔的质量控制方法。
背景技术
盐酸法舒地尔，化学名称为：六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1，4-二氮杂卓盐酸盐，分子式为：C14H17N3O2S·HCl，分子量为327.83，英文名为：Fasudil Hydrochloride。
其化学结构式如下：
盐酸法舒地尔是日本Asahi Kasei(旭化成)株式会社于上世纪80年代开发的异喹啉磺胺类药物，是一种蛋白激酶RHO抑制物(细胞内钙离子拮抗剂)，通过阻断血管收缩过程的最后阶段，也即通过增加肌球蛋白氢链磷酸酶的活性，扩张血管(抑制血管痉挛)，降低内皮细胞的张力发挥药效，从而改善脑组织微循环，不产生和加重脑的盗血。其临床上主要用于改善和预防蛛网膜下腔出血后的脑痉挛及引起的脑缺血症状，同时还可保护神经抗凋亡，促进神经再生。
关于盐酸法舒地尔的质量控制方法，公开号为CN101008637A的中国专利公开了一种盐酸法舒地尔注射液的质量控制方法，包括以下步骤：性状的观察，内容物的鉴别，内容物的检查，对含有的成分进行含量测定，但是盐酸法舒地尔在合成过程中易生成副产物1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4二氮杂卓二聚体，化学式为C23H22N4O4S2，分子量为482.12，结构式为：
在二聚体的合成过程中也用到高哌嗪，因此会影响盐酸法舒地尔的生产和保证质量，而上述公开的专利中并未对二聚体和高哌嗪的含量进行质量检测和控制，现有技术并不能完全有效、准确的控制盐酸法舒地尔的质量。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种盐酸法舒地尔的质量控制方法，该方法简单易行，精确度和准确性高，进一步提高了盐酸法舒地尔的质量和完善了现有行业标准。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种盐酸法舒地尔的质量控制方法，包括性状的观察、内容物的鉴别、内容物的检查和对含有的成分进行含量测定，所述内容物的检查包括有关物质含量的测定和高哌嗪含量的测定。
进一步地，所述有关物质含量的测定包括以下步骤：
S1.取本品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含0.1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中含1μg的溶液，作为对照溶液；另取1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4二氮杂卓二聚体，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1μg的溶液，作为对照品溶液；
S2.照中国药典2010年版二部附录V D高效液相色谱法试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以1.0％三乙胺:乙醇:乙腈＝1:0.5:0.5为流动相，所述流动相用磷酸调pH值为7.5，检测波长为220nm；理论板数按盐酸法舒地尔计算不低于2000，盐酸法舒地尔和相邻杂峰的分离度应符合要求；
S3.取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％，再精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的6倍；
S4.供试品溶液色谱图中如出现与对照品溶液液相色谱中二聚体峰保留时间一致的峰，按外标法以峰面积计算，其含量不得大于0.1％；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积。
进一步地，所述1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4二氮杂卓二聚体的合成方法为：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐与二氯甲烷混合后降温至0～5℃，调节pH至5～6后保温搅拌25～35min，静置分层、水层用二氯甲烷萃取并干燥得干燥液；将高哌嗪溶解于无水四氢呋喃中，在0～5℃的条件下滴加至干燥液中，保温搅拌1.5～2.5h，调节pH至5，过滤、干燥后得粗品1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4二氮杂卓二聚体。
进一步地，所述高哌嗪含量的测定方法为：
(1)取本品，精密称定，加二甲基亚砜溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1g的溶液，作为供试品溶液；另取高哌嗪适量，精密称定，加二甲基亚砜溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为对照品溶液；
(2)照气相色谱法中国药典2010年版一部附录VI E试验，火焰离子化检测器：以5％二苯基和95％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度为80℃，维持1min，以10℃/min的速率升温至260℃，维持10min；进样口温度为280℃；检测器温度为280℃；分流比为10:1；氢气流速为30ml/min；空气流速为300ml/min；载气为氮气；
(3)精密吸取二甲基亚砜、供试品溶液、对照品溶液各0.2μl注入气相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，高哌嗪含量不得大于0.1％。
进一步地，所述性状的观察为本品为白色或类白色结晶型粉末、无臭、味微苦，有引湿性；本品在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中溶解，在氯仿或乙醚中几乎不溶。
进一步地，所述内容物的鉴别包括以下步骤：
A.取本品15mg，加水2ml，加亚硝基铁氰化钠试液-5％乙醛溶液1滴，所述亚硝基铁氰化钠试液与5％乙醛溶液的体积比为2:1，再加碳酸钠溶液1滴，振摇，溶液显蓝色，渐变为暗橙色；
B.取本品适量，加水制成1ml中含30μg的溶液，照中国药典2010年版二部附录IV A紫外-可见风光光度法测定，在275nm、312nm与324nm的波长处有最大吸收，在250nm和297nm的波长处有最小吸收；
C.取干燥失重项下的供试品测定红外光吸收图谱与对照品的图谱一致，同中国药典2010年版二部附录IV C；
D.本品的水溶液酰氯化物的鉴别反应，同中国药典2010年版二部附录III。
进一步地，所述对含有的成分进行含量测定方法为照中国药典2010年版二部附录V D高效液相色谱法测定，色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以1.0％三乙胺:甲醇:乙腈＝1:0.5:0.5为流动相，所述流动相用磷酸调节pH值至7.5；检测波长为275nm；理论板数按盐酸法舒地尔计算不低于2000，盐酸法舒地尔和相邻杂质峰的分离度应符合要求；测定法：取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.15mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸法舒地尔对照品，同法测定，按外标法以峰面积计算。
本发明具有以下优点：盐酸法舒地尔在合成反应过程中容易产生降解杂质，且容易发生副反应生成二聚体杂质，起始反应物料高哌嗪不易除尽，均会影响产品的纯度和安全性，因此需要在生产过程中对产品杂质进行及时含量测定，以便控制生产过程的产品质量，本发明方法在现有控制方法的基础上增加了有关物质含量的测定和高哌嗪含量的测定，有关物质含量的测定重点测定了二聚体的含量，因此，本发明的质量控制方法进一步提高了盐酸法舒地尔的质量和完善了现有行业标准，具有简单易行，精确度和准确性高的优点，对提高产品质量有重大意义。
附图说明
图1为1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4二氮杂卓二聚体溶液浓度与主峰面积的线性回归曲线图，检测波长为220nm；
图2为高哌嗪溶液浓度与主峰面积的线性回归曲线图；
图3为1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4二氮杂卓二聚体对照品溶液HPLC色谱图谱；
图4为盐酸法舒地尔成品供试品溶液有关物质检查HPLC色谱图谱；
图5为高哌嗪对照品溶液气相色谱图谱；
图6为盐酸法舒地尔成品供试品溶液检查残留高哌嗪气相色谱图谱。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1：1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4二氮杂卓二聚体的合成
在500ml反应瓶中加入50.0g异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐和150ml二氯甲烷，混合后降温至0℃，滴加碳酸氢钠水溶液(16.5g/250mlH2O)调节pH至5后保温搅拌25min，静置分层、分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，在0℃的温度下用无水硫酸镁干燥得干燥液；
将18.8g高哌嗪溶解于150ml无水四氢呋喃中，在0℃的条件下滴加至干燥液中，保温搅拌1.5h，调节pH至5，搅拌1h，将反应液减压浓缩至干，加入500ml水，50℃搅拌2h，过滤、收集滤饼，取500ml烧瓶，加入上述固体，加入250ml甲醇，加热至沸腾，保温搅拌1h，热过滤，收集滤饼，真空干燥2h，得粗品1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4二氮杂卓二聚体20g；
将20g 1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4-二氮杂卓(二聚体)粗品用50ml二氯甲烷溶解，滴加甲醇300ml。滴加完毕后，搅拌1h，过滤，收集滤饼。真空干燥得1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4-二氮杂卓(二聚体)15g。
实施例2：1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4二氮杂卓二聚体的合成
在500ml反应瓶中加入50.0g异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐和150ml二氯甲烷，混合后降温至5℃，滴加碳酸氢钠水溶液(16.5g/250mlH2O)调节pH至6后保温搅拌35min，静置分层、分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，在5℃的温度下用无水硫酸镁干燥得干燥液；
将18.8g高哌嗪溶解于150ml无水四氢呋喃中，在5℃的条件下滴加至干燥液中，保温搅拌2.5h，调节pH至5，搅拌1h，将反应液减压浓缩至干，加入500ml水，50℃搅拌2h，过滤、收集滤饼，取500ml烧瓶，加入上述固体，加入250ml甲醇，加热至沸腾，保温搅拌1h，热过滤，收集滤饼，真空干燥2h，得粗品1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4二氮杂卓二聚体20g；
将20g 1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4-二氮杂卓(二聚体)粗品用50ml二氯甲烷溶解，滴加甲醇300ml。滴加完毕后，搅拌1h，过滤，收集滤饼。真空干燥得1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4-二氮杂卓(二聚体)15g。
实施例3：1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4二氮杂卓二聚体的合成
在500ml反应瓶中加入50.0g异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐和150ml二氯甲烷，混合后降温至3℃，滴加碳酸氢钠水溶液(16.5g/250mlH2O)调节pH至5.5后保温搅拌28min，静置分层、分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，在2℃的温度下用无水硫酸镁干燥得干燥液；
将18.8g高哌嗪溶解于150ml无水四氢呋喃中，在3℃的条件下滴加至干燥液中，保温搅拌2h，调节pH至5，搅拌1h，将反应液减压浓缩至干，加入500ml水，50℃搅拌2h，过滤、收集滤饼，取500ml烧瓶，加入上述固体，加入250ml甲醇，加热至沸腾，保温搅拌1h，热过滤，收集滤饼，真空干燥2h，得粗品1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4二氮杂卓二聚体20g；
将20g 1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4-二氮杂卓(二聚体)粗品用50ml二氯甲烷溶解，滴加甲醇300ml。滴加完毕后，搅拌1h，过滤，收集滤饼。真空干燥得1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4-二氮杂卓(二聚体)15g。
实施例4：一种盐酸法舒地尔的质量控制方法，包括性状的观察、内容物的鉴别、内容物的检查和对含有的成分进行含量测定，所述内容物的检查包括有关物质含量的测定和高哌嗪含量的测定。
所述有关物质含量的测定包括以下步骤：
S1.取本品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含0.1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中含1μg的溶液，作为对照溶液；另取1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4二氮杂卓二聚体，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1μg的溶液，作为对照品溶液；
S2.照中国药典2010年版二部附录V D高效液相色谱法试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以1.0％三乙胺:乙醇:乙腈＝1:0.5:0.5为流动相，所述流动相用磷酸调pH值为7.5，检测波长为220nm；理论板数按盐酸法舒地尔计算不低于2000，盐酸法舒地尔和相邻杂峰的分离度应符合要求；
S3.取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％，再精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的6倍；
S4.供试品溶液色谱图中如出现与对照品溶液液相色谱中二聚体峰保留时间一致的峰，按外标法以峰面积计算，其含量不得大于0.1％；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积。
所述高哌嗪含量的测定方法为：
(1)取本品，精密称定，加二甲基亚砜溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1g的溶液，作为供试品溶液；另取高哌嗪适量，精密称定，加二甲基亚砜溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为对照品溶液；
(2)照气相色谱法中国药典2010年版一部附录VI E试验，火焰离子化检测器：以5％二苯基与95％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度为80℃，维持1min，以10℃/min的速率升温至260℃，维持10min；进样口温度为280℃；检测器温度为280℃；分流比为10:1；氢气流速为30ml/min；空气流速为300ml/min；载气为氮气；
(3)精密吸取二甲基亚砜、供试品溶液、对照品溶液各0.2μl注入气相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，高哌嗪含量不得大于0.1％。
所述性状的观察为本品为白色或类白色结晶型粉末、无臭、味微苦，有引湿性；本品在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中溶解，在氯仿或乙醚中几乎不溶。
所述内容物的鉴别包括以下步骤：
A.取本品15mg，加水2ml，加亚硝基铁氰化钠试液-5％乙醛溶液1滴，所述亚硝基铁氰化钠试液与5％乙醛溶液的体积比为2:1，再加碳酸钠溶液1滴，振摇，溶液显蓝色，渐变为暗橙色；
B.取本品适量，加水制成1ml中含30μg的溶液，照中国药典2010年版二部附录IV A紫外-可见风光光度法测定，在275nm、312nm与324nm的波长处有最大吸收，在250nm和297nm的波长处有最小吸收；
C.取干燥失重项下的供试品测定红外光吸收图谱与对照品的图谱一致，同中国药典2010年版二部附录IV C；
D.本品的水溶液酰氯化物的鉴别反应，同中国药典2010年版二部附录III。
所述对含有的成分进行含量测定方法为照中国药典2010年版二部附录V D高效液相色谱法测定，色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以1.0％三乙胺:甲醇:乙腈＝1:0.5:0.5为流动相，所述流动相用磷酸调节pH值至7.5；检测波长为275nm；理论板数按盐酸法舒地尔计算不低于2000，盐酸法舒地尔和相邻杂质峰的分离度应符合要求；测定法：取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.15mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸法舒地尔对照品，同法测定，按外标法以峰面积计算。
以下通过实验说明本发明的有益效果：
1.检测限的测定
(1)取1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4-二氮杂卓(二聚体)，用流动相溶解并稀释，按照有关物质的检查方法及仪器条件进行检测限测定。结果表明在此色谱条件下，当进样浓度为0.0026ug/ml进样20ul，本品信噪比为3:1，故1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4-二氮杂卓(二聚体)检查的检测限为0.052ng。
(2)精密称取高哌嗪适量，用二甲基亚砜(DMSO)溶解，并稀释制备供试液，按照高哌嗪的检查方法及仪器条件进行检测限测定。结果表明在此色谱条件下，当进样量0.2ul，进样浓度为20ug/ml，本品信噪比为3:1，故高哌嗪检查的检测限为4ng。
2.进样精密度试验
(1)精密称取盐酸法舒地尔样品10mg于50ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度，过滤后待用。在所选色谱条件下，重复进样6次，进样量20μl，记录色谱图。计算220nm时1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4-二氮杂卓(二聚体)的相对标准偏差，结果见表1。
表1 精密度试验结果
(2)称取高哌嗪适量，用二甲基亚砜(DMSO)溶解并稀释制成含高哌嗪1mg/ml的溶液作为供试液，按照拟定的气相色谱条件试验，精密吸取供试溶液0.2μl注入气相色谱仪，进样6次，记录色谱图，结果主峰面积RSD％为1.3％，测定高哌嗪的精密度良好，结果见表2。
表2 精密度试验结果
3.样品溶液稳定性试验
(1)分别称取精密称取1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4-二氮杂卓(二聚体)，盐酸法舒地尔各适量，分别加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含二聚体0.1ug、盐酸法舒地尔0.2mg+二聚体0.1ug的混合供试液。分别在放置0h、0.5h、1.0h、1.5h、2.0h时，取20μl进样，测定峰面积和保留时间，以考察被测溶液的稳定性。结果样品溶液在测定条件下是基本稳定的，如表3所示。
表3 二聚体溶液稳定性试验结果
(2)分别称取高哌嗪、盐酸法舒地尔各适量，分别用二甲基亚砜(DMSO)溶解并稀释制成含高哌嗪1mg/ml供试液、盐酸法舒地尔50mg/ml+高哌嗪0.5mg/ml的混合供试液。按照拟定的气相色谱条件试验，精密吸取各供试溶液各0.2μl注入气相色谱仪，记录色谱图，测定峰面积和保留时间，以考察被测溶液的稳定性。结果高哌嗪样品溶液在测定条件下是基本稳定的，如表4所示。
表4 高哌嗪溶液稳定性试验结果
4.线性及其范围
(1)1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4-二氮杂卓(二聚体)线性范围测定
精密称取1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4-二氮杂卓(二聚体)0.02g，以流动相为溶剂，采用逐步稀释法，分别制得0.2mg/ml、0.02mg/ml、0.002mg/ml、0.0002mg/ml、0.00002mg/ml的标准溶液。在所选择的色谱条件下，进样20μl标准溶液，并记录峰面积，结果见表5，图1。
表5 二聚体线性范围的测定
由图1可知：将对照品在220nm的峰面积(Y)对相应的浓度(X)进行线性回归处理，得回归方程y＝135425805.2431x+5932.0220，相关系数r2＝1。可见，在0.0204～204μg/ml范围内1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4-二氮杂卓(二聚体)浓度与峰面积呈良好的线性关系。
(2)精密称取高哌嗪适量，用二甲基亚砜(DMSO)溶解，并采用逐步稀释法制备不同浓度供试液，按照拟定的气相色谱条件试验，精密吸取各供试溶液各0.2μl注入气相色谱仪，记录色谱图，将主峰面积(Y)对相应的浓度(X)进行线性回归处理，得回归方程y＝1901257.95x-238823.86，相关系数r2＝1。可见，在0.20384～5.096mg/ml范围内高哌嗪浓度与峰面积呈良好的线性关系，结果见表6及图2。
表6 高哌嗪线性范围的测定
浓度(mg/ml) 主峰面积
5.096 9447128
2.0384 3671637
1.0192 1627891
0.5096 755635
0.20384 162120
4.准确度(回收率)试验
(1)分别称取盐酸法舒地尔1.0g，共9份，分别置10ml量瓶中，再分别精密加入二聚体使每瓶供试液中二聚体重量约为0.8ug、0.8ug、0.8ug、1ug、1ug、1ug、1.2ug、1.2ug、1.2ug，用流动相溶解完全摇匀作为供试溶液。另精密称取二聚体对照品适量，用流动相溶解并稀释制成含二聚体0.1ug/ml的溶液作为对照品溶液，按照拟定的液相色谱条件试验，精密吸取各供试溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。计算二聚体的回收率。结果见表7，可见拟定的液相色谱方法回收率良好，测定结果准确、可信。
表7 二聚体回收率试验结果
(2)分别称取盐酸法舒地尔1.0g，共9份，分别置10ml量瓶中，再分别精密加入高哌嗪使每瓶供试液中高哌嗪重量约为8mg、8mg、8mg、10mg、10mg、10mg、12mg、12mg、12mg，用二甲基亚砜(DMSO)溶解完全作为供试溶液。另精密称取高哌嗪对照品适量，用二甲基亚砜(DMSO)溶解并稀释制成含高哌嗪1mg/ml的溶液作为对照品溶液，按照拟定的气相色谱条件试验，精密吸取各供试溶液各0.2μl注入气相色谱仪，记录色谱图。计算高哌嗪的回收率。结果见表8，可见气相色谱方法回收率良好，测定结果准确、可信。
表8 高哌嗪回收率试验结果
6.方法重现性实验
(1)有关物质检测方法：照高效液相色谱法(附录V D)测定
取本品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含1ug的溶液，作为对照溶液。另取二聚体(1,4-二(5-异喹啉磺酰基)-五氢-1,4-二氮杂卓)对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1ug的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以1.0％三乙胺：甲醇：乙腈＝1：0.5：0.5(用磷酸调节pH值7.5)为流动相，检测波长为220nm。理论板数按盐酸法舒地尔计算不低于2000，盐酸法舒地尔和相邻杂质峰的分离度应符合要求。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％。再精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的6倍。供试品溶液色谱图中如出现与对照品溶液色谱图中二聚体峰保留时间一致的峰，按外标法以峰面积计算，其含量不得大于0.1％。其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍(0.1％)，
取同一批样品，按以上有关物质检查方法进行6次试验，考察有关物质检验方法重现性，结果该方法重现性良好，见表9、图3和图4。
表9 盐酸法舒地尔有关物质检验方法重现性试验结果
(2)高哌嗪含量测定方法
取本品，精密称定，加二甲基亚砜(DMSO)溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1g的溶液，作为供试品溶液；另取高哌嗪适量，精密称定，加二甲基亚砜溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。照气相色谱法(中国药典2010年版一部附录ⅥE)试验。火焰离子化检测器(FID)；以5％二苯基/95％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度为80℃，维持1min，以10℃/min的速率升温至260℃，维持10min；进样口温度为280℃；检测器温度为280℃；分流比为10:1；氢气流速为30ml/min；空气流速为300ml/min；载气为氮气。精密吸取二甲基亚砜、供试品溶液、对照溶液各0.2μl注入气相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液的色谱图中如显高哌嗪的杂质峰，按外标法以峰面积计算。其含量不得大于0.1％。
由于样品中未检出高哌嗪残留，为了考察方法重现性，故取同一批样品，定量加入约0.1％的高哌嗪，按以上高哌嗪含量测定方法进行6次试验，考察含量检验方法重现性，结果该方法重现性良好，见表10、图5和图6。
表10 盐酸法舒地尔中残留高哌嗪含量测定方法重现性试验结果
7.样品有关物质测定
按照拟定的本品有关物质测定方法，分别测定3批样品有关物质。三批盐酸法舒地尔样品(批号1220301、1220302、1220303)有关物质测定结果均符合拟定的质量标准规定，见表11。
表11 3批盐酸法舒地尔及注射液有关物质检测结果
8.样品中高哌嗪含量测定
按照拟定的本品高哌嗪测定方法，分别测定3批盐酸法舒地尔样品(批号1220301、1220302、1220303)残留高哌嗪测定结果均符合拟定的质量标准规定，见表12。
表12 3批盐酸法舒地尔残留高哌嗪检测结果
样品溶液 批号 高哌嗪含量(％)
盐酸法舒地尔 1220301 0.2240
盐酸法舒地尔 1220302 0.1372
盐酸法舒地尔 1220303 0.1223

Claims (4)

1.一种盐酸法舒地尔的检测方法，包括性状的观察、内容物的鉴别、内容物的检查和对含有的成分进行含量测定，其特征在于，所述内容物的检查包括有关物质含量的测定和高哌嗪含量的测定；
所述有关物质含量的测定包括以下步骤：
S1. 取本品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含0.1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中含1μg的溶液，作为对照溶液；另取1,4-二（5-异喹啉磺酰基）-五氢-1,4二氮杂卓二聚体，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1μg的溶液，作为对照品溶液；
S2. 照中国药典2010年版二部附录ⅤD高效液相色谱法试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以1.0%三乙胺:乙醇:乙腈=1:0.5:0.5为流动相，所述流动相用磷酸调pH值为7.5，检测波长为220nm；理论板数按盐酸法舒地尔计算不低于2000，盐酸法舒地尔和相邻杂峰的分离度应符合要求；
S3. 取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%，再精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的6倍；
S4. 供试品溶液色谱图中如出现与对照品溶液液相色谱中二聚体峰保留时间一致的峰，按外标法以峰面积计算，其含量不得大于0.1%；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积；
所述1,4-二（5-异喹啉磺酰基）-五氢-1,4二氮杂卓二聚体的合成方法为：异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐与二氯甲烷混合后降温至0～5℃，调节pH至5～6后保温搅拌25～35min，静置分层、水层用二氯甲烷萃取并干燥得干燥液；将高哌嗪溶解于无水四氢呋喃中，在0～5℃的条件下滴加至干燥液中，保温搅拌1.5～2.5h，调节pH至5，过滤、干燥后得粗品1,4-二（5-异喹啉磺酰基）-五氢-1,4二氮杂卓二聚体；
所述高哌嗪含量的测定方法为：
（1）取本品，精密称定，加二甲基亚砜溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1g的溶液，作为供试品溶液；另取高哌嗪适量，精密称定，加二甲基亚砜溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为对照品溶液；
（2）照气相色谱法中国药典2010年版一部附录ⅥE试验，火焰离子化检测器：以5%二苯基和95%二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度为80℃，维持1min，以10℃/min的速率升温至260℃，维持10min；进样口温度为280℃；检测器温度为280℃；分流比为10:1；氢气流速为30ml/min；空气流速为300ml/min；载气为氮气；
（3）精密吸取二甲基亚砜、供试品溶液、对照品溶液各0.2μl注入气相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，高哌嗪含量不得大于0.1%。
2.如权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔的检测方法，其特征在于，所述性状的观察为本品为白色或类白色结晶型粉末、无臭、味微苦，有引湿性；本品在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中溶解，在氯仿或乙醚中几乎不溶。
3.如权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔的检测方法，其特征在于，所述内容物的鉴别包括以下步骤：
A. 取本品15mg，加水2ml，加亚硝基铁氰化钠试液-5%乙醛溶液1滴，所述亚硝基铁氰化钠试液与5%乙醛溶液的体积比为2:1，再加碳酸钠溶液1滴，振摇，溶液显蓝色，渐变为暗橙色；
B. 取本品适量，加水制成1ml中含30μg的溶液，照中国药典2010年版二部附录ⅣA紫外-可见风光光度法测定，在275nm、312nm与324nm的波长处有最大吸收，在250nm和297nm的波长处有最小吸收；
C. 取干燥失重项下的供试品测定红外光吸收图谱与对照品的图谱一致，同中国药典2010年版二部附录ⅣC；
D. 本品的水溶液酰氯化物的鉴别反应，同中国药典2010年版二部附录Ⅲ 。
4.如权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔的检测方法，其特征在于，所述对含有的成分进行含量测定方法为照中国药典2010年版二部附录ⅤD高效液相色谱法测定，色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以1.0%三乙胺:甲醇:乙腈=1:0.5:0.5为流动相，所述流动相用磷酸调节pH值至7.5；检测波长为275nm；理论板数按盐酸法舒地尔计算不低于2000，盐酸法舒地尔和相邻杂质峰的分离度应符合要求；测定法：取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.15mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸法舒地尔对照品，同法测定，按外标法以峰面积计算。
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