TW202017600A - 用於放射性醫藥之含有體抑素類似物之組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種用於放射性醫藥用途之體抑素類似物組成物，特別是用於診斷或治療用途之體抑素類似物組成物。更特別是，該體抑素類似物係一種受體選擇性體抑素胜肽拮抗劑。

Description

用於放射性醫藥之含有體抑素類似物之組成物
本發明係關於一種用於放射性醫藥用途之體抑素類似物組成物，特別是用於診斷或治療用途之體抑素類似物組成物。更特別是，該體抑素類似物係一種受體選擇性體抑素胜肽拮抗劑。
環狀十四胜肽體抑素-14(SRIF)會影響多個細胞過程且已知亦會抑制某些腫瘤生長。SRIF係藉由與膜連型結構類似受體的家族交互作用而引發其生物效應。在已經選殖出且指為SSTR1-5的五種SRIF受體當中，咸信SSTR2係調節生長激素、升血糖素及胃酸分泌之抑制。體抑素受體係在病理狀態下，特別在胃腸道之神經內分泌腫瘤中表現出及可使用試管內結合方法或使用活體內造影技術來鑑別，後者允許精確定位出該腫瘤及其轉移在患者中的位置。因為體抑素受體在胃腸胰腫瘤中係機能性，可使用其鑑別來評估類似物在患者中抑制釋放出過量荷爾蒙之治療效力。
具高度SSTR2選擇性且係體抑素的拮抗劑然而未在具有SSTR2受體的細胞中內化之體抑素胜肽類似物的分類係在WO 2008/048942中有描述。此類胜肽會選擇性結合至經選 殖的SSTR2而沒有活化該受體，及這些胜肽類似物當經碘化或其它方面經放射性標記時，將保留其想要的生物性質。因此，這些胜肽在決定該組織位置及該受體SSTR2之細胞表現性上有用。
因此，這些胜肽可容易地進行放射性標記及有效地使用在藥物篩選、造影、診斷及/或放射性核種治療上。例如，這些攜帶治療用放射性核種的胜肽在放射性治療上有用，特別是用來治療神經內分泌腫瘤。
但是，對此類胜肽的適當調配物有一需求。要注意的是，對具有長閑置壽命用以進行儲存及調度處理，且亦能夠在投予前以放射性核種有效率地對此類胜肽進行放射性標記之調配物有一需求。亦對允許該胜肽在進行放射性標記後保持安定之調配物有一需求，儘管其會由於來自該放射性核種之輻射發射而輻射分解。
本申請人已找到一種包括此類胜肽與一偶合的螯合劑之調配物，其允許該胜肽在進行放射性標記前及後(即，在放射性核種之錯合後)保持安定。在進行放射性標記後，該調配物的角色為最小化由該放射性核種之放射性衰減所造成的降解。
在本發明的上下文中，「安定」意謂著在該胜肽中之成分係隨著時間推移而維持。在進行放射性標記前，該調配物允許該胜肽於適當儲存條件下保持安定至少3個月，較佳為至少12個月。在進行放射性標記後，該調配物允許該胜肽於適當儲存條件下保持安定至少7天。
本發明係關於一種用於放射性醫藥用途的組成物，此組成物包括至少一種受體選擇性體抑素胜肽拮抗劑，特別是具有下列呈現的胺基酸序列之胜肽(INN：沙托瑞肽(satoreotide))：
Figure 108121215-A0202-12-0003-2
此胜肽可在其N端處與螯合劑直接偶合，及特別是與螯合劑DOTA(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四醋酸)。通常來說，當提供DOTA-胜肽之百分比或濃度時，該值係以等效游離鹼表示，即使其在該調配物中係呈鹽形式。
在其N端處與螯合劑DOTA偶合之胜肽(此後稱為「DOTA-胜肽」，INN：沙托瑞肽四氮芥(satoreotide tetraxetan))具有下列結構：
Figure 108121215-A0202-12-0003-3
該DOTA-胜肽可呈鹽或游離鹼形式。
該DOTA-胜肽可使用作為經放射性標記的化合物之前驅物，因此可進一步與適當的放射性核種諸如177Lu3+陽離子錯合或與其結合(conjugate)。
本發明提供一種受體選擇性體抑素胜肽拮抗劑組成物，該組成物包含：
DOTA-胜肽或其鹽；及
一抗氧化劑；及
一增積劑(bulking agent)。
更佳的是，本發明之組成物包含：
DOTA-胜肽或其鹽；
一抗氧化劑；
一增積劑；
一緩衝劑；及
一界面活性劑。
在本發明之組成物中，該增積劑較佳為亦具有緩衝性質。換句話說，該增積劑及緩衝劑較佳為相同的賦形劑。鹼性胺基酸諸如精胺酸、離胺酸及組胺酸係合適於同時當作增積劑及緩衝劑。
在本發明之組成物中，該抗氧化劑亦可具有緩衝性質。明顯的是，此可係抗壞血酸或其鹽之情況。
除非其它方面有指示出，否則提出下列定義用以闡明及定義出於本文中使用來描述本發明之多種用語的意義及範圍。
除非其它方面有描述，否則在本發明中所提到的全部百分比皆係重量百分比(w/w)。
用語「活性成分」係指上述的DOTA-胜肽化合物，其最終與一放射性核種錯合(即，經放射性標記)。
用語「抗氧化劑」意謂著一具有抗氧化性質以防止該活性成分及/或賦形劑在輻射發射下有明顯的氧化降解反應諸如 氧化還原過程之化合物。特別是，其係一種自由基清除劑，其會捕捉高反應性自由基諸如由水的輻射分解引起之含氧的自由基。
如於本文中所使用，用語「增積劑」係指一使得在冷凍乾燥製程期間之物質處理容易且能夠形成具有規則表面(regular surface)的固體結塊之化合物或賦形劑。
如於本文中所使用，用語「界面活性劑」指為一具有表面活性性質之化合物或賦形劑，其在本組成物中主要使用來改善該活性成分的水性溶解度、在固體表面及界面處之吸附極限、幫助保護該活性成分對抗降解及/或限制試管內活性成分析出。
如於本文中所使用，用語「緩衝劑」指為一種使用來讓一溶液的pH在其加入另一種酸或鹼後維持接近所選擇的值之弱酸或鹼。該緩衝劑的功能為防止當將酸或鹼加入至溶液時或在稀釋後，諸如在放射性標記製程期間當將放射性核種的酸性水溶液加入至該DOTA-胜肽溶液時pH快速改變。該緩衝劑亦將該組成物之pH維持在適當範圍以保證該DOTA-胜肽的安定性及避免其在處理及儲存期間降解。
如於本文中所使用，用語「緩衝溶液」指為一種包括弱酸與其共軛鹼之混合物的水溶液，或反之亦然。當將小量強酸或鹼加入至其時，該緩衝溶液的pH改變非常些微。當冷凍乾燥時，該緩衝溶液產生該緩衝劑或緩衝劑系統。
如於本文中所使用，用語「張力劑」指為一種對該緩衝溶液提供重量滲透濃度之等張修改劑或滲透壓調整劑(或滲透溶質)。重量滲透濃度指為由離子及非離子化分子對一溶液所貢獻的總滲透活性。
如於本文中所使用，用語「增溶劑」意謂著一種使用來提供或增加該活性成分在溶劑中特別是在水中之溶解度的醫藥賦形劑。
該抗氧化劑可係一抗氧化劑或其混合物。該抗氧化劑可選自於抗壞血酸或其鹽、龍膽酸或其鹽、甲硫胺酸、視黃醇或乙醇。在較佳具體實例中，該抗氧化劑係選自於抗壞血酸或其鹽及甲硫胺酸。更佳的是，該抗氧化劑係抗壞血酸或其鹽。
該增積劑可係一增積劑或其混合物。該增積劑可選自於糖多元醇，諸如甘露醇；雙醣，諸如蔗糖、海藻糖(trehalose)或麥芽糖；多醣，諸如聚葡糖；環糊精類；胺基酸，諸如甘胺酸、精胺酸、離胺酸或組胺酸；及其混合物。在較佳具體實例中，該增積劑係鹼性胺基酸，諸如精胺酸、離胺酸或組胺酸，及更佳為精胺酸。
該張力劑可係一張力劑或其混合物。該張力劑可選自於無機鹽，諸如氯化鈉及氯化鉀；甘露醇、右旋糖、聚乙二醇類(PEGs)、聚丙二醇、甘胺酸、甘油及其混合物。
該增溶劑可係一增溶劑或其混合物。該增溶劑可選自於聚乙二醇類，特別是聚乙二醇300或聚乙二醇400；乙醇、丙二醇、甘油；聚山梨酸酯類，特別是聚山梨酸酯20或聚山梨酸酯80；及其混合物。
該界面活性劑可係一界面活性劑或其混合物。較佳的是，該界面活性劑係一種非離子界面活性劑。該界面活性劑可選自於聚山梨酸酯類，諸如聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80或其混合物；波洛沙莫類(poloxamers)，諸如波洛沙莫188或其混合物。在較佳具體實 例中，該界面活性劑係聚山梨酸酯，亦稱為脂肪酸之乙氧基化的脫水山梨糖醇酯。更佳的是，該界面活性劑係聚山梨酸酯80(聚氧乙烯(20)單油酸脫水山梨糖醇酯)。
可使用於本發明之DOTA-胜肽的鹽較佳為有機酸之醫藥可接受的鹽那些，諸如醋酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、藻酸、馬來酸、檸檬酸、蘋果酸、撲酸(pamoic acid)、抗壞血酸、琥珀酸、酒石酸或苯甲酸；或無機酸之醫藥可接受的鹽那些，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸或磷酸。在較佳具體實例中，該DOTA-胜肽係呈鹽形式，及較佳為DOTA-胜肽醋酸鹽。
用語「放射性醫藥」係一由熟悉此核子醫學技藝者熟知的用語，及指為包含具有發射出合適於偵測或惡性疾病之治療的放射性核種之任何化學或生物藥劑。該放射性醫藥可使用於活體內造影或放射性治療，較佳為受體標靶型放射性治療。
本發明之組成物較佳為一種醫藥組成物，其意謂著於本文中所描述的賦形劑及鹽係生物相容性賦形劑及生物相容性鹽。
較佳的是，本發明之組成物包含：
DOTA-胜肽或其鹽；
一選自於抗壞血酸或其鹽的抗氧化劑；
一選自於精胺酸及組胺酸的增積劑；及
一選自於聚山梨酸酯的界面活性劑。
在上述組成物中，該增積劑同時係一緩衝劑。
更佳的是，本發明之組成物包含：
DOTA-胜肽或其鹽；
一選自於抗壞血酸或其鹽的抗氧化劑；
一精胺酸增積劑；及
一選自於聚山梨酸酯的界面活性劑。
較佳的是，在本發明之組成物中，該抗氧化劑對DOTA-胜肽的重量比率係至少20，更佳為包含20至60，有利地為包含30至50。
較佳的是，在本發明之組成物中，該增積劑對DOTA-胜肽之重量比率係至少15，更佳為包含15至45，有利地為包含20至35。
[冷凍乾燥組成物]
根據第一具體實例，根據本發明之組成物係呈冷凍乾燥形式，亦稱為「冷凍乾燥組成物(I)」。
相對於該冷凍乾燥組成物的總重量，根據此具體實例之冷凍乾燥組成物(I)包含少於5%，較佳為少於4%，較佳為少於3%，較佳為少於2%，較佳為少於1重量%的水。
為了獲得準備好用於放射性醫藥用途之經放射性標記的調配物，根據此具體實例之冷凍乾燥組成物(I)可在加入一於溶液中的放射性核種前以適當的重組溶液(reconstitution solution)(諸如水或緩衝溶液)重組。
較佳的是，根據此第一具體實例，本發明的冷凍乾燥組成物(I)包含：
呈鹽形式的DOTA-胜肽；
抗壞血酸或其鹽；
精胺酸；及
聚山梨酸酯。
較佳的是，在該冷凍乾燥組成物(I)中，該DOTA-胜肽係呈鹽形式及係相對於該組成物的總重量以0.10%至3.00重量%之範圍呈現，較佳為0.50%至2.50%，更佳為1.00%至2.00%。
較佳的是，該呈鹽形式之DOTA-胜肽係相對於該組成物的總重量以1.20%至1.60重量%之範圍呈現。
較佳的是，該DOTA-胜肽係醋酸鹽及係相對於該組成物的總重量以1.20%至1.60重量%之範圍呈現在該冷凍乾燥組成物(I)中。
較佳的是，該冷凍乾燥組成物(I)包含一抗氧化劑，其係相對於該組成物的總重量以40%至70重量%之範圍呈現，較佳為45%至65%，更佳為50%至60%。
較佳的是，該冷凍乾燥組成物(I)包含抗壞血酸，其係相對於該組成物的總重量以40%至70重量%之範圍呈現，較佳為45%至65%，更佳為50%至60%。
較佳的是，該冷凍乾燥組成物(I)包含一增積劑，其係相對於該組成物的總重量以25%至55重量%之範圍呈現，較佳為30%至50%，更佳為35%至45%。
較佳的是，該冷凍乾燥組成物(I)包含精胺酸，其係相對於該組成物的總重量呈25%至55重量%之範圍，較佳為30%至50%，更佳為35%至45%。
更佳的是，該精胺酸係相對於該組成物的總重量以37%至43重量%之範圍呈現。
較佳的是，該冷凍乾燥組成物(I)包含一界面活性劑，其係相對於該組成物的總重量以0.01%至0.10重量%之範圍呈現，較佳範圍為0.02%至0.08%。
較佳的是，該冷凍乾燥組成物(I)包含一聚山梨酸酯，其係相對於該組成物的總重量以0.01%至0.10重量%之範圍呈現，較佳範圍為0.02%至0.08%。
更佳的是，該聚山梨酸酯係相對於該組成物的總重量以0.05%至0.07重量%之範圍呈現，及更佳的是，該聚山梨酸酯係聚山梨酸酯80。
較佳的是，該DOTA-胜肽、抗氧化劑、增積劑及界面活性劑一起採用，呈現為該冷凍乾燥組成物(I)的總重量之至少95重量%，較佳為至少98%及更佳為至少99%。
較佳的是，在本發明的冷凍乾燥組成物(I)中，該DOTA-胜肽對抗氧化劑的重量比率包含1：100至1：10，更佳為1：80至1：20，甚至更佳為1：60至1：30。
當該組成物係經放射性標記時，此比率能夠有效率地保護DOTA-胜肽對抗輻射分解。
較佳的是，根據此第一具體實例，本發明的冷凍乾燥組成物(I)包含：
呈鹽形式的DOTA-胜肽；
抗壞血酸；
精胺酸；及
聚山梨酸酯；
其中該呈鹽形式的DOTA-胜肽、抗壞血酸、精胺酸及聚山梨酸酯一起採用，呈現為該冷凍乾燥組成物的總重量之至少98%。
較佳的是，根據此第一具體實例，本發明的冷凍乾燥組成物(I)包含：
範圍在0.10%至3.00重量%之DOTA-胜肽醋酸鹽；
範圍在40%至70重量%之抗壞血酸；
範圍在25%至55重量%之精胺酸；及
範圍在0.01%至0.10重量%之聚山梨酸酯；
其中該DOTA-胜肽醋酸鹽、抗壞血酸、雙醣及聚山梨酸酯一起採用，呈現為該冷凍乾燥組成物的總重量之至少98%。
更佳的是，本發明的冷凍乾燥組成物(I)包含：
範圍在0.50%至2.50重量%之DOTA-胜肽醋酸鹽；
範圍在45%至65重量%之抗壞血酸；
範圍在30%至50重量%之精胺酸；及
範圍在0.02%至0.08重量%之聚山梨酸酯；
其中該DOTA-胜肽醋酸鹽、抗壞血酸、精胺酸及聚山梨酸酯一起採用，呈現為該冷凍乾燥組成物的總重量之至少98%。
更佳的是，根據此第一具體實例，本發明的冷凍乾燥組成物(I)之乾燥成分由下列組成：
範圍在1.20%至1.60重量%之DOTA-胜肽醋酸鹽；
範圍在50%至60重量%之抗壞血酸；
範圍在35%至45重量%之精胺酸；
範圍在0.02%至0.08重量%之聚山梨酸酯80。
本發明的冷凍乾燥組成物(I)具有非常好的安定性之優點，此意謂著該DOTA-胜肽的含量將隨著時間推移而維持。此冷凍乾燥組成物具有延長的閑置壽命(至少3個月，較佳為至少12個月)，此對將其分配至放射性藥物特別優良，於此其可在將相應的放射性醫藥藥物投予至患者前進行重組及放射性標記。
根據此第一具體實例的各種變化，該冷凍乾燥組成物(I)亦包含一或多種選自於緩衝劑、張力劑及增溶劑之添加劑，其亦呈乾燥或冷凍乾燥形式。
為了獲得準備好用於放射性醫藥用途之經放射性標記的組成物，根據本發明之冷凍乾燥組成物(I)可以適當的重組溶液諸如用於注射的水進行重組，然後在適當條件下與放射性標記溶液混合，其中該放射性標記溶液可係酸性氯化鎦-177溶液，諸如由ITM以EndolucinBeta®之名稱出售，或在Ph.Eur.Monography 2798：「Lutetium(177Lu)solution for radiolabelling」中所描述的那些。
較佳的是，在該冷凍乾燥組成物(I)重組後，該混合物之pH包含3.5至5，及較佳為在4.0至4.5間。此pH特別合適於經177Lu放射性標記的DOTA-胜肽。
[液體組成物]
根據第二具體實例，根據本發明之組成物係呈液體水性形式，及稱為「液體組成物(II)」。
該液體組成物(II)之液相主要由水構成。該液體組成物(II)亦可具有水溶液的特徵，而於其中溶解有該活性成分及賦形劑。
根據本發明之液體組成物(II)典型可藉由使用一重組溶液來重組根據本發明的冷凍乾燥組成物(I)而獲得，其中該重組溶液可係用於注射的水或緩衝溶液。
較佳的是，根據此第二具體實例，本發明之液體組成物(II)包含：
DOTA-胜肽或其鹽；
一抗氧化劑；
一增積劑；及
用於注射的水。
較佳的是，根據此第二具體實例，本發明之液體組成物(II)包含：
該呈鹽形式的DOTA-胜肽；
一抗氧化劑；
一增積劑；
一緩衝劑；
一界面活性劑；及
用於注射的水。
較佳的是，根據此第二具體實例，本發明之液體組成物(II)包含：
該呈鹽形式的DOTA-胜肽；
抗壞血酸；
精胺酸；
聚山梨酸酯；及
用於注射的水。
接下來的濃度毫克/毫升係以重量相對於該液體組成物(II)之總體積提供。
較佳的是，根據本發明之液體組成物(II)包含濃度0.1至2.0毫克/毫升之該呈鹽形式的DOTA-胜肽，較佳濃度為0.25至1.75毫克/毫升，更佳濃度為0.5至1.5毫克/毫升，更佳濃度為0.75至1.25毫克/毫升。
更佳的是，該呈鹽形式的DOTA-胜肽之濃度係0.9至1.1毫克/毫升。
有利的是，該DOTA-胜肽係醋酸鹽，其濃度係0.1至2.0毫克/毫升、0.25至1.75毫克/毫升、0.5至1.5毫克/毫升、0.75至1.25毫克/毫升、或0.9至1.1毫克/毫升。
較佳的是，根據本發明之液體組成物(II)包含濃度20至100毫克/毫升的抗氧化劑，較佳濃度為25至70毫克/毫升，更佳濃度為30至50毫克/毫升。
較佳的是，根據本發明之液體組成物(II)包含濃度20至100毫克/毫升的抗壞血酸，較佳濃度為25至70毫克/毫升，更佳濃度為30至50毫克/毫升。在較佳具體實例中，該抗壞血酸濃度係35至45毫克/毫升。
較佳的是，根據本發明之液體組成物(II)包含濃度5至50毫克/毫升的增積劑，較佳濃度為10至40毫克/毫升，更佳濃度為20至30毫克/毫升。
較佳的是，根據本發明之液體組成物(II)包含濃度5至50毫克/毫升的精胺酸，較佳濃度為10至40毫克/毫升，更佳濃度為20至30毫克/毫升。在較佳具體實例中，該精胺酸濃度為25至30毫克/毫升。
較佳的是，根據本發明之液體組成物(II)包含濃度0.01至0.2毫克/毫升的界面活性劑，較佳濃度為0.02至0.1毫克/毫升，更佳濃度為0.03至0.05毫克/毫升。
較佳的是，根據本發明之液體組成物(II)包含濃度0.01至0.2毫克/毫升的聚山梨酸酯，較佳濃度為0.02至0.1毫克/毫升，更佳濃度為0.03至0.05毫克/毫升。在較佳具體實例 中，該界面活性劑為聚山梨酸酯80，其濃度係0.03至0.05毫克/毫升。
較佳的是，在本發明之液體組成物(II)中，該DOTA-胜肽對抗氧化劑的重量比率包含1：100至1：10，更佳為1：80至1：20，甚至更佳為1：60至1：30。
當該組成物係進行放射性標記時，此比率能夠有效率地保護DOTA-胜肽對抗輻射分解。
較佳的是，根據此第二具體實例，本發明之液體組成物(II)包含：
濃度0.1至2.0毫克/毫升的DOTA-胜肽醋酸鹽；
濃度20至100毫克/毫升的抗壞血酸；
濃度5至50毫克/毫升的精胺酸；
濃度0.01至0.2毫克/毫升的聚山梨酸酯；及
用於注射的水；
其中該DOTA-胜肽醋酸鹽、抗壞血酸、精胺酸、聚山梨酸酯及用於注射的水一起採用，呈現為該組成物的總重量之至少98重量%。
更佳的是，根據此第二具體實例，本發明之液體組成物(II)包含：
濃度0.5至1.5毫克/毫升的DOTA-胜肽醋酸鹽；
濃度30至50毫克/毫升的抗壞血酸；
濃度20至30毫克/毫升的精胺酸；
濃度0.03至0.05毫克/毫升的聚山梨酸酯；及
用於注射的水；
其中該DOTA-胜肽醋酸鹽、抗壞血酸、精胺酸、聚山梨酸酯及用於注射的水一起採用，呈現為該組成物的總重量之至少98重量%。
更佳的是，根據此第二具體實例，本發明之液體組成物(II)由下列組成：
濃度0.9至1.1毫克/毫升的DOTA-胜肽醋酸鹽；
濃度35至45毫克/毫升的抗壞血酸；
濃度25至30毫克/毫升的精胺酸；
濃度0.03至0.05毫克/毫升的聚山梨酸酯80；及
用於注射的水。
[經放射性標記的組成物]
根據第三具體實例，根據本發明之組成物係一種準備好用於放射性醫藥用途之經放射性標記的組成物(III)。
本發明之經放射性標記的組成物(III)較佳為一種合適於哺乳動物注射的放射性醫藥組成物。
在根據本發明之經放射性標記的組成物(III)中，該DOTA-胜肽係經放射性標記，即，與放射性核種陽離子錯合。
根據本發明之經放射性標記的組成物(III)可藉由對根據本發明之液體組成物(II)進行放射性標記而獲得。
任擇地，根據本發明之經放射性標記的組成物(III)可藉由直接對根據本發明的冷凍乾燥組成物(I)進行放射性標記而獲得。
該放射性標記方法係由熟悉技藝人士熟知，及典型藉由混合該液體組成物(II)或冷凍乾燥組成物(I)與在溶液中的 放射性核種陽離子鹽而進行。通常來說，該DOTA-胜肽係相對於該放射性核種陽離子呈莫耳過量，以最大化該放射性核種陽離子由該DOTA螯合劑錯合。
合適的放射性核種包括在造影技術中及/或在治療適應症中有用的放射性核種。
在造影中有用的合適放射性核種包括但不限於用於單光子發射斷層掃描儀(SPECT)的γ-發射放射性核種及用於正子發射斷層掃描儀(PET)的正子發射放射性核種。該γ-發射放射性核種包括但不限於67Ga、111In、177Lu、99mTc及123I。該正子發射放射性核種包括但不限於64Cu、18F、44Sc及68Ga。
在治療適應症上有用的合適核種包括但不限於β-發射放射性核種。此β-發射放射性核種可選自於90Y、177Lu及188Re。
用於該DOTA-胜肽活性成分的較佳放射性核種有治療用放射性核種，及更佳為治療用β-發射放射性核種。更佳的治療用放射性核種陽離子係177Lu3+。
該放射性標記方法較佳為接著一由加入一安定化溶液所構成的安定化步驟，其中該溶液包括可與已經存在於該冷凍乾燥組成物(I)或液體組成物(II)中之抗氧化劑相同(或其鹽)的抗氧化劑。加入此安定化溶液會延長該經放射性標記的組成物(III)之安定性數天，直到將其投予至患者。當使用177Lu作為放射性核種時，此安定化溶液對防止輻射分解特別有用。
較佳的是，根據此第三具體實例，在進行放射性標記及選擇性安定化後所獲得之本發明之經放射性標記的組成物(III)包含：
經放射性標記的DOTA-胜肽；
至少一種抗氧化劑；
一增積劑；
一界面活性劑；
用於注射的水。
較佳的是，根據此第三具體實例，該DOTA-胜肽係與較佳為在治療中有用的β-發射放射性核種錯合。
較佳的是，在該經放射性標記的組成物(III)中，該DOTA-胜肽係與177Lu3+錯合。
較佳的是，根據此第三具體實例，本發明之經放射性標記的組成物(III)亦包含額外的抗氧化劑，諸如抗壞血酸鈉。該額外的抗氧化劑可包含在該安定化溶液中。
較佳的是，根據此第三具體實例，本發明之經放射性標記的組成物(III)亦包含一螯合劑，其較佳為選自於胺基羧酸、依地酸二鈉、磷酸鹽及膦酸鹽、聚羧酸鹽、胺基聚羧酸鹽、羥基羧酸鹽、糖丙烯酸鹽及其混合物。更佳的是，該螯合劑係二伸乙基三胺五醋酸(DTPA)。
較佳的是，根據此第三具體實例，本發明之經放射性標記的組成物(III)包含：
經177Lu3+放射性標記的DOTA-胜肽；
抗壞血酸及其鹽；
精胺酸；
聚山梨酸酯；
DTPA；及
用於注射的水。
更佳的是，根據此第三具體實例，本發明之經放射性標記的組成物(III)包含下列及更甚為由下列組成：
經177Lu3+放射性標記的DOTA-胜肽；
抗壞血酸及抗壞血酸鈉；
精胺酸；
聚山梨酸酯；
DTPA；及
用於注射的水。
在根據本發明之經放射性標記的組成物(III)中，該DOTA-胜肽之放射性標記可未量化。因此，該DOTA-胜肽之經放射性標記的形式及該DOTA-胜肽之未經放射性標記的形式可共存在於根據本發明之經放射性標記的組成物(III)中。
較佳的是，在根據本發明之經放射性標記的組成物(III)中所包含之經177Lu3+放射性標記與未經放射性標記的DOTA-胜肽(一起採用)濃度係1至100微克/毫升，較佳濃度為10至100微克/毫升。
較佳的是，根據本發明之經放射性標記的組成物(III)包含一抗氧化劑或抗氧化劑之混合物，其濃度為10至200毫克/毫升，更佳的總濃度為50至150毫克/毫升。
較佳的是，在根據本發明之經放射性標記的組成物(III)中，該DOTA-胜肽對抗氧化劑的重量比率包含1：1500至1：10000。
根據本發明之經放射性標記的組成物(III)較佳包含下列及甚至更佳為由下列組成：
經177Lu3+放射性標記的DOTA-胜肽；
未經放射性標記的DOTA-胜肽；
一抗氧化劑；
一增積劑；
一界面活性劑；
一緩衝劑；
一螯合劑；及
選擇性一或多種醫藥可接受的載劑或稀釋劑。
該經放射性標記的組成物(III)較佳為包含下列及甚至更佳為由下列組成：
經177Lu3+放射性標記的DOTA-胜肽；
未經放射性標記的DOTA-胜肽；
抗壞血酸與抗壞血酸鈉的混合物；
精胺酸；
聚山梨酸酯；及
一螯合劑。
[製備方法]
該冷凍乾燥組成物(I)之製造較佳為以該DOTA-胜肽溶液之製造開始，其中該製造典型由首先將全部賦形劑溶解在用於注射的水中組成。然後，在攪拌下，將該DOTA-胜肽溶解在先前所製備的賦形劑溶液中直到完全溶解。該整體DOTA-胜肽溶液通常藉由過濾滅菌(例如，通過0.22微米薄膜過濾器)來進行滅菌，然後經殺菌處理地填入無菌小玻璃瓶中。
然後，可根據下列程序來進行冷凍乾燥。將經填充的小玻璃瓶負載進冷凍乾燥器中及遵循所定義的冷凍乾燥循環進行冷凍乾燥；然後，在氮氣下，於該冷凍乾燥器中用塞子塞住小玻璃瓶，及最後以鋁蓋捲邊。
該液體組成物(II)之製造係使用簡單及習知的製程單元操作。典型將用於注射的水加入至該冷凍乾燥組成物(I)用以重組。
該用於經放射性標記的組成物(III)之製備的方法包含在溶液中錯合(亦稱為放射性標記)該DOTA-胜肽與一放射性核種，及選擇性加入一安定化溶液。
該錯合可藉由在室溫或高溫下，於pH在3.5至5間及較佳為在4.0至4.5間，混合一較佳為177Lu3+的放射性核種陽離子之溶液與該液體組成物(II)而進行。該較佳為177Lu3+的放射性核種陽離子之錯合係由該DOTA-胜肽的螯合劑部分快速發生。
在錯合該放射性核種後，該最後混合物可藉由加入一包含抗氧化劑及選擇性螯合劑及界面活性劑的安定化溶液進行安定化。該抗氧化劑亦可具有緩衝性質。
在該製程期間，該DOTA-胜肽通常相對於該放射性核種呈過量。特別是，在與該放射性核種陽離子177Lu3+錯合的過程期間，該DOTA-胜肽係過量，此提供該經177Lu3+放射性標記的DOTA-胜肽對未經放射性標記的DOTA-胜肽之比率較佳為低於1：4。
[套組]
本發明的另一個態樣係一種用以製備放射性醫藥組成物之套組，該套組包含至少一個包括如上述定義之組成物的合適容器。
在較佳具體實例中，本發明的套組包含：
一第一小玻瓶，其含有如上述定義的冷凍乾燥組成物(I)；及
一第二小玻瓶，其含有一無菌安定化溶液。
該安定化溶液包含用於注射的水及一抗氧化劑。該抗氧化劑可選自於抗壞血酸或其鹽、龍膽酸或其鹽、甲硫胺酸、視黃醇及其混合物。
該安定化溶液較佳為亦包含一緩衝劑，其可選自於醋酸及其鹽、檸檬酸或其鹽、抗壞血酸及其鹽、及其混合物。該緩衝劑係經選擇以便達到適當pH，以保證該放射性醫藥組成物之pH係在用於人類投予之可接受的範圍內。該緩衝劑可同時係該抗氧化劑。
該安定化溶液較佳為包含一抗氧化劑，諸如抗壞血酸鈉，其濃度如包含50至150毫克/毫升(與抗壞血酸等效)，更佳為80毫克/毫升至140毫克/毫升，甚至更佳為90毫克/毫升至130毫克/毫升。
選擇性，該安定化溶液亦包含一能夠螯合在該混合物中的任何游離態放射性核種陽離子之螯合劑。該螯合劑應該不與該用以錯合該放射性核種的DOTA-胜肽競爭。可使用DTPA(二伸乙基三胺五醋酸或噴替酸(pentetic acid))作為合適的螯合劑。
該螯合劑可包括的濃度包含0.01毫克/毫升至1毫克/毫升，較佳為0.05毫克/毫升至0.5毫克/毫升。
選擇性，該安定化溶液亦包含一界面活性劑，諸如聚山梨酸酯，例如聚山梨酸酯80。
該安定化溶液較佳為包含一界面活性劑，其濃度如包含0.01毫克/毫升至1毫克/毫升，更佳為0.1毫克/毫升至0.5毫克/毫升。
在較佳具體實例中，該安定化溶液包含用於注射的水、抗壞血酸鈉(作用為緩衝劑及抗氧化劑)、DTPA及聚山梨酸酯80。
該安定化溶液較佳為具有生理學的pH，更佳為包含6.0至8.0，甚至更佳為包含6.2至7.2。
已顯示出該安定化溶液有利地安定化自該第一小玻瓶的冷凍乾燥組成物(I)所獲得之經放射性標記的組成物(III)一段至少7天的時期。
在本發明之經放射性標記的組成物係一經177Lu3+放射性標記的藥物之情況中，該安定化溶液之角色特別有益。更確切來說，因為提供有或允許有非常少數的放射性藥物及處理鐳放射性核種，無法總是緊鄰著病床以177Lu3+來放射性標記該DOTA-胜肽。因此，該放射性標記藥物必需集中在放射藥品藥局中製備，然後裝運至將藉由投予該經放射性標記的藥物來治療患者的不同臨床地點。但是，該裝運可持續數天，然後該經放射性標記的藥物可由於來自177Lu的放射性發射之輻射分解而降解。
因此，該安定化溶液改良該經放射性標記的DOTA-胜肽之放射性化學安定性，因此延長該經放射性標記的組成物之閑置壽命及能夠將適當劑量之經放射性標記的胜肽傳遞給患者。
在較佳具體實例中，本發明的套組包含：
一含有如上述定義的冷凍乾燥組成物(I)之第一小玻瓶；及
一含有一無菌安定化溶液的第二小玻瓶，其包含用於注射的水、抗壞血酸鈉、DTPA及聚山梨酸酯80。
該套組亦可包括用以混合該二種小玻璃瓶之成分，然後在溶液中與放射性核種錯合的用法說明。
本發明之含有冷凍乾燥組成物(I)的套組有利地係一種準備好使用之套組，因為其可在該放射性醫藥組成物之製備期間與一放射性核種使用而沒有進一步加入任何賦形劑或添加劑。
[用於治療的用途]
本發明的另一個態樣為如上述定義的放射性醫藥組成物之用途，其係使用來製造一用以治療哺乳動物的腫瘤之治療藥物。
如上述定義的胜肽對SSTR2受體具有選擇性親和力，因此如上述定義之放射性醫藥組成物對治療SSTR2受體陽性腫瘤特別有用，諸如神經內分泌腫瘤(NETs)，及特別是胃腸胰神經內分泌腫瘤(GEP NETs)，或前列腺、乳房、肺或淋巴癌的腫瘤。在較佳具體實例中，如上述定義的放射性醫藥組成物係對製造用於哺乳動物的GEP NETs之治療藥物有用。
[治療方法]
本發明的另一個態樣為一種用以治療在人體內之SSTR2受體陽性腫瘤的方法，該方法包含將一有效量如上述定義之經放射性標記的組成物投予至人類。
如上述定義之放射性醫藥組成物可呈可注射的溶液或懸浮液形式以非經腸道投予，較佳為靜脈內，較佳為單一注射。該放射性醫藥組成物亦可藉由輸液投予。適當的活性範圍可在3.0GBq至7.4GBq及該DOTA-胜肽劑量係200微克至1500微克。
[圖式]
圖1示意地表示出一用以製備根據本發明之經放射性標記的組成物(III)之方法。使用用於注射的水來重組根據本發明之冷凍乾燥組成物(I)以提供該液體組成物(II)。然後，將一放射性核種溶液加入至因此獲得的液體組成物(II)，接著加入一安定化溶液以提供該經放射性標記的組成物(III)。
圖2示意地表示出一用以製備根據本發明之經放射性標記的組成物(III)之較佳具體實例的方法。使用用於注射的水來重組根據本發明之冷凍乾燥組成物(I)以提供該液體組成物(II)。然後，將177Lu溶液加入至因此獲得的液體組成物(II)，接著為一安定化溶液以提供該經放射性標記的組成物(III)。
[實驗部分]
實施例1：冷凍乾燥組成物(I)之製備
將71克精胺酸、100克抗壞血酸及0.1克聚山梨酸酯80加入包括900毫升用於注射的水(WFI)之燒瓶中。在溶解後，加入用於注射的水至最高1升。秤出500毫克的純DOTA- 胜肽(INN：沙托瑞肽四氮芥)並將其溶解在200毫升先前所製備的溶液中。攪拌該混合物直到該DOTA-胜肽完全均化及溶解。將如此獲得之溶液分發在小玻璃瓶中(每小玻瓶約10毫克的DOTA-胜肽)及根據適當的冷凍乾燥循環來進行冷凍乾燥以獲得該冷凍乾燥組成物(I)。
實施例2：液體組成物(II)之製備
使用10毫升用於注射的水來重組在實施例1中所製備於小玻瓶中之冷凍乾燥組成物(I)，以達到一具有DOTA-胜肽濃度約1毫克/毫升的液體組成物(II)。該溶液之pH係在4.0至4.5間。
實施例3：安定化組成物之製備
藉由將61.87克抗壞血酸鈉(與55.00克抗壞血酸等效)、0.05克DTPA(噴替酸(pentetic acid))及0.15克聚山梨酸酯80溶解在500毫升用於注射的水中來製備一溶液。此溶液藉由蒸氣殺菌進行滅菌。
實施例4：經放射性標記的組成物(III)之製備
使用經稀釋在鹽酸中的氯化餾-177水溶液來放射性標記根據實施例2所製備的液體組成物(II)。
該放射性標記係藉由在80℃下預熱該氯化鐳-177溶液至少15分鐘，接著加入實施例2之液體組成物(II)及立即在80℃下加熱10分鐘而達成。該放射性標記係在濃度0.25毫克/毫升的DOTA-胜肽下進行。
然後，使用實施例3之安定化組成物來稀釋該混合物以產生一濃度約1GBq/毫升的177Lu-DOTA-胜肽貯備溶液，可將其劃分成用於患者投予的各別劑量單位。
實施例5：冷凍乾燥組成物之安定性研究
已經根據在實施例1中所描述的方法，使用每小玻瓶總量4毫升的WFI作為溶劑(然後經由冷凍乾燥法移除)來製備根據本發明之醫藥冷凍乾燥組成物1至6。在下列表1中提供每小玻瓶的API量(即，呈鹼形式的DOTA-胜肽)，其係以毫克表示出。該界面活性劑的百分比係以相對於乾物質的總重量之重量計來提供。
已經研究這些冷凍乾燥組成物(I)在不同條件下的安定性：40℃/75%RH(RH：相對溼度)、25℃/60%RH、及5℃。安定性研究測量API量隨著時間推移的發展及雜質量隨著時間推移的發展。當隨著時間推移而維持初始的API量且雜質量不明顯增加時，該醫藥組成物被認為安定。
Figure 108121215-A0202-12-0027-4
在這些不同條件下及在2週(2W)、1個月(1M)、2個月(2M)、3個月(3M)、5個月(5M)、6個月(6M)或12個月(12M)後之安定性資料係總整理在下列表2-4中。雜質百分比係藉由UPLC(超高效液相層析法)所偵測的全部雜質之百分比總和及具有超過0.1%(偵測極限)的百分比。水含量係使用庫侖計決定。
Figure 108121215-A0202-12-0029-5
Figure 108121215-A0202-12-0030-6
Figure 108121215-A0202-12-0031-7
實施例6：經放射性標記的組成物之安定性研究
已經根據在實施例4中所描述的方法來製備根據本發明之醫藥用經放射性標記的組成物7。
在以安定化溶液稀釋後，該經放射性標記的組成物7包括20微克/毫升DOTA-胜肽(0.6GBq/毫升)、100毫克/毫升抗壞血酸、0.6毫克/毫升精胺酸、0.03重量%聚山梨酸酯80及0.05毫克/毫升DTPA。該界面活性劑的百分比係以相對於乾物質的總重量之重量計提供。
已經研究該經放射性標記的組成物7在室溫下之安定性。藉由HPLC獲得在製備結束時(T0)、在1天(1D)、2天(2D)、4天(4D)及7天(7D)後的雜質總質量含量及2種主要雜質(A及B)的質量含量，及總整理在下列表5中：
Figure 108121215-A0202-12-0032-8
Figure 108121215-A0202-11-0001-1

Claims (23)

  1. 一種受體選擇性體抑素胜肽拮抗劑組成物，其中該組成物包含：
    下式之DOTA-胜肽或其鹽，
    Figure 108121215-A0202-13-0001-9
    一抗氧化劑；及
    一增積劑。
  2. 如請求項1之組成物，其中該組成物包含：
    DOTA-胜肽或其鹽；
    一抗氧化劑；
    一增積劑；
    一緩衝劑；及
    一界面活性劑。
  3. 如請求項1或2之組成物，其中該抗氧化劑對DOTA-胜肽的重量比率係至少20，更佳為包含20至60，有利地為包含30至50。
  4. 如請求項1至3中任一項之組成物，其中：
    該抗氧化劑係選自於抗壞血酸或其鹽；
    該增積劑係選自於精胺酸及組胺酸；及
    該界面活性劑係聚山梨酸酯。
  5. 如請求項1至4中任一項之組成物，其中該組成物係呈冷凍乾燥形式。
  6. 如請求項5之組成物，其中該DOTA-胜肽係呈鹽形式及係相對於該組成物的總重量以0.10%至3.00重量%之範圍呈現，較佳為0.50%至2.50%，更佳為1.00%至2.00%。
  7. 如請求項5或6之組成物，其中該抗氧化劑係相對於該組成物的總重量以40%至70重量%之範圍呈現，較佳為45%至65%，更佳為50%至60%。
  8. 如請求項7之組成物，其中該抗氧化劑係抗壞血酸。
  9. 如請求項5至8中任一項之組成物，其中該增積劑係相對於該組成物的總重量以25%至55重量%之範圍呈現，較佳為30%至50%，更佳為35%至45%。
  10. 如請求項9之組成物，其中該增積劑係鹼性胺基酸，諸如精胺酸、離胺酸或組胺酸；及更佳為精胺酸。
  11. 如請求項5至10中任一項之組成物，其中該界面活性劑係相對於該組成物的總重量以0.01%至0.10重量%之範圍呈現，較佳為在0.02%至0.08%之範圍。
  12. 如請求項11之組成物，其中該界面活性劑係聚山梨酸酯80。
  13. 如請求項5至12中任一項之組成物，其中該組成物包含：
    範圍在0.10%至3.00重量%之DOTA-胜肽醋酸鹽；
    範圍在40%至70重量%之抗壞血酸；
    範圍在25%至55重量%之精胺酸；及
    範圍在0.01%至0.10重量%之聚山梨酸酯；
    其中該DOTA-胜肽醋酸鹽、抗壞血酸、雙醣及聚山梨酸酯一起採用，呈現為該冷凍乾燥組成物的總重量之至少98%。
  14. 如請求項1至4中任一項之組成物，其中該組成物係呈水性液體形式。
  15. 如請求項14之組成物，其中該組成物包含：
    該呈鹽形式的DOTA-胜肽；
    抗壞血酸；
    精胺酸；
    聚山梨酸酯；及
    用於注射的水。
  16. 如請求項14或15之組成物，其中該呈鹽形式的DOTA-胜肽之濃度係0.1至2.0毫克/毫升，較佳濃度為0.25至1.75毫克/毫升，更佳濃度為0.5至1.5毫克/毫升，更佳濃度為0.75至1.25毫克/毫升。
  17. 如請求項1至4中任一項之組成物，其中該組成物係一經放射性標記的組成物。
  18. 如請求項17之組成物，其中該組成物包含：
    經177Lu3+放射性標記的DOTA-胜肽；
    抗壞血酸及其鹽；
    精胺酸；
    聚山梨酸酯；
    DTPA；及
    用於注射的水。
  19. 一種用於放射性醫藥組成物之製備的套組，該套組包含至少一個含有如請求項1至16中任一項之組成物之合適容器，較佳為如請求項5至13中任一項之冷凍乾燥組成物。
  20. 如請求項19之套組，該套組包含：
    一第一小玻瓶，其含有如請求項5至13中任一項之冷凍乾燥組成物；及
    一第二小玻瓶，其含有一包含抗氧化劑的無菌安定化溶液。
  21. 如請求項20之套組，其中該無菌安定化溶液包含用於注射的水、抗壞血酸鈉、DTPA及聚山梨酸酯80。
  22. 如請求項17或18中任一項之經放射性標記的組成物，其用途為使用來治療哺乳動物的腫瘤，較佳為SSTR2受體陽性腫瘤，諸如神經內分泌腫瘤(NETs)，及特別是胃腸胰神經內分泌腫瘤(GEP NETs)，或前列腺、乳房、肺或淋巴癌之腫瘤。
  23. 一種用以治療在人體內的SSTR2受體陽性腫瘤之方法，該方法包含將一有效量之如請求項17或18中任一項之經放射性標記的組成物投予至該人。
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