JP7242538B2 - 放射線治療及び画像診断のための製剤 - Google Patents
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Description
約7~約13%(v/v)のエタノール;
約0.3~約1.2%(w/v)の塩化ナトリウム;
約0.02~約0.1%(w/v)のゲンチシン酸又はその塩
を更に含み、
約4~約8の間のpHを有する、水性製剤が提供される。
約7~約13%(v/v)のエタノール;
約0.3~約1.2%(w/v)の塩化ナトリウム;
約0.02~約0.1%(w/v)のゲンチシン酸又はその塩;及び
約1.0~約4.0mg/mLのL-メチオニン又はその塩
を更に含み、
約4~約8の間のpHを有する、水性製剤が提供される。
i)酢酸塩の緩衝溶液を調製する工程であって、緩衝溶液は、エタノール及びゲンチシン酸又はその塩を更に含む、工程;
ii)式(I)の化合物又はその塩を、工程i)から得られた緩衝溶液に溶解する工程;
iii)Cuイオンの溶液を、工程ii)から得られた溶液に添加する工程;
iv)工程iii)から得られた溶液を、固定相上に濾過捕集する工程;及び
v)工程iv)の固定相を、エタノール及び生理食塩水で洗浄して、それによりCuイオンと複合体化した式(I)の化合物又はその塩を含む水性製剤を回収する工程
を含む、方法が提供される。
i)酢酸塩の緩衝溶液を調製する工程であって、緩衝溶液は、エタノール及びゲンチシン酸又はその塩を更に含む、工程;
ii)式(I)の化合物又はその塩を、工程i)から得られた緩衝溶液に溶解する工程;
iii)Cuイオンの溶液を、工程ii)から得られた溶液に添加する工程;
iv)工程iii)から得られた溶液を、固定相上に濾過捕集する工程;及び
v)工程iv)の固定相を、エタノール及び生理食塩水で洗浄し、L-メチオニン又はその塩の溶液を含有するバイアルに入れて、Cuイオンと複合体化した式(I)の化合物又はその塩を含む水性製剤を回収する工程
を含む、方法が提供される。
式(I)の凍結乾燥化合物
Cuイオンの溶液を含む容器;及び
エタノール、塩化ナトリウム及びゲンチシン酸又はその塩の緩衝溶液を添加する指示を含む、先の態様で定義した通りの水性製剤を調製するための指示書
を含む、キットを提供する。
式(I)の凍結乾燥化合物
Cuイオンの溶液を含む容器;及び
エタノール、塩化ナトリウム、ゲンチシン酸又はその塩、及びL-メチオニン又はその塩の緩衝溶液を添加する指示を含む、前述で定義した通りの水性製剤を調製するための指示書
を含む、キットを提供する。
式(I)の凍結乾燥化合物又はその塩
Cuイオンの溶液を含む容器;
エタノール、塩化ナトリウム及びゲンチシン酸又はその塩の緩衝溶液を含む容器;及び
先の態様で定義した通りの水性製剤を調製するための指示書
を含む、キットを提供する。
式(I)の凍結乾燥化合物又はその塩
Cuイオンの溶液を含む容器;
エタノール、塩化ナトリウム、ゲンチシン酸又はその塩、及びL-メチオニン又はその塩の緩衝溶液を含む容器;及び
先の態様で定義した通りの水性製剤を調製するための指示書
を含む、キットを提供する。
約7~約13%(v/v)のエタノール;
約0.3~約1.2%(w/v)の塩化ナトリウム;
約0.02~約0.1%(w/v)のゲンチシン酸又はその塩;及び
約1~約4mg/mLのL-メチオニン又はその塩
を更に含み、
約4~約8の間のpHを有する、水性製剤が提供される。
Cuイオンと複合体化した式(I)の化合物又はその塩は、緩衝溶液の存在下で式(I)の化合物又はその塩をCuイオンの溶液と混合することにより得ることができる。次いで、溶液を濾過し、その後、洗浄して、Cuイオンと複合体化した式(I)の化合物又はその塩を含む製剤を得ることができる。したがって、本発明は、Cuイオンと複合体化した式(I)の化合物を含む水性製剤を調製するための方法であって、
i)酢酸塩の緩衝溶液を調製する工程であって、緩衝溶液は、エタノール及びゲンチシン酸又はその塩を更に含む、工程;
ii)式(I)の化合物又はその塩を、工程i)から得られた緩衝溶液に溶解する工程;
iii)Cuイオンの溶液を、工程ii)から得られた溶液に添加する工程;
iv)工程iii)から得られた溶液を、固定相上に濾過捕集する工程;及び
v)工程iv)の固定相を、エタノール及び生理食塩水で洗浄して、Cuイオンと複合体化した式(I)の化合物又はその塩を含む水性製剤を回収する工程
を含む、方法を提供する。
I)の化合物又はその塩が、エタノール及びゲンチシン酸又はその塩を含む酢酸アンモニウムの緩衝水溶液と混合される。別の実施形態において、凍結乾燥粉末として約60μgの式(I)の化合物又はその塩が、エタノール及びゲンチシン酸又はその塩を含む酢酸アンモニウムの緩衝水溶液と混合される。別の実施形態において、凍結乾燥粉末として約65μgの式(I)の化合物又はその塩が、エタノール及びゲンチシン酸又はその塩を含む酢酸アンモニウムの緩衝水溶液と混合される。
本発明の製剤は、医学における診断及び処置の目的に特に有用であり得る。適当な標的フラグメントを有するリガンドとの複合体を使用して、特異的組織型の位置を特定することができる。このような複合体がインビボでの診断及び処置における使用に適していると見なされるためには、複合体は、溶液中の複合体の必要な溶解性及び安定性の特性に加えて、生理的条件下での適当な動態、安定性及びクリアランスの特性を示さなければならない。本明細書で使用される場合、用語「複合体」は、金属イオンが放射活性同位体である、或いは金属イオンが非放射活性同位体である、リガンド-金属イオン複合体に関するものであり得る。
放射線分解を低減するためにエタノール及びゲンチシン酸ナトリウムを賦形剤として組み入れた低用量64Cu-SARTATE製剤の調製
0.1M酢酸アンモニウムの緩衝溶液を調製し、緩衝溶液が4~10%(v/v)の濃度でエタノールも含有するようにする。緩衝溶液がゲンチシン酸ナトリウムも含有するようにし、5mL容量の緩衝溶液が38mgのゲンチシン酸ナトリウムを含有するようにする。
放射線分解を低減するためにエタノール、ゲンチシン酸ナトリウム及びL-メチオニンを賦形剤として組み入れた高用量64Cu-SARTATE製剤の調製
0.1M酢酸アンモニウムの緩衝溶液を調製し、緩衝溶液が4~10%(v/v)の濃度でエタノールも含有するようにする。緩衝溶液がゲンチシン酸ナトリウムも含有するようにし、5mL容量の緩衝溶液が114mgのゲンチシン酸ナトリウムを含有するようにする。
放射線分解を低減するためにエタノール、ゲンチシン酸ナトリウム及びL-メチオニンを賦形剤として組み入れた67Cu-SARTATE製剤の調製
0.1M酢酸アンモニウムの緩衝溶液を調製し、緩衝溶液が4~10%(v/v)の濃度でエタノールも含有するようにする。緩衝溶液がゲンチシン酸ナトリウムも含有するようにし、5mL容量の緩衝溶液が114mgのゲンチシン酸ナトリウムを含有するようにする。
64Cu-SARTATEのインビトロ血清安定性
64Cu-SARTATE(放射化学的純度>99%)と新鮮ヒト血清とのインキュベーションは、高い代謝安定性を実証した。得られた64Cu-SARTATEとインキュベートした血清のHPLC分析は、図7で見ることができ、3時間、20時間、23時間、26時間及び34時間の時点での非タンパク質結合画分における>90%の放射活性が依然として、無傷の放射性ペプチドを表すキレート剤結合であったことを示し、銅の損失又は測定可能な代謝分解が43時間まで検出されなかったことを示す。
64Cu-SARTATEのインビトロ内部移行及び細胞表面結合
64Cu-SARTATE内部移行及び細胞表面結合研究を、ソマトスタチン受容体2を有するA427-7細胞を使用して実施した。内部移行した、タンパク質1mg当たりの合計添加放射活性(%AR/mgタンパク質)の百分率は、時間と共に増加し、120分の時点で23.9±0.7に達した(図8)。30分以内に、40.2±0.7%AR/mgのタンパク質が細胞表面に結合する(図9)。この値は減少し、60分の時点で31.2±1.2、120分の時点で35.2±1.3となった。受容体媒介性内部移行及び細胞表面結合の両方を、培地への冷Tyr3-オクトレオテートの添加により部分的に阻害した。親A427細胞における64Cu-SARTATEの正規化した取り込みは、SSTR2発現A427-7細胞におけるものよりも著しく少なく、受容体特異的蓄積の有意性を実証している(図10)。
64Cu-SARTATEのインビボ生体内分布
Cu-SARTATEの生体内分布を、A427-7腫瘍保有Balb/cヌードマウスにおいて64Cu-SARTATEを使用して調査した(図11)。64Cu-SARTATEは、2時間の時点で有効な血液クリアランスを有し(0.4±0.2%ID/g、%ID/gは組織1g当たりの注入用量の百分率)、24時間の時点で更なるクリアランスを有した(0.1±0.02%ID/g)。肝臓(3.1±1.3%ID/g)及び腎臓(35.2±5.4%ID/g)による64Cu-SARTATEの取り込みは、投与後2時間の時点で最も高かった。投与後24時間までに、64Cu SARTATEの腎臓取り込みは71%下がって10.1±3.5%ID/gになり、64Cu-SARTATEの有効な腎クリアランスを示唆した。投与後24時間の時点で、肺及び脾臓(すなわち、非標的臓器)における64Cu-SARTATEの取り込みは、それぞれ0.6±0.3%ID/g及び0.8±0.2%ID/gである一方、筋肉蓄積は24時間の時点で0.1±0.01%ID/gであった。投与後2時間の時点での64Cu-SARTATEの腫瘍取り込みは31.2±13.1%ID/gと高く、24時間の時点で31.4±14.0%ID/gになり、高いままであった。受容体をブロックするための過剰のTyr3-オクトレオテート(XS Y3-TATE)の同時投与によって、2時間の時点での64Cu-SARTATEの腫瘍取り込みは有意に81%低減して5.9±0.3%ID/gになる一方、非標的組織取り込みは、腎臓で135%増加して47.7±6.3%ID/gになったことにより示される通り増加した。
64Cu-SARTATEのインビボPET画像化
過剰のTyr3-オクトレオテートによるブロッキングがある場合とない場合の、2時間及び24時間の時点でのA427-7腫瘍保有Balb/cマウスの小動物PET画像を図12に示す。腫瘍は、64Cu-SARTATEの注入後2時間の時点で、平均の腫瘍対バックグラウンド比が48であり、明確に視認できる。24時間の時点での腫瘍対バックグラウンド比は45で一定のままであったが、これ複合体の高度な特異的結合及び安定性を示している。過剰のTyr3-オクトレオテートの同時投与は、腫瘍取り込みを効果的にブロックし、腫瘍対バックグラウンド比は2時間の時点で3.1になり、24時間の時点で定量限界未満になった。ブロッキング実験は、64Cu-SARTATEのSSTR2に対する特異性及び低レベルの非特異的結合を更に示唆する。腎臓及び膀胱における実質的な取り込みは全ての動物で明らかであり、腎クリアランスが主要な排泄経路であることを示唆した。腫瘍対腎臓比は2時間の時点で1.6であり、24時間の時点で2.8に増加した。
SARTATEのインビボ毒性学
Sprague Dawleyラットにおける単回投与前臨床毒性研究を行って、静脈内注射により投与された場合のSARTATEの潜在的な毒性を評価した。試験は、1:1の比のSARTATE-銅-複合体(SCC)の溶液及び未標識SARTATEリガンド(SL)の溶液で実施した。研究は、OECD GLP原則の要件に従って行った。
SARTATEのインビトロ遺伝毒性
SARTATEの突然変異誘発能を評価するために、GLP AMES試験を、1:1の比のSARTATE-銅-複合体(SCC)の溶液及び未標識SARTATEリガンド(SL)の溶液で実施した。SL:SCC溶液は、適当なビヒクル対照の1プレート当たりの平均復帰突然変異体に対する、1プレート当たりの平均復帰突然変異体の適当な数倍増加を誘発しなかった。SL:SCC溶液は、5種のテスター株のうちのいずれで使用した用量レベルでもいかなる細胞毒性も示さなかった。生成物は非突然変異誘発性であると考えられる。
Claims (26)
- 10%(v/v)のエタノール;
0.9%(w/v)の塩化ナトリウム;
0.06%(w/v)のゲンチシン酸又はその塩
を含み、
酢酸塩を含み、
6.0のpHを有する、請求項1に記載の水性製剤。 - 10%(v/v)のエタノール;
0.9%(w/v)の塩化ナトリウム;
0.06%(w/v)のゲンチシン酸又はその塩;及び
2.5mg/mLのL-メチオニン又はその塩
を含み、
酢酸塩を含み、
6.0のpHを有する、請求項3に記載の水性製剤。 - 式(I)の化合物が、酢酸塩の形態である、請求項1から4のいずれか一項に記載の水性製剤。
- 酢酸塩を緩衝剤として含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の水性製剤。
- ゲンチシン酸塩が、ゲンチシン酸ナトリウムである、請求項1から6のいずれか一項に記載の水性製剤。
- ゲンチシン酸又はその塩の濃度が、0.056%(w/v)以下である、請求項1又は3に記載の水性製剤。
- Cuイオンが、Cu放射性同位体である、請求項1から7のいずれか一項に記載の水性製剤。
- Cu放射性同位体が、60Cu、61Cu、64Cu及び67Cuからなる群から選択される、請求項9に記載の水性製剤。
- Cuイオンと複合体化した式(I)の化合物を含む水性製剤を調製するための方法であって、
i)酢酸塩の緩衝溶液を調製する工程であって、緩衝溶液は、エタノール及びゲンチシン酸又はその塩を更に含む、工程;
ii)式(I)の化合物又はその塩を、工程i)から得られた緩衝溶液に溶解する工程;
iii)Cuイオンの溶液を、工程ii)から得られた溶液に添加する工程;
iv)工程iii)から得られた溶液を、固定相上に濾過捕集する工程;及び
v)工程iv)の固定相を、エタノール及び生理食塩水で洗浄して、Cuイオンと複合体化した式(I)の化合物又はその塩を含む水性製剤を回収する工程
を含む、方法。 - Cuイオンと複合体化した式(I)の化合物を含む水性製剤を調製するための方法であって、
i)酢酸塩の緩衝溶液を調製する工程であって、緩衝溶液は、エタノール及びゲンチシン酸又はその塩を更に含む、工程;
ii)式(I)の化合物又はその塩を、工程i)から得られた緩衝溶液に溶解する工程;
iii)Cuイオンの溶液を、工程ii)から得られた溶液に添加する工程;
iv)工程iii)から得られた溶液を、固定相上に濾過捕集する工程;及び
v)工程iv)の固定相を、エタノール及び生理食塩水で洗浄し、L-メチオニンの溶液に入れて、Cuイオンと複合体化した式(I)の化合物又はその塩を含む水性製剤を回収する工程
を含む、方法。 - 緩衝溶液の酢酸塩が、酢酸アンモニウムである、請求項11又は12に記載の方法。
- 酢酸塩の緩衝溶液の濃度が、0.1mol/Lである、請求項11から13のいずれか一項に記載の方法。
- エタノールが、緩衝溶液中に4%~10%(v/v)の濃度で存在する、請求項11から14のいずれか一項に記載の方法。
- 緩衝溶液が、ゲンチシン酸ナトリウムを含有する、請求項11から15のいずれか一項に記載の方法。
- Cuイオンの溶液が、塩酸中の溶液である、請求項11から16のいずれか一項に記載の方法。
- 塩酸溶液の濃度が、0.01~0.10mol/Lである、請求項17に記載の方法。
- 塩酸溶液の濃度が、0.02mol/Lである、請求項17又は18に記載の方法。
- Cuイオンが、60Cu、61Cu、64Cu及び67Cuからなる群から選択されるCu放射性同位体である、請求項11から19のいずれか一項に記載の方法。
- Cuイオンが、Cuイオンの塩化物塩から得られる、請求項11から20のいずれか一項に記載の方法。
- L-メチオニンの溶液の濃度が、2.5mg/mLである、請求項12に記載の方法。
- 酢酸塩、エタノール、塩化ナトリウム及び、ゲンチシン酸又はその塩の緩衝溶液を含む容器が、L-メチオニン又はその塩を更に含む、請求項23に記載のキット。
- 対象のがんを放射線画像化するための方法において使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の水性製剤。
- 対象のがんを診断又は処置するための方法において使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の水性製剤。
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