PL205509B1 - Farmaceutyczny zestaw peptydowy do radioaktywnego znakowania, sposób jego otrzymywania oraz sposób otrzymywania środka radiofarmaceutycznego z zestawu peptydowego - Google Patents

Farmaceutyczny zestaw peptydowy do radioaktywnego znakowania, sposób jego otrzymywania oraz sposób otrzymywania środka radiofarmaceutycznego z zestawu peptydowego

Info

Publication number
PL205509B1
PL205509B1 PL354567A PL35456702A PL205509B1 PL 205509 B1 PL205509 B1 PL 205509B1 PL 354567 A PL354567 A PL 354567A PL 35456702 A PL35456702 A PL 35456702A PL 205509 B1 PL205509 B1 PL 205509B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hynic
composition
solution
toc
peptide
Prior art date
Application number
PL354567A
Other languages
English (en)
Other versions
PL354567A1 (pl
Inventor
Barbara Górska
Alina Markiewicz
Renata Mikołajczak
Original Assignee
O & Sacute Rodek Badawczo Rozw
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by O & Sacute Rodek Badawczo Rozw filed Critical O & Sacute Rodek Badawczo Rozw
Priority to PL354567A priority Critical patent/PL205509B1/pl
Publication of PL354567A1 publication Critical patent/PL354567A1/pl
Publication of PL205509B1 publication Critical patent/PL205509B1/pl

Links

Landscapes

  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczny zestaw peptydowy do radioaktywnego znakowania, sposób jego otrzymywania oraz sposób otrzymywania środka radiofarmaceutycznego z zestawu peptydowego. Środek radiofarmaceutyczny jest przeznaczony zwłaszcza do wykrywania nowotworów pochodzenia neuroendokrynologicznego. Somatostatyna (SRIF) jest jednym z wielu peptydów będących przedmiotem zainteresowania klinicystów, ze względu na możliwość lokalizacji guzów w diagnostyce in vivo, a także ze względu na możliwość radioterapii wewnętrznej guzów wykazujących receptory somatostatyny. Naturalna somatostatyna składa się z 14 aminokwasów i jest bardzo szybko, w cią gu kilku minut metabolizowana w organizmie. Wykazano, ż e oś mioaminokwasowe analogi somatostatyny są stabilne metabolicznie i zsyntezowane sztucznie zachowują trwałość w organizmie przez kilkanaście godzin. Pierwszym analogiem somatostatyny stosowanym w diagnostyce izotopowej był oktreotyd. Wykazano, że scyntygrafia receptorowa z zastosowaniem znakowanego jodem-123 peptydu Tyr3-oktreotyd oraz znakowanego indem-111 peptydu DTPA-D-Phe1-oktreotyd (OctreoScan) jest przydatna w lokalizacji guzów wykazujących receptory somatostatyny (SSTR).
Oktreotyd znakowany jodem-123 jest wydalany głównie drogą wątrobową, co powoduje, że jego przydatność w obrazowaniu zmian zlokalizowanych w obrębie jamy brzusznej jest ograniczona. W praktyce klinicznej pojawiały się inne analogi oktreotydu, np. w postaci konjugatu z DOTA (kwas 1,4,7,10-tetraazocyklododekano-N,N',N,N'-tetraoctowy) znakowane emiterami promieniowania beta takimi jak itr-90 czy emiterami pozytronów takimi jak gal-68 lub miedź-64, brak było natomiast analogu znakowanego emiterem promieniowania gamma, technetem-99m. Jak wiadomo z literatury (Blum J. E. et all, Chest: 1999; 115:224-232) peptyd syntetyczny może wykazywać powinowactwo do receptorów somatostatyny i może być znakowany technetem-99m. Ten peptyd, znany pod nazwą P829 (Depreotyd, cyklo(L-homocysteinylo-N-metylo-L-tyrozylo-D-tryptofanylo-L-lizylo-L-walino)-1,1-siarczek-3-[(merkaptoacetyl)amino]-L-analylo-L-lizylo-L-cysteinylo-L-lizynoamid) był testowany klinicznie w diagnostyce różnego rodzaju nowotworów i stał się produktem dostępnym komercyjnie. Sposób wydalania peptydu P829 jest różny od sposobu wydalania DTPA (kwas dietylenotriaminopantaoctowy)-oktreotydu; 99mTc-P829 wykazuje wyższe gromadzenie znacznika w szpiku kostnym. Znakowany indem-111 peptyd DTPA-D-Phe1-oktreotyd po podaniu dożylnym jest wydalany głównie przez nerki z niewielkim gromadzeniem w wątrobie i nieznacznym wydalaniem wątrobowym. Podstawową wadą tego radiofarmaceutyku jest jego wysoki koszt związany głównie z otrzymywaniem indu-111 w cyklotronie. Podejmowano szereg prób mających na celu otrzymanie analogów somatostatyny znakowanych technetem-99m przy zastosowaniu różnorodnych układów chelatujących. Wiele z tych prób zakończyło się niepowodzeniem ze względu na skomplikowaną procedurę znakowania i/lub niekorzystną biodystrybucję po podaniu dożylnym. Jednakże w ostatnich latach Behe i Macke (J. Nucl. Med. 1996; 37:1144, Eur. J. Nucl. Med. 1998; 25:837) udowodnili, że D-Phe1-Tyr3-oktreotyd (HYNIC-TOC), po wyznakowaniu technetem-99m z zastosowaniem Trycyny i EDDA (kwasu etylenodiamino N,N'-dioctowego) jako ligandów uzupeł niających zachowuje własność wiązania się membran ze szczurzej kory mózgowej w warunkach in vitro oraz wykazuje korzystną biodystrybucję w warunkach in vivo u zwierząt obciążonych nowotworem. U tych zwierząt stosunek gromadzenia znacznika w guzie w porównaniu do nerek i w porównaniu do wątroby był wyższy niż w przypadku 111ln-DTPA-oktreotydu. Wyniki te były potwierdzone przez Decristoforo i Mathera (J. Nuc. Med. 1999; 26:869, Eur. J. Nucl. Med. 2000; 27:1318). Autorzy ci pokazali również, że 99mTc-HYNIC-TOC jest internalizowany przez komórki szczurzego raka trzustki linii AR4-2J. Bangard i inni przeprowadzili wstępne badania kliniczne 99mTc-trycyna-HYNIC-TOC. Główne różnice strukturalne pomiędzy HYNIC-TOC a DTPA-oktreotydem są następujące: stosowanym łącznikiem (linkerem) pomiędzy atomem metalu a peptydem jest HYNIC (kwas 6-hydrazynopirydyno-3-karboksylowy) a nie DTPA, w cząsteczce peptydu fenyloalanina została zastąpiona bardziej hydrofobową tyrozyną co wcześniej uznano za korzystne w przypadku znakowanego itrem-90 analogu DOTA-TOC (DeJong et al. Eur. J. Nucl. Med. 1997; 24:368). W peptydzie HYNIC-TATE końcowy aminokwas treoninol zastąpiono treoniną. Jak podaje Reubi i inni (Eur. J. Nucl. Med. 2000; 27:273) zmiana ta wpływa na znacznie większe powinowactwo tak otrzymanego peptydu do niektórych typów nowotworów wykazujących receptory somatostatyny. HYNIC jako substancja chelatująca dla metalu (kompleksująca atomy technetu-99m) nie zapełnia sfery koordynacyjnej metalu i dlatego dla uzyskania stabilnych kompleksów konieczne jest wprowadzenie ligandów uzupełniających. Odpowiedni dobór ligandów uzupełniających może wpływać na wydajność znakowania, czystość radiochemiczną kompleksów w czasie ich przechowywania oraz własności farmakokinetyczne kompleksu. Należy
PL 205 509 B1 zaznaczyć, że zagadnienia znakowania technetem-99m i diagnostyki z zastosowaniem tego izotopu są bardziej interesujące dla krajów rozwijających się, gdzie technet-99m jest dostępny, natomiast utrudniony jest dostęp do cyklotronów. Jak wynika z powyższego istnieje w stanie techniki uznana ciągła potrzeba bardziej bezpośrednich i bardziej specyficznych metod wykrywania i lokalizacji guzów wykazujących receptory somatostatyny. W szczególności istnieje potrzeba techniki, którą można by wykonywać seryjnie, tak aby można było ocenić jej skuteczność diagnostyczną w różnych klinikach.
W literaturze patentowej nie znaleziono farmaceutycznego zestawu peptydowego o składzie zbliżonym do zestawu peptydowego stosowanego dla otrzymywania środka radiofarmaceutycznego do wykrywania nowotworów pochodzenia neuroendokrynologicznego wykazujących nadekspresję receptorów somatostatyny.
Z patentu polskiego nr 177 585 znany jest peptyd chemotaktyczny wykrywalnie znaczony oraz środek farmaceutyczny do wykrywania miejsc infekcji lub zapalenia zawierający peptyd chemotaktyczny, w którym występuje HYNIC jako pośrednia grupa funkcyjna. Zgodnie z patentem peptyd chemotaktyczny wykrywalnie znaczony ma strukturę liniową i jest przedstawiony wzorem
X-Y-Leu-Phe-[Z]n-K-M1 w którym :
X oznacza grup ę zabezpieczają c ą grupę aminową
Y oznacza aminokwas,
Z oznacza sekwencję rozporki dobraną spoś ród grup obejmują cych alifatyczne diaminy o 1-6 atomach węgla, R6, i ich mieszaniny, przy czym R6 oznacza jedną lub więcej jednakowych lub różnych reszt aminokwasowych, n jest równe 0 lub 1, a
K-M1 oznacza podstawnik znakujący lub przyłączający, w którym K oznacza pośrednią funkcyjną grupę hydrazyno-nikotynoamidową (HYNIC), a M1 oznacza wykrywalny znacznik.
Korzystny jest peptyd, w którym Y oznacza grupę o wzorze -NH-CH(R1)-(C=O)w którym R1 oznacza benzyl, alkil lub grupę -CH2-CH2-R2-CH3, w której R2 oznacza -S-, -SO2, - SO- lub -O-.
W peptydzie tym korzystna grupa X zabezpieczająca grupę aminową dobrana jest spośród grup N-formylowej, t-Boc, karbaminianów, karboksyamidów, tiokarboksyamidów, moczników, tiomoczników i odpowiadają cych im pochodnych cyjanoguanidynowych, sulfoamidów i fosfonoamidów.
X oznacza również grupę o wzorze
R3-C=R4, w którym R3 dobrane jest z grupy obejmują cej wodór, alkil, alkenyl, alkinyl, alkoksyl, aryloalkoksyl i amino a R4 oznacza tlenowiec.
Korzystny peptyd przedstawiony jest wzorem X-Met-Leu-Phe-[Z]n-K-M1
W peptydzie tym reszta metioninowa może być zastą piona kwasem 4-aminotetrahydrotiopirano-4-karboksylowym. Reszta leucynowa może być zastąpiona dipropyloglicyną lub kwasem 1-aminocykloheksano-karboksylowym. Reszta fenyloalaninowa może być zastąpiona z-dehydrofenyloalaniną lub kwasem 2-aminoindanono-2-karboksylowym lub anilinoglicyną.
W korzystnym peptydzie n wynosi 1, a Z oznacza R6. Aminokwas w R6 niezależ nie dobrany jest z grupy obejmującej norleucynę, tyrozynę, kwas asparaginowy, lizynę, leucynę i fenyloalaninę. Również w przypadku, gdy występują dwie lub więcej reszt w R6 są one niezależnie dobrane z grupy obejmującej norleucynę, tyrozynę, kwas asparaginowy, lizynę, leucynę i fenyloalaninę.
Szczególnie korzystny chemotaktyczny wykrywalnie znaczony peptyd zawiera człon wybrany z grupy obejmują cej:
izopropylomocznik-Met-Leu-Phe-Lys-SHNH-BOC, izopropylomocznik-Met-Leu-Phe-n-propylodiamino-Asp-SHNH HBr, izopropylomocznik-Met-Leu-Phe-Lys-Asp-SHNH HBr, izopropylomocznik-Met-Leu-Phe-Lys-SHNH HBr i izopropylomocznik-Met-Leu-Phe-propanodiamino-SHNH HBr
Jako wykrywalny znacznik M1 peptyd zawiera izotop radioaktywny taki jak 99mTc, 123I, 125I, 131I, 97Ru, 68Ga, 89Zr, 72As, 90Y, 67Cu, 201TI, 217Bi, 211At, 212Pb, 47Sc, 111In, lub 109Pd. Ewentualnie M1 obejmuje izotop paramagnetyczny lub związek, który może być obrazowany za pomocą PET (positron emission tomography).
PL 205 509 B1
Ponadto K - M1 może dodatkowo zawierać L oznaczając ligand pomocniczy przyłączony do M1, taki jak np. glukoheptonian, trycyna lub dodatkowa jednostka peptydu.
Środek farmaceutyczny według patentu zawiera opisany peptyd chemotaktyczny wykrywalnie znaczony oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik do podawania pozajelitowego.
Przykładami radioizotopów, które mogą być związane z peptydem chemotaktycznym dla celów terapeutycznych, stosowanymi według patentu, są: 125I, 131I, 90Y, 67Cu, 217Bi, 211At, 212Pb, 47Sc, 186Re, 188 105 153 109
Re, Rh, Sm oraz Pd.
Niniejszy środek w szczególności jest przydatny do wykrywania miejsca infekcji lub zapalenia przez podawanie diagnostycznie skutecznej ilości powyższego wykrywalnie znaczonego peptydu chemotaktycznego, który głównie nagromadza się w tych miejscach.
Z innego polskiego patentu nr 169690 znany jest suchy zestaw do znakowania N,N'-etyleno-1-dicysteiny technetem-99m oraz sposób otrzymywania tego zestawu. Istotą rozwiązania jest umieszczenie w jednym pojemniku aminokwasu w postaci N,N'-etyleno-1-dicysteiny (EC) w ilości U10 mg, wodorotlenku sodu NaOH w ilości 2^5mg, chlorku cyny SnCl2 w ilości 0,02^0,2mg.
Powyższy zestaw jest wykorzystywany do otrzymywania preparatu radiofarmaceutycznego stosowanego do badania nerek. Preparat uzyskuje się u użytkownika poprzez dodanie odpowiedniej ilości eluatu z generatora molibdenowo-technetowego, zawierającego promieniotwórczy technet-99mTc w postaci nadtechnecjanu sodowego Na99mTcO4. Proces znakowania tego zestawu technetem charakteryzuje się niską wydajnością znakowania, znacznie poniżej 70%.
W polskim patencie nr 192734 przedstawiono reagent do wytwarzania środka radiofarmaceutycznego, sposób jego wytwarzania, środki zawierające ten reagent oraz ich zastosowania.
Reagent jest syntetycznym wiążącym receptor wazoaktywnym peptydem jelitowym, który jest kowalencyjnie związany z resztą chelatującą zdolną do chelatowania radioaktywnego znacznika technetu lub renu, wprowadzanego do reagenta podczas jego syntezy. Środek radiofarmaceutyczny znakowany technetem lub renem wykazuje powinowactwo wiązania wazoaktywnego peptydu jelitowego z receptorem, które stanowi nie mniej niż około jedną dziesiątą powinowactwa znakowanego aktywnym jodem natywnego wazoaktywnego peptydu jelitowego. Reszta chelatującą jest wybrana z grupy obejmującej reszty o określonym wzorze. Peptydy syntezuje się chemicznie metodą in vitro w fazie stałej. Otrzymane cząsteczki peptydu mają strukturę liniową tworząc „łańcuch wyprostowany. Zgodnie z patentem reagent peptydowy umieszcza się w pojemniku zawierającym czynnik redukujący w postaci chlorku cynawego w ilości wystarczającej do znakowania peptydu Tc-99m, Re-186 lub Re-188. Stosuje się również dodatek ligandu transferowego, który stanowi winian, cytrynian, glikonian, glikoheptanian lub mannitol. Po procesie wyznakowania otrzymane środki radiofarmaceutyczne są przeznaczone do obrazowania nowotworów układu pokarmowego, a szczególnie nowotworów odbytu i okrężnicy.
Zgodnie z wynalazkiem farmaceutyczny zestaw peptydowy do radioaktywnego znakowania składa się z dwóch suchych kompozycji w oddzielnych, szczelnie zamkniętych pojemnikach. Jeden pojemnik zawiera związek peptydowy stabilny analog somatostatyny HYMC-TOC lub HYNIC-TATE, czynnik redukujący SnCl2, ligand uzupełniający Trycynę [N-tris(hydroksymetylo)-metyloglicyna], alkohol mannitol.
Drugi pojemnik zawiera liofilizat roztworu EDDA (kwas etylenodiamino-N,N'-dioctowy) w buforze fosforanowym.
HYNIC-TOC jest przedstawione strukturalnym wzorem I
PL 205 509 B1 w którym HYNIC oznacza kwas 6-hydrazynopirydyno-3-karboksylowy, a TOC oznacza D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-L-treoninol.
Z kolei HYNIC-TATE jest przedstawione strukturalnym wzorem II
w którym HYNIC jak we wzorze I, a TATE oznacza D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Tlir-Cys-L-treonina.
Sposób otrzymywania farmaceutycznego zestawu peptydowego polega na tym, że dla otrzymania pierwszej suchej kompozycji sporządza się wodny roztwór HYNIC-TOC lub HYNIC-TATE o stężeniu od 0,015 mM do 0,035 mM, wodny roztwór ligandu uzupełniającego Trycyny [N-tris-(hydroksymetylo)metyloglicyna] o stężeniu od 0,11 mM do 0,33 mM, wodny roztwór mannitolu o stężeniu od 0,025 mM do 0,25 mM oraz wodny roztwór czynnika redukującego chlorku cyny o stężeniu od 0,15 μΜ do 10 μΜ, korzystnie uprzednio rozpuszczonego w wodnym roztworze kwasu solnego. Tak sporządzone roztwory miesza się i rozdozowuje do jednakowych pojemników. Następnie prowadzi się proces liofilizacji w trzech etapach.
Pierwszy etap trwa od 18 do 21 godzin w temperaturze od -50°C do -40°C przy ciśnieniu od 0,1 Pa do 5 Pa.
W drugim etapie w czasie 10,5 godziny podwyższa się temperaturę sukcesywnie od -50°C do +40°C przy tym samym ciśnieniu jak w etapie pierwszym.
W trzecim etapie wygrzewa się przez okres od 10 do 15 godzin w temperaturze +40°C, po czym szereg otrzymanych pojemników z suchą kompozycją zamyka się szczelnie w atmosferze azotu lub argonu.
Z kolei drugą kompozycję zestawu sporządza się przez przygotowanie roztworu EDDA o stężeniu 0,014 mM w buforze fosforanowym, korzystnie o stężeniu 0,1 M. Tak przygotowany roztwór rozdozowuje się do jednakowych pojemników, po czym prowadzi się proces liofilizacji i zamykania pojemników w takich samych warunkach jak dla pierwszej kompozycji.
Ponadto w procesie przygotowania pierwszej kompozycji lub w procesie przygotowania drugiej kompozycji stosuje się dodatkowo stabilizator, wybrany z grupy obejmującej albuminę surowicy, kwas askorbinowy, retinol, kwas gentyzynowy lub jego pochodną, kwas paraaminobenzoesowy oraz roztwór aminokwasu.
Korzystne jest przeprowadzenie procesu otrzymywania pierwszej suchej kompozycji w sposób polegający na sporządzeniu wodnych roztworów zawierających następujące składniki HYNIC-TOC lub HYNIC-TATE o stężeniu 0,017 mM, ligandu uzupełniającego Trycyny o stężeniu 0,28 mM, mannitolu o stężeniu 0,055 mM oraz czynnika redukującego SnCl2 chlorku cyny o stężeniu 0,2 μM uprzednio rozpuszczonego w 0,1 N kwasie solnym oraz stabilizatora w postaci kwasu askorbinowego.
Tak sporządzone roztwory po zmieszaniu rozdozowuje się po 1 ml do pojemników i poddaje procesowi liofilizacji w trzech etapach. Pierwszy etap trwa 18 godzin w temperaturze -50°C przy ciśnieniu 0,1 Pa.
W drugim etapie w czasie 10,5 godziny podwyższa się temperaturę sukcesywnie od -50°C do +40°C przy tym samym ciśnieniu, a w trzecim etapie wygrzewa się przez 14 godzin w temperaturze +40°C. Następnie szereg otrzymanych pojemników z suchą kompozycją zamyka się szczelnie w atmosferze azotu.
Z kolei drugą kompozycję zestawu sporządza się przez przygotowanie roztworu EDDA o stężeniu 0,028 mM w 0,1 M buforze fosforanowym, a sporządzony roztwór rozdozowuje się po 1 ml do pojemników i poddaje procesowi liofilizacji i zamykania w takich samych warunkach jak dla pierwszej
PL 205 509 B1 kompozycji. Po zakończeniu procesu liofilizacji pH roztworu otrzymywanego przez rozpuszczenie pierwszej kompozycji w wodnym roztworze drugiej kompozycji wynosi od 5 do 8.
Sposób otrzymywania środka radiofarmaceutycznego z zestawu peptydowego polega na reakcji z radionuklidem. Z zestawu peptydowego składającego się z dwóch suchych kompozycji umieszczonych w oddzielnych szczelnie zamkniętych pojemnikach, z których jeden zawiera związek peptydowy - stabilny analog somatostatyny - HYNIC-TOC lub HYNIC-TATE, czynnik redukujący SnCl2, ligand uzupełniający Trycynę [N-tris(hydroksymetylo)-metyloglicyna], alkohol-mannitol, stanowiąc pierwszą kompozycję, a drugi pojemnik zawiera liofilizat roztworu EDDA (kwasu etylenodiamino-N,N'-dioctowego) w buforze fosforanowym, stanowiąc drugą kompozycję, przy czym HYNIC-TOC jest przedstawione strukturalnym wzorem I
w którym HYNIC oznacza kwas 6-hydrazynopirydyno-3-karboksylowy, a TOC oznacza D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-L-treoninol, z kolei HYNIC-TATE jest przedstawione strukturalnym wzorem II
w którym HYNIC jak we wzorze I, a TATE oznacza D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-L-treonina, zawartość pojemnika z drugą kompozycją rozpuszcza się w 1 ml wody do iniekcji. Następnie pobiera się 0,5 ml tak przygotowanego roztworu, w którym rozpuszcza się zawartość pojemnika z pierwszą kompozycją i do tego samego pojemnika wprowadza się roztwór radionuklidu, korzystnie technetu-99m w postaci eluatu z generatora radionuklidowego molibdenowo-technetowego, o aktywności promieniotwórczej od 180 MBq do 10 GBq. Korzystne jest jeśli aktywność promieniotwórcza eluatu wynosi 1100 MBq. Następnie pojemnik wygrzewa się w temperaturze od 70°C do 100°C przez czas od 20 do 30 minut, a potem sch ł adza się do temperatury pokojowej w czasie od 30 do 60 minut. Najczęściej pojemnik wygrzewa się w temperaturze 80°C w czasie 20 minut, a następnie schładza się w ciągu 30 minut. Jako radionuklid stosuje się również ren-186 lub ren-188.
W wynalazku jest przedstawiony zestaw dwu suchych kompozycji w oddzielnych pojemnikach. Określony skład substancji znajdujących się w każdym z pojemników stanowi kombinację związków znanych i stosowanych w radiofarmaceutykach o innym składzie. Nowe zestawienie związków w tych kompozycjach powoduje nieoczekiwane skutki techniczne w postaci zwiększonej wydajności znakowania oraz dużej stabilności zestawów i powtarzalności otrzymywania wyznakowanego preparatu. Pozwala to na osiągnięcie zaskakująco wysokiej skuteczności diagnostycznej radiofarmaceutyku
PL 205 509 B1 otrzymywanego z tak przygotowanego zestawu. Podane cechy umożliwiają bezpieczne stosowanie zestawów w szpitalach, eliminując błąd ludzki przy sporządzaniu wyznakowanych preparatów z tych zestawów.
Peptydy wg wynalazku są łańcuchami 8 cząsteczek aminokwasów, a aminokwasy znajdujące się blisko końców każdego łańcucha dodatkowo są połączone wiązaniem chemicznym tak, że cząsteczka peptydowa tworzy rodzaj pierścienia. Takie cząsteczki łatwo adsorbują się na powierzchni szkła, a przy bardzo małej ilości - rzędu mikrogramów stosowanej przy znakowaniu, zjawisko adsorpcji może spowodować brak możliwości wykorzystania całej ilości peptydu znajdującego się w pojemniku. Dodatek mannitolu w pierwszej kompozycji powoduje, że cząsteczki peptydu pozostają w roztworze i nie przylegają do ś cianek pojemnika. Mannitol w tym rozwi ą zaniu stanowi czynnik zwię kszają cy masę liofilizowanych substancji, nieoczekiwanie poprawiając parametry liofilizatu i zwiększając trwałość.
Stosowanie zestawu według wynalazku pozwala osiągnąć wydajność znakowania powyżej 90%, co jest znacznie korzystniejsze w porównaniu z wydajnością znakowania uzyskiwaną przy zastosowaniu jednofiolkowego zestawu jak w patencie nr 169690. Ponadto zastosowanie rozwiązania według wynalazku pozwala osiągnąć czystość radiochemiczną powyżej 90%, poziom zanieczyszczeń dla wolnego, niezwiązanego nadtechnecjanu sodu oraz wolnego, zhydrolizowanego technetu nie przekraczający 5%. Umożliwia to bezpośrednie podanie preparatu pacjentowi bez konieczności dodatkowego oczyszczania preparatu po zakończeniu znakowania, co znacznie upraszcza czynności wykonywane z roztworem promieniotwórczym przez personel szpitala. Zastosowane ligandy uzupe ł niają ce Trycyna i EDDA zapewniają, że preparaty są stabilne po wyznakowaniu w warunkach in vitro oraz po podaniu preparatu pacjentowi w warunkach in vivo.
Zestawy mogą być stosowane do badań w czasie 6 godzin po wyznakowaniu technetem-99m, co pozwala na ekonomiczne wykorzystanie znacznika w klinice. Po podaniu dożylnym gromadzenie radiofarmaceutyku w zmianach nowotworowych uwidacznia się już po 10 minutach od podania i osiąga maksimum między 2 i 4 godziną badania. Zazwyczaj nie jest wymagana hospitalizacja pacjenta. Charakterystyka promieniowania 99mTc pozwala na uzyskanie obrazów o wysokiej rozdzielczości i umoż liwia wykrywanie nawet niewielkich przerzutów nowotworowych, a takż e pozwala na róż nicowanie cieni okrągłych w płucach na guzy łagodne i złośliwe. Dla medycyny oznacza to duży postęp w diagnostyce i terapii guzów neuroendokrynnych, przyczyniają c się do zwię kszenia skutecznoś ci leczenia tej trudnej z medycznego punktu widzenia grupy nowotworów.
Radiofarmaceutyki otrzymane z zestawów peptydowych według wynalazku znajdują zastosowanie do diagnostyki nowotworów pochodzenia neuroendokrynnego - wywodzących się z rozproszonych komórek dokrewnych (APUD) (ang. Amine and amine precursor uptake and decarboxylation) występujących w:
- guzach przysadki,
- raku rdzeniastym tarczycy (komórki C),
- guzach przewodu pokarmowego: trzustki: rakowiak, insulinoma, glukagonoma, gastrinoma, rakowiaku innych części przewodu pokarmowego, zwykle jelit,
- guzach płuc, zwłaszcza raku drobnokomórkowym,
- guzach autonomicznego ukł adu nerwowego
- guzach innych układów i narządów wykazujących ekspresję receptorów somatostatynowych np. chłoniakach, czerniakach, guzach nerki.
Wykazanie wychwytu radiofarmaceutyku przez guz i jego przerzuty uzupełnia konwencjonalną diagnostykę obrazową: usg, rtg, tomografię komputerową w zakresie rozpoznawania i oceny rozległości procesu chorobowego.
Radiofarmaceutyki te stosowane są również do diagnostyki zmian o nienowotworowej etiologii, zwłaszcza oftalmopatii w nadczynności tarczycy i cukrzycy oraz innych zmian np. w przebiegu sarkoidozy przed planowanym kosztownym leczeniem Sandostatyną lub innym preparatem analogiem somatostatyny, w celu oceny potencjalnej podatności zmian na tego typu terapię.
Wynalazek jest bliżej wyjaśniony w pięciu przykładach wykonania.
P r z y k ł a d 1
Farmaceutyczny zestaw peptydowy składa się z dwóch suchych kompozycji umieszczonych w oddzielnych, szczelnie zamknię tych pojemnikach. W jednym pojemniku znajduje się pierwsza kompozycja o składzie:
HYNIC-TOC 20 μg SnCl2 40 μg
PL 205 509 B1
Rycyna 50 mg
Mannitol 10 mg
W drugim pojemniku znajduje się druga kompozycja stanowiąca liofilizat roztworu EDDA w buforze fosforanowym w ilości 10 mg.
Podany zestaw otrzymuje się niżej opisanym sposobem.
Dla otrzymania pierwszej suchej kompozycji sporządza się następujące roztwory w oddzielnych fiolkach:
Roztwór A
1000 μg HYNIC-TOC rozpuszcza się w 1 ml wody
Roztwór B
2,5 g Trycyny rozpuszcza się w 10 ml wody
Roztwór C
500 mg mannitolu rozpuszcza się w 10 ml wody
Roztwór D mg SnCl2 rozpuszcza się w 1 ml 0,1 N kwasu solnego i 9 ml wody.
Do naczynia wlać kolejno przygotowane roztwory A, B, C i 2 ml roztworu D oraz dodać 27 ml wody.
Roztwór przesączyć przez sączek bakteriologiczny 0,22 μm i rozdozować po 1 ml do 50 pojemników. Następnie prowadzić proces liofilizacji w trzech etapach. W pierwszym etapie liofilizacja trwa 18 godzin w temperaturze -50°C przy ciśnieniu 0,1 Pa. W drugim etapie w czasie 10,5 godzin podwyższa się temperaturę od -50°C do +40°C przy tym samym ciśnieniu. W trzecim etapie pojemniki wygrzewa się przez okres 14 godzin w temperaturze +40°C. Pojemniki z gotową suchą pierwszą kompozycją zamyka się szczelnie w atmosferze azotu.
Dla otrzymania drugiej suchej kompozycji przygotowuje się bufor fosforanowy poprzez rozpuszczenie 22,2 mg NaHPO4 x H2O i 300 mg NaH2PO4 x 12 H2O w 10 ml wody. W tak przygotowanym roztworze rozpuszcza się 100 mg EDDA i przesącza przez sączek bakteriologiczny 0,22 μm, a następnie rozdozowuje po 1 ml do 10 pojemników, po czym prowadzi się proces liofilizacji i zamykania w takich samych warunkach jak dla pierwszej kompozycji.
P r z y k ł a d 2
Farmaceutyczny zestaw peptydowy składa się z dwóch suchych kompozycji umieszczonych w oddzielnych, szczelnie zamkniętych pojemnikach. W jednym pojemniku znajduje się pierwsza kompozycja o składzie:
HYNIC-TATE 20 μg
SnCl2 40 μg
Rycyna 50 mg
Mannitol 10 mg
Kwas askorbinowy 1 mg
W drugim pojemniku znajduje się druga kompozycja stanowiąca liofilizat roztworu EDDA w buforze fosforanowym w ilości 10 mg. Podany zestaw otrzymuje się niżej opisanym sposobem.
Dla otrzymania pierwszej suchej kompozycji sporządza się następujące roztwory w oddzielnych fiolkach:
Roztwór A
1000 μg HYNIC-TATE rozpuszcza się w 1 ml wody
Roztwór B
2,5 g Trycyny rozpuszcza się w 10 ml wody
Roztwór C
500 mg mannitolu rozpuszcza się w 10 ml wody
Roztwór D mg SnCl2 rozpuszcza się w 1 ml 0,1 N kwasu solnego i 9 ml wody.
Roztwór E mg kwasu askorbinowego rozpuszcza się w 10 ml wody.
Do naczynia wlać kolejno przygotowane roztwory A, B, C, E i 2 ml roztworu D oraz dodać 17 ml wody.
Roztwór przesączyć przez sączek bakteriologiczny 0,22 μm i rozdozować po 1 ml do 50 pojemników. Następnie prowadzić proces liofilizacji w trzech etapach. W pierwszym etapie liofilizacja trwa 18 godzin w temperaturze -50°C przy ciśnieniu 0,1 Pa. W drugim etapie w czasie 10,5 godzin podPL 205 509 B1 wyższa się temperaturę od -50°C do +40°C przy tym samym ciśnieniu. W trzecim etapie pojemniki wygrzewa się przez okres 14 godzin w temperaturze +40°C.
Pojemniki z gotową suchą pierwszą kompozycją zamyka się szczelnie w atmosferze argonu.
Dla otrzymania drugiej suchej kompozycji przygotowuje się bufor fosforanowy poprzez rozpuszczenie 22,2 mg NaHPO4 x H2O i 300 mg NaH2PO4 x 12 H2O w 10 ml wody.
W tak przygotowanym roztworze, rozpuszcza się 100 mg EDDA i przesą cza przez są czek bakteriologiczny 0,22 μm, a następnie rozdozowuje po 1 ml do 10 pojemników, po czym prowadzi się proces liofilizacji i zamykania w takich samych warunkach jak dla pierwszej kompozycji.
P r z y k ł a d 3
Sposób otrzymywania środka radiofarmaceutycznego z zestawu peptydowego zawierającego pierwszą i drugą kompozycję jak w przykładzie pierwszym polega na tym, że do pojemnika zawierającego 10 mg EDDA w buforze fosforanowym (druga kompozycja) wprowadza się 1 ml wody do iniekcji. Zawartość rozpuszcza się dokładnie i za pomocą jałowej strzykawki pobiera się 0,5 ml tak przygotowanego roztworu. Następnie roztwór ten wprowadza się do pojemnika zawierającego pierwszą suchą kompozycję:
HYNIC-TOC 20 μg
SnCl2 40 μg
Rycyna 50 mg
Mannitol 10 mg
Po jej rozpuszczeniu do tego samego pojemnika wprowadza się 1 ml roztworu nadtechnecjanu sodu Na99mTcO4 o radioaktywności 600 MBq. Roztwór wygrzewa się w temperaturze 90°C przez okres 20 minut, a następnie schładza w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Czystość radiochemiczna tak otrzymanego środka farmaceutycznego zbadana metodą chromatografii cienkowarstwowej wynosi 97,9%. Dla tego środka radiofarmaceutycznego przeprowadzono badania biodystrybucji u zdrowych myszy.
Grupie kontrolnej myszy zablokowano receptory somatostatyny znajdujące się w trzustce przez dożylne podanie 0,2 mg nieznakowanego tzw. zimnego peptydu na pół godziny przed podaniem radiofarmaceutyku.
W grupie badanej i w grupie kontrolnej znajdowało się po trzy zwierzęta. Badanie biodystrybucji narządowej przeprowadzono 3,5 godziny po podaniu radiofarmaceutyku. Wyniki gromadzenia 99mTc HYNIC-TOC u zdrowych myszy wyrażone jako procent zgromadzonej radioaktywności w przeliczeniu na gram tkanki oraz na narząd przedstawia tabela 1.
T a b e l a 1
Narząd Myszy bez blokady (3.5 h p.i.) Myszy z blokadą (3.5 h p.i.)
Na narząd [%] na gram tkanki [%] Na narząd [%] na gram tkanki [%]
krew (1 ml) 0.12 ± 0.02 0.08 ± 0.01
płuca 0.21 ± 0.04 0.64 ± 0.03 0.13 ± 0.03 0.57 ± 0.18
wątroba i śledziona 0.79 ± 0.12 0.38 ± 0.05 0.83 ± 0.02 0.39 ± 0.02
trzustka 0.59 ± 0.17 1.29 ± 0.21 0.09 ± 0.04 0.26 ± 0.12
nerki 2.1 ± 0.65 3.75 ± 1.21 2.52 ± 0.73 4.32 ± 1.23
jelita i żołądek 5.09 ± 1.65 1.96 ± 0.52 3.09 ± 0.62 1.24 ± 0.24
mocz 88.30 ± 0.74 90.57 ± 4.29
reszta 3.38 ± 0.39 2.13 ± 0.37
Średnio radioaktywność zgromadzona w trzustce była około 6-krotnie wyższa u myszy, którym nie blokowano receptorów somatostatyny niż u myszy z blokadą.
Środek radiofarmaceutyczny otrzymany sposobem według wynalazku został wykorzystany do lokalizacji nowotworu u człowieka. Pacjentce z podejrzeniem rakowiaka o nieznanej lokalizacji został podany dożylnie opisany radiofarmaceutyk. Wykonane wcześniej badanie z zastosowaniem znacznika 111In-Octreoscan nie pozwoliło na ustalenie lokalizacji nowotworu.
PL 205 509 B1
W dwie godziny po doż ylnym podaniu radiofarmaceutyku 99mTc-HYNIC-TOC stwierdzono podwyższone gromadzenie znacznika w płacie wątroby, które utrzymywało się na podwyższonym poziomie również w cztery godziny po podaniu znacznika.
Gromadzenie znacznika po dwóch godzinach przedstawia fig. 1, a po czterech godzinach przedstawia fig. 2.
Przeprowadzone później badanie tomografem komputerowym potwierdziło obecność nowotworu w miejscu zlokalizowanym przez zastosowanie środka według wynalazku.
Pr z y k ł a d 4
Sposób otrzymywania środka radiofarmaceutycznego z zestawu peptydowego zawierającego pierwszą i drugą kompozycję jak w przykładzie drugim polega na tym, że do pojemnika zawierającego 10 mg EDDA w buforze fosforanowym (druga kompozycja) wprowadza się 1 ml wody do iniekcji. Zawartość rozpuszcza się dokładnie i za pomocą jałowej strzykawki pobiera się 0,5 ml tak przygotowanego roztworu. Następnie roztwór ten wprowadza się do pojemnika zawierającego pierwszą suchą kompozycję:
HYNIC-TATE 20 μg
SnCl2 40 μg
Trycyna 50 mg
Mannitol 10 mg
Kwas askorbinowy 1 mg
Po jej rozpuszczeniu do tego samego pojemnika wprowadza się 1 ml roztworu nadtechnecjanu sodu Na99mTcO4 o radioaktywności 1100 MBq. Roztwór wygrzewa się w temperaturze 80°C przez okres 30 minut, a następnie schładza w temperaturze pokojowej przez 50 minut. Czystość radiochemiczna tak otrzymanego środka farmaceutycznego zbadana metodą chromatografii cienkowarstwowej wynosi 95,2%.
Dla tego środka radiofarmaceutycznego przeprowadzono badania biodystrybucji u zdrowych myszy.
Grupie kontrolnej myszy zablokowano receptory somatostatyny znajdujące się w trzustce przez dożylne 0,2 mg nieznakowanego tzw. zimnego peptydu na pół godziny przed podaniem radiofarmaceutyku. W grupie badanej i w grupie kontrolnej znajdowało się po trzy zwierzęta. Badanie biodystrybucji narządowej przeprowadzono 3 godziny po podaniu radiofarmaceutyku. Wyniki gromadzenia 99mTc HYNIC-TATE u zdrowych myszy wyrażone jako procent zgromadzonej radioaktywności w przeliczeniu na gram tkanki oraz na narząd przedstawia tabela 2.
T a b e l a 2
Organ Myszy bez blokady (3 h p.i.) Myszy z blokadą (3 h p.i.)
na organ [%] na gram tkanki [%] na organ [%] na gram tkanki [%]
krew (1 ml) 0.13 ± 0.02 0.27 ± 0.04
płuca 0.08 ± 0.02 0.22 ± 0.06 0.08 ± 000 0.17 ± 0.01
wątroba i śledziona 0.53 ± 0.11 0.29 ± 0.06 0.76 ± 0.16 0.44 ± 0.09
trzustka 0.39 ± 0.08 2.18 ± 0.12 0.04 ± 0.01 0.12 ± 0.02
nerki 13.11 ± 4.33 41.04 ± 16.93 18.79 ± 0.98 44.73 ± 0.86
jelita i żołądek 7.70 ± 0.83 1.85 ± 0.24 5.79 ± 1.76 1.82 ± 0.47
mocz 74.25 ± 3.75 70.65 ± 2.00
reszta 3.85 ± 0.23 3.73 ± 0.54
Średnia radioaktywność zgromadzona w trzustce była około 10-krotnie wyższa u myszy, którym nie blokowano receptorów somatostatyny niż u myszy z blokadą .
P r z y k ł a d 5
Sposób otrzymywania środka radiofarmaceutycznego z zestawu peptydowego zawierającego pierwszą i drugą kompozycję jak w przykładzie pierwszym polega na tym, że do pojemnika zawierającego 10 mg EDDA w buforze fosforanowym (druga kompozycja) wprowadza się 1 ml wody do iniekcji. Zawartość rozpuszcza się dokładnie i za pomocą jałowej strzykawki pobiera się 0,5 ml tak przygotoPL 205 509 B1 wanego roztworu. Następnie roztwór ten wprowadza się do pojemnika zawierającego pierwszą suchą kompozycję:
HYNIC-TOC 20 μg
SnCl2 1,5 mg
Trycyna 50 mg
Mannitol 10 mg
Po jej rozpuszczeniu do tego samego pojemnika wprowadza się 1 ml roztworu nadrenianu sodu Na188ReO4 o radioaktywności 200 MBq. Roztwór wygrzewa się w temperaturze 100°C przez okres 30 minut, a następnie schładza w temperaturze pokojowej przez 30 minut.

Claims (9)

1. Farmaceutyczne zestaw peptydowy do radioaktywnego znakowania, zawierający związek peptydowy HYNIC, znamienny tym, że składa się z dwóch suchych kompozycji w oddzielnych, szczelnie zamkniętych pojemnikach z których jeden zawiera związek peptydowy - stabilny analog somatostatyny - HYNIC-TOC lub HYNIC-TATE, czynnik redukujący SnCl2, ligand uzupełniający Trycynę[N-tris(hydroksymetylo)-metyloglicyna], alkohol-mannitol, stanowiąc pierwszą kompozycję, a drugi pojemnik zawiera liofilizat roztworu EDDA (kwas etylenodiamino-N,N'-dioctowy) w buforze fosforanowym, stanowiąc drugą kompozycję, przy czym HYNIC-TOC jest przedstawione strukturalnym wzorem I w którym HYNIC oznacza kwas 6-hydrazynopirydyno-3-karboksylowy, a TOC oznacza D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-L-treoninol, z kolei HYNIC-TATE jest przedstawione strukturalnym wzorem II w którym HYNIC jak we wzorze I, a TATE oznacza D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Tlir-Cys-L-treonina.
2. Sposób otrzymywania farmaceutycznego zestawu peptydowego, znamienny tym, że dla otrzymania pierwszej suchej kompozycji sporządza się wodny roztwór HYNIC-TOC lub HYNIC-TATE, wodny roztwór liganiu uzupełniającego Trycyny [N-tris(hydroksymetylo)-metyloglicyna], wodny roztwór mannitolu oraz roztwór czynnika redukującego SnCl2 w wodnym roztworze kwasu solnego i tak sporządzone roztworu miesza się, a następnie rozdozowuje do jednakowych pojemników, po czym pro12
PL 205 509 B1 wadzi się proces liofilizacji w trzech etapach, z których pierwszy trwa od 18 do 21 godzin w temperaturze od -50°C do -40°C, korzystnie -50°C, przy ciśnieniu od 0,1 Pa do 5,0 Pa, korzystnie 0,1 Pa, w drugim etapie w czasie 10,5 godziny podwyższa się temperaturę sukcesywnie od -50°C do +40°C przy tym samym ciśnieniu i w trzecim etapie wygrzewa przez okres od 10 do 15 godzin, korzystnie 14 godzin, w temperaturze +40°C, a szereg otrzymanych pojemników z suchą kompozycją zamyka się szczelnie w atmosferze azotu, z kolei drugą kompozycję zestawu sporzą dza się przez przygotowanie roztworu EDDA w buforze fosforanowym, korzystnie o stężeniu 0,1 M, a otrzymany roztwór rozdozowuje się do jednakowych pojemników, po czym prowadzi proces liofilizacji i zamykania w takich samych warunkach jak dla pierwszej kompozycji.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że dla otrzymania pierwszej suchej kompozycji sporządza się wodne roztwory zawierające następujące składniki: HYNIC-TOC lub HYNIC-TATE o stężeniu od 0,015 do 0,035 mM, korzystnie 0,017 mM, ligand uzupełniający Trycynę o stężeniu od
0,11 mM do 0,33 mM, korzystnie 0,28 mM, mannitol o stężeniu 0,025 mM do 0,25 mM, korzystnie
0,055 mM oraz czynnik redukujący SnCl2 o stężeniu od 0,15 μΜ do 10 μΜ, korzystnie 0,21 μΜ, uprzednio rozpuszczony w 0,1 N kwasie solnym, a sporządzone roztwory po zmieszaniu rozdozowuje się po 1 ml do pojemników i poddaje procesowi liofilizacji, z kolei drugą kompozycję zestawu sporządza się przez przygotowanie roztworu EDDA o stężeniu od 0,014 mM do 0,14 mM, korzystnie 0,028 mM w 0,1 Μ buforze fosforanowym, a sporządzony roztwór po zmieszaniu rozdozowuje się do pojemników po 1 ml i poddaje procesowi liofilizacji, przy czym po zakończeniu liofilizacji pH roztworu otrzymywanego przez rozpuszczenie pierwszej kompozycji w wodnym roztworze drugiej kompozycji wynosi od 5 do 8.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że pojemniki z suchą kompozycją zamyka się w atmosferze argonu.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w procesie przygotowania pierwszej kompozycji lub w procesie przygotowania drugiej kompozycji stosuje się dodatkowo stabilizator.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się stabilizator, który jest wybrany z grupy obejmującej albuminę surowicy, kwas askorbinowy, retinol, kwas gentyzynowy lub jego pochodną oraz roztwór aminokwasu, kwas paraaminobenzoesowy.
7. Sposób otrzymywania środka radiofarmaceutycznego z zestawu peptydowego polegający na reakcji z radionuklidem, znamienny tym, że z zestawu peptydowego składającego się z dwóch suchych kompozycji umieszczonych w oddzielnych szczelnie zamkniętych pojemnikach, z których jeden zawiera związek peptydowy - stabilny analog somatostatyny-HYNIC-TOC lub HYNIC-TATE, czynnik redukujący SnCl2, ligand uzupełniający Trycynę [N-tris(hydroksymetylo)-metyloglicyna], alkohol-mannitol, stanowiąc pierwszą kompozycję, a drugi pojemnik zawiera liofilizat roztworu EDDA (kwas etylenodiamino-N,N'-dioctowy) w buforze fosforanowym, stanowiąc drugą kompozycję, przy czym HYNIC-TOC jest przedstawione strukturalnym wzorem I w którym HYNIC oznacza kwas 6-hydrazynopirydyno-3-karboksylowy, a TOC oznacza D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-L-treoninol, z kolei HYNIC-TATE jest przedstawione strukturalnym wzorem II
PL 205 509 B1 w którym HYNIC jak we wzorze I, a TATE oznacza
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-L-treonina, zawartość pojemnika z drugą kompozycją rozpuszcza się w 1 ml wody do iniekcji, następnie pobiera się 0,5 ml tak przygotowanego roztworu, w którym rozpuszcza się zawartość pojemnika z pierwszą kompozycją i do tego samego pojemnika wprowadza się roztwór radionuklidu, korzystnie technetu-99m w postaci eluatu z generatora molibdenowo-technetowego, o aktywności promieniotwórczej od 180 MBq do 10 GBq, korzystnie 1100 MBq, po czym pojemnik wygrzewa się w temperaturze od 70°C do 100°C, korzystnie 80°C przez okres od 20 do 30 minut, korzystnie 20 minut, a następnie schładza się do temperatury pokojowej w czasie od 30 do 60 minut, korzystnie 30 minut.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako radionuklid stosuje się Re-186 m.
9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako radionuklid stosuje się Re-188 m.
PL354567A 2002-06-18 2002-06-18 Farmaceutyczny zestaw peptydowy do radioaktywnego znakowania, sposób jego otrzymywania oraz sposób otrzymywania środka radiofarmaceutycznego z zestawu peptydowego PL205509B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL354567A PL205509B1 (pl) 2002-06-18 2002-06-18 Farmaceutyczny zestaw peptydowy do radioaktywnego znakowania, sposób jego otrzymywania oraz sposób otrzymywania środka radiofarmaceutycznego z zestawu peptydowego

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL354567A PL205509B1 (pl) 2002-06-18 2002-06-18 Farmaceutyczny zestaw peptydowy do radioaktywnego znakowania, sposób jego otrzymywania oraz sposób otrzymywania środka radiofarmaceutycznego z zestawu peptydowego

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL354567A1 PL354567A1 (pl) 2003-12-29
PL205509B1 true PL205509B1 (pl) 2010-04-30

Family

ID=30768589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL354567A PL205509B1 (pl) 2002-06-18 2002-06-18 Farmaceutyczny zestaw peptydowy do radioaktywnego znakowania, sposób jego otrzymywania oraz sposób otrzymywania środka radiofarmaceutycznego z zestawu peptydowego

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL205509B1 (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
PL354567A1 (pl) 2003-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7036774B2 (ja) 前立腺特異的膜抗原(psma)の標識インヒビター、前立腺癌の治療のための画像化剤および薬剤としてのその使用
JP7358430B2 (ja) Grpr陽性ガンの検出、診断及び治療のためのgrprアンタゴニスト
Liu Bifunctional coupling agents for radiolabeling of biomolecules and target-specific delivery of metallic radionuclides
JP7242538B2 (ja) 放射線治療及び画像診断のための製剤
Mikołajczak et al. Radiopharmaceuticals for somatostatin receptor imaging
ES2308778T3 (es) Composiciones de peptidos radiomarcados para dirigir a un sitio especifico.
CN101203249A (zh) 多(肽)作为螯合剂:制造方法和用途
BR112021005931A2 (pt) composto, complexo e composição farmacêutica
Giblin et al. Radiometallation of receptor-specific peptides for diagnosis and treatment of human cancer
Prasanphanich et al. The effects of linking substituents on the in vivo behavior of site-directed, peptide-based, diagnostic radiopharmaceuticals
PL205509B1 (pl) Farmaceutyczny zestaw peptydowy do radioaktywnego znakowania, sposób jego otrzymywania oraz sposób otrzymywania środka radiofarmaceutycznego z zestawu peptydowego
JP2021527681A (ja) 放射性医薬品用のソマトスタチンアナログを含む組成物
CN113195005B (zh) 包含放射性标记的grpr拮抗剂和表面活性剂的药物组合物
RU2788581C2 (ru) Составы для радиотерапии и диагностической визуализации
Vallabhajosula Theranostics in Neuroendocrine Tumors
Mikołajczak et al. somAtostAtin receptor scintigrAphy‐spect
AU2021405127A1 (en) Radiolabelled alpha-v beta-3 and/or alpha-v beta-5 integrins antagonist for use as theragnostic agent
Ferro-Flores et al. Preparation and evaluation of third generation technetium-99m radiopharmaceuticals
CA3103207A1 (en) Composition containing a somatostatin analogue for radiopharmaceutical use
Chopra 99m Tc-ethylenediamine N, N’-diacetic acid/hydrazinonicotinamide-Tyr 3-octreotide 99m Tc-HYNIC-TOC
Zolle 12.10 99mTc-Labeled Peptides
ihaela Ginj et al. Radiometallo-Labeled Peptides in Tumor Diagnosis and Therapy