CN104116716A - 一种含卡泊芬净的冻干粉针剂药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含卡泊芬净或其药学上可接受的盐的冻干粉针剂药物组合物及其制备方法。所述组合物包含卡泊芬净或其药学上可接受的盐，pH调节剂和药学上可接受的辅料，其中药学上可接受的辅料是蔗糖、甘露醇、木糖醇和山梨醇中的一种或多种，pH调节剂为适量乳酸及氢氧化钠、氢氧化钾一种或多种，其使药物组合物的pH值保持在可接受的范围内。

Description

一种含卡泊芬净的冻干粉针剂药物组合物

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体地涉及一种含卡泊芬净的冻干粉针剂药物组合物。

背景技术

醋酸卡泊芬净为卡泊芬净的二乙酸盐，而卡泊芬净是一种由GlareaLozoyensis发酵产物合成而来的半合成脂肽(echinocandin)化合物。卡泊芬净能抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基本成份---β(1，3)-D-葡聚糖的合成。哺乳类动物的细胞中不存在P(1，3)-D-葡聚糖。

体外药理学研究显示，醋酸卡泊芬净对许多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌具有抗菌活性。目前尚未建立针对P(1，3)-D-葡聚糖合成抑制剂检测的标准药物敏感性试验方法。而且药物敏感性试验的结果也不一定与临床结果有必然联系。

在一系列的体外研究中，未发现卡泊芬净有致突变或具有遗传毒性。另外，在小鼠体内进行的骨髓染色体试验中，当经静脉注射的卡泊芬净剂量高达12.5mg/kg，也没有发现有遗传毒性。单剂量卡泊芬净经1小时静脉输注后，其血浆浓度下降呈多相性。输注后立即出现-个短时间的α相。接着出现一个半衰期为9至11小时的β相。另外还会出现一个半衰期为27小时的γ相。影响卡泊芬净血浆清除的主要机制是药物分布而不是排出或生物转化。大约75%放射性标记剂量的药物得到回收:其中有41%在尿中，34%在粪便中。卡泊芬净在给药后的最初30个小时内，很少有排出或生物转化。卡泊芬净与白蛋白的结合率很高(大约97%)。通过水解和N-乙酰化作用卡泊芬净被缓慢地代谢。有少量卡泊芬净以原型药形式从尿中排出(大约为给药剂量的1.4%)。原型药的肾脏清除率低。

在一项开放无对照组的研究中，对患有肺部或肺部以外侵袭性曲霉菌病(lA)的病人(年龄:18岁至80岁)进行了使用卡泊芬净的安全性、耐受性和疗效的研究。这些病人是对其它治疗无效(采用其它疗法病情继续发展或没有改善)，或者是不能耐受(肾脏毒性、与药物输注有关的反应或其它急性反应)的病人。患肺部曲霉菌病的病人其诊断是确定的或者是很可能的，而患肺部以外曲霉菌病的病人其诊断部确定的，病人在接受单剂量70mg的负荷剂量后，每日给药50mg。平均持续的治疗时间为31.1天(范围:1至162天)。81%的病人为对既往抗真菌治疗无效的病人。而且他们中的大多数病人患有血液系统恶性肿瘤，或者接受了同种异体骨髓移植治疗。

由一个独立的专家小组对病人的资料进行了分析。在接受了至少一剂卡泊芬净治疗的病人中，有41%的病人(22/54)治疗有效，即所有体征和症状以及相关的放射学照片上的病变彻底消失(完全有效)或者出现有临床意义的改善(部分有效)；而病情稳定又未出现恶化被认为是治疗无效。在接受了7天以上卡泊芬净治疗的病人中，有49%的病人(22/45)治疗有效。对于既往治疗无效或不能耐受的病人，卡泊芬净治疗的有效率分别为34%（15/44）和70%(7/10)。

由于醋酸卡泊芬净原料稳定性极差，多种因素均导致其含量下降，有关物质增加，因此制剂难度大，贮存条件苛刻，为避免降解后疗效降低而不良反应增加，降低临床使用风险，多个公开的技术方案采用不同手段解决制剂稳定性问题。

首先，为解决长期贮存问题，所有技术方案均采用冷冻干燥技术进行产品制备。冷冻干燥技术是在低温下保持物料在冻结状态，使用高真空进行升华干燥，可有效保持物料的物理化学特性，改善贮存条件，同时可延长有效期。但实际制备过程中存在能耗高、周期长的问题，且对设备及人员要求高，难度大。而保守估计，卡泊芬净注射粉针剂预计在2018年中国预计的临床需要为50万支，全球达到500万支。

其次，已查询到的相关技术资料均采用类似赋形剂(填充剂)、缓冲剂处方，以有效改善产品稳定性，但均未对处方及冻干工艺的相关性进行研究。中国专利ZL97195514提到一种含抗真菌剂和乙酸盐缓冲液的组合物，使用乙酸盐缓冲液后有效改善了稳定性，但专利中无数据提供，无法确认其稳定性情况；同时从其公开的技术背景来看，冷冻干燥的完整循环周期长达2天，生产效率低，能耗高。专利申请CN103118663A、CN102166186A、CN101516387A均提及使用不同缓冲体系或使用适量特定pH调节剂后，有助于改善组合物体系稳定性，并分别采用不同技术手段来确认稳定性及安全性结果，但均未对冻干工艺进行比对。

因此，有必要结合醋酸卡泊芬净产品的冻干工艺进行考察，在保证产品安全性及稳定性的前提下，尽量缩短冻干周期，以降低生产能耗，同时提高生产效率。

发明内容

本发明在研究卡泊芬净药用组合物过程中，首先证实使用乙酸盐缓冲液的卡泊芬净药用组合物稳定性良好，并通过冻干工艺优化，缩短了冻干周期，在中国专利ZL97195514提到的完全循环时间为2天，而经过优化预冻方式、提高干燥温度的方式将冻干周期缩短至30小时左右，有效地降低能耗同时提高生产效率。具体试验情况及数据见下表：

在完成冻干工艺优化后，进一步比对研究发现，含乳酸的组合物能达到已上市产品类似的稳定性，而进一步优选具光学活性的L-乳酸（左旋乳酸）的卡泊芬净组合物时发现，冻干周期进一步缩短，而关键质量指标甚至略好于含非光学活性的乳酸的卡泊芬净组合物。经稳定性考察发现，有关物质的变化幅度更小。从其机理分析，由于卡泊芬净分子为具有多个手性中心的大环结构，可能具光学活性的L-乳酸在合适位置能形成稳定的键合作用，从而达到改善稳定性及提高干燥效率的效果。

具体试验情况如下所述：

组份名称	组合物A	组合物B	组合物C
				醋酸卡泊芬净	60.6mg	60.6mg	60.6mg
蔗糖	39mg	39mg	39mg
				甘露醇	26mg	26mg	26mg
冰醋酸	——	——	2.0mg
				乳酸	——	2.5mg	——
L-乳酸	2.5mg	——	——
				氢氧化钠	适量调至3.9	适量调至3.9	适量调至4.5

制备工艺：准备3份配液总量90%注射用水冷却至室温，分别加入L-乳酸、乳酸、冰醋酸，搅拌均匀后用氢氧化钠溶液调节pH值至3.0～5.5；加入蔗糖、甘露醇，搅拌溶解，加入药用炭，搅拌吸附，除炭过滤。滤液冷却至15℃以下，加入处方量醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，补加注射用水至全量。除菌过滤，灌装，半加塞，进冻干机箱体，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖后即得以上组合物。

冻干工艺：降温至-30℃以下冷冻，升温至约-20℃恒温20～60分钟，继续降温至-30℃冻实；抽真空至10～20Pa，升温至-15～-5℃升华干燥；继续升温至20℃完成解析干燥。

试验结果如下：

将以上组合物及已上市产品注射用醋酸卡泊芬净（商品名为科赛批号为S0762）分别放置在30℃高温条件下进行稳定性考察，定期取样进行多个质量指标考察，以确认产品稳定性。

从以上数据可确认产品稳定性良好，与已上市产品基本一致。进一步对比局部刺激性、过敏性及溶血情况，结果如下：

据此，本发明提供了一种稳定性好，冻干周期更短的含卡泊芬净的冻干粉针剂药物组合物及其制备方法，包含：

a）卡泊芬净或其药学上可接受的盐；

b）适量L-乳酸及氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种的pH调节剂；

c）选自蔗糖、甘露醇、木糖醇和山梨醇中的一种或多种药学上可接受的辅料。

上述的药物组合物中所述卡泊芬净为醋酸卡泊芬净。

上述的药物组合物中所述pH调节剂，进一步优选为氢氧化钠。

上述药物组合物用0.9%氯化钠注射液10.5ml溶解后pH值为5.0-7.0。

上述药物组合物进一步优选用0.9%氯化钠注射液10.5ml溶解后pH值为5.5-6.5。

上述的药物组合物，其特征在于组合物具有如下处方及组成：

醋酸卡泊芬净       60.6mg

药学上可接受的辅料 40mg-120mg

L-乳酸             1.5mg-3.5mg

氢氧化钠           适量调pH至3.0-5.5；

上述的药物组合物，其特征在于进一步优选的组合物具有如下处方及组成：

醋酸卡泊芬净       60.6mg

药学上可接受的辅料 50mg-100mg

L-乳酸             2.0mg-3.0mg

氢氧化钠           适量调pH至3.5-5.0；

上述的药物组合物，其特征在于具有如下制备方法：

制备工艺：称取配液总量90%注射用水冷却至室温，加入L-乳酸，搅拌均匀后用氢氧化钠溶液调节pH值至3.0～5.5；加入药学上可接受的辅料，搅拌溶解，加入药用炭，搅拌吸附，除炭过滤。滤液冷却至15℃以下，加入处方量醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，补加注射用水至全量。除菌过滤，灌装，半加塞，进冻干机箱体，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖后即得以上组合物。

冻干工艺：降温至-30℃以下冷冻，升温至约-20℃恒温20～60分钟，继续降温至-30℃以下冻实；抽真空至10～20Pa，升温至-15～-5℃升华干燥；继续升温至20℃完成解析干燥。

具体实施方式

为了更好地理解本发明，下面将通过本发明的实施例和实验数据对本发明及其优势进行详细描述和说明，但这些实施例并不用于限制本发明。

实施例1

处方：

制备工艺：称取配液总量90%注射用水冷却至室温，加入L-乳酸，搅拌均匀后用氢氧化钠溶液调节pH值至3.0～5.5；加入蔗糖、甘露醇，搅拌溶解，加入药用炭，搅拌吸附，除炭过滤。滤液冷却至15℃以下，加入处方量醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，补加注射用水至全量。除菌过滤，灌装，半加塞，进冻干机箱体，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖后即得组合物1。

冻干工艺：降温至-40℃冷冻，升温至约-20℃恒温20分钟，继续降温至-40℃冻实；抽真空至10Pa，升温至-10℃升华干燥；继续升温至20℃完成解析干燥。

实施例2

处方：

制备工艺：称取配液总量90%注射用水冷却至室温，加入L-乳酸，搅拌均匀后用氢氧化钠溶液调节pH值至3.0～5.5；加入蔗糖、甘露醇，搅拌溶解，加入药用炭，搅拌吸附，除炭过滤。滤液冷却至15℃以下，加入处方量醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，补加注射用水至全量。除菌过滤，灌装，半加塞，进冻干机箱体，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖后即得组合物2。

冻干工艺：降温至-35℃冷冻，升温至约-20℃恒温30分钟，继续降温至-35℃冻实；抽真空至15Pa，升温至-15℃升华干燥；继续升温至20℃完成解析干燥。

实施例3

处方：

制备工艺：称取配液总量90%注射用水冷却至室温，加入L-乳酸，搅拌均匀后用氢氧化钠溶液调节pH值至3.0～5.5；加入蔗糖、甘露醇，搅拌溶解，加入药用炭，搅拌吸附，除炭过滤。滤液冷却至15℃以下，加入处方量醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，补加注射用水至全量。除菌过滤，灌装，半加塞，进冻干机箱体，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖后即得组合物3。

冻干工艺：降温至-32℃冷冻，升温至约-20℃恒温60分钟，继续降温至-32℃冻实；抽真空至20Pa，升温至-5℃升华干燥；继续升温至20℃完成解析干燥。

实施例4

处方：

制备工艺：称取配液总量90%注射用水冷却至室温，加入L-乳酸，搅拌均匀后用氢氧化钠溶液调节pH值至3.0～5.5；加入蔗糖、山梨醇、甘露醇，搅拌溶解，加入药用炭，搅拌吸附，除炭过滤。滤液冷却至15℃以下，加入处方量醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，补加注射用水至全量。除菌过滤，灌装，半加塞，进冻干机箱体，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖后即得组合物4。

冻干工艺：降温至-50℃冷冻，升温至约-20℃恒温40分钟，继续降温至-50℃冻实；抽真空至10Pa，升温至-10℃升华干燥；继续升温至20℃完成解析干燥。

实施例5

处方：

制备工艺：称取配液总量90%注射用水冷却至室温，加入L-乳酸，搅拌均匀后用氢氧化钠溶液调节pH值至3.0～5.5；加入蔗糖、木糖醇，搅拌溶解，加入药用炭，搅拌吸附，除炭过滤。滤液冷却至15℃以下，加入处方量醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，补加注射用水至全量。除菌过滤，灌装，半加塞，进冻干机箱体，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖后即得组合物5。

冻干工艺：降温至-45℃冷冻，升温至约-20℃恒温50分钟，继续降温至-45℃冻实；抽真空至13Pa，升温至-10℃升华干燥；继续升温至20℃完成解析干燥。

实施例6

处方：

醋酸卡泊芬净 60.6mg

蔗糖         50mg

L-乳酸       1.98mg

氢氧化钠     适量调至4.5

制备工艺：称取配液总量90%注射用水冷却至室温，加入L-乳酸，搅拌均匀后用氢氧化钠溶液调节pH值至3.0～5.5；加入蔗糖，搅拌溶解，加入药用炭，搅拌吸附，除炭过滤。滤液冷却至15℃以下，加入处方量醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，补加注射用水至全量。除菌过滤，灌装，半加塞，进冻干机箱体，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖后即得组合物6。

冻干工艺：降温至-40℃冷冻，升温至约-20℃恒温30分钟，继续降温至-30℃冻实；抽真空至20Pa，升温至-12℃升华干燥；继续升温至20℃完成解析干燥。

实施例7

处方：

制备工艺：称取配液总量90%注射用水冷却至室温，加入L-乳酸，搅拌均匀后用氢氧化钠溶液调节pH值至3.0～5.5；加入蔗糖、甘露醇、山梨醇，搅拌溶解，加入药用炭，搅拌吸附，除炭过滤。滤液冷却至15℃以下，加入处方量醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，补加注射用水至全量。除菌过滤，灌装，半加塞，进冻干机箱体，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖后即得组合物7。

冻干工艺：降温至-45℃以下冷冻，升温至约-20℃恒温60分钟，继续降温至-35℃冻实；抽真空至10Pa，升温至-8℃升华干燥；继续升温至20℃完成解析干燥。

实施例8

处方：

制备工艺：称取配液总量90%注射用水冷却至室温，加入消旋乳酸，搅拌均匀后用氢氧化钠溶液调节pH值至3.0～5.5；加入蔗糖、甘露醇，搅拌溶解，加入药用炭，搅拌吸附，除炭过滤。滤液冷却至15℃以下，加入处方量醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，补加注射用水至全量。除菌过滤，灌装，半加塞，进冻干机箱体，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖后即得组合物8。

冻干工艺：降温至-40℃冷冻，升温至约-20℃恒温20分钟，继续降温至-40℃冻实；抽真空至10Pa，升温至-10℃升华干燥；继续升温至20℃完成解析干燥。

实施例9

处方：

制备工艺：称取配液总量90%注射用水冷却至室温，加入消旋乳酸，搅拌均匀后用氢氧化钠溶液调节pH值至3.0～5.5；加入蔗糖、甘露醇，搅拌溶解，加入药用炭，搅拌吸附，除炭过滤。滤液冷却至15℃以下，加入处方量醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，补加注射用水至全量。除菌过滤，灌装，半加塞，进冻干机箱体，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖后即得组合物9。

冻干工艺：降温至-35℃冷冻，升温至约-20℃恒温30分钟，继续降温至-35℃冻实；抽真空至15Pa，升温至-15℃升华干燥；继续升温至20℃完成解析干燥。

实施例10

将实施例1～9的组合物1-9分别在30℃放置，定期取样后对比性状、含量、主要降解杂质B及总杂（峰面积小于主峰面积0.05%的峰不计入）变化情况，经考察发现，组合物8和组合物9主要降解杂质B和总杂稳定性增长速度均高于组合物1～组合物7，将结果统计如下：

“*”pH值测定使用10.5ml氯化钠注射液稀释样品。

本发明中提到醋酸卡泊芬净的杂质B化学名称为：N-(10,12-二甲基-1-氧代十四烷基)-4,5-二羟基脯氨酰-L-苏氨酰-反式-4-羟基-L-脯氨酰-(S)-4-羟基-4-(p-羟基苯基)-L-苏氨酰-苏-3-羟基-L-鸟氨酰-反式-3-羟基-L-脯氨酰胺，是卡泊芬净降解的重要表征化合物，其含量的高低是评价冻干制剂的稳定性的主要指标。

Claims (8)

1.一种含卡泊芬净的冻干粉针剂药物组合物，其特征在于包含：

a）卡泊芬净或其药学上可接受的盐；

b）适量L-乳酸及氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种的pH调节剂；

c）选自蔗糖、甘露醇、木糖醇和山梨醇中的一种或多种药学上可接受的辅料。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述卡泊芬净为醋酸卡泊芬净。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药学上可接受的辅料为蔗糖和甘露醇，所述pH调节剂为氢氧化钠。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物用0.9%氯化钠注射液10.5ml溶解后pH值为5.0-7.0。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于进一步优选所述药物组合物用0.9%氯化钠注射液10.5ml溶解后pH值为5.5-6.5。

6.根据权利要求1-5任一所述的药物组合物，其特征在于组合物中具有如下处方及组成：

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于组合物进一步优选具有如下处方及组成：

8.根据权利要求1-7任一所述的药物组合物，其特征在于采用如下制备方法：

制备工艺：称取配液总量90%注射用水冷却至室温，加入L-乳酸，搅拌均匀后用氢氧化钠溶液调节pH值至3.0～5.5；加入药学上可接受的辅料，搅拌溶解，加入药用炭，搅拌吸附，除炭过滤，滤液冷却至15℃以下，加入处方量醋酸卡泊芬净，搅拌溶解，补加注射用水至全量，除菌过滤，灌装，半加塞，进冻干机箱体，按如下冻干工艺冷冻干燥，压塞出箱，轧盖后即得以上组合物；

冻干工艺：降温至-30℃以下冷冻，升温至约-20℃恒温20～60分钟，继续降温至-30℃以下冻实；抽真空至10～20Pa，升温至-15～-5℃升华干燥；继续升温至20℃完成解析干燥。