CN110139677A - 用于放射治疗和诊断成像的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及放射性标记的化合物的制剂，其用于放射治疗和诊断成像。

Description

用于放射治疗和诊断成像的制剂
技术领域
本发明涉及放射性标记的化合物的制剂，其用于放射治疗和诊断成像。
背景技术
放射性标记的化合物或配体可以在应用(如放射治疗或诊断成像)中用作放射性药物。放射性标记的化合物有特别的用途，所述化合物显示出在体内选择性靶向特定的位点(例如，特定的受体)并随后将放射性同位素递送至期望的作用位点的一些倾向。这要求配体包含络合放射性同位素的组分和靶向期望位点的另外的组分。
与这种配体相关的已知问题之一为在配体-放射性同位素络合物到达作用位点之前放射性同位素就过早解离。这不仅会降低络合物的功效，而且放射性同位素流失到不需要放射治疗作用的区域可以导致不良后果。
放射性同位素与配体的解离可以因转移螯合作用(transchelation)而发生，其中放射性同位素在体内转移至另一种生物配体。同样，这导致治疗作用降低，并且还导致将放射性同位素被递送到不需要治疗的区域。
待放射性标记的配体和放射性同位素通常在分开的容器中储存并运输给患者，以使上面的与施用前解离有关的问题最小化。配体可以在低温下作为冻干粉末运输，从而延长化合物的稳定性。然后，可以在施用前将放射性同位素与配体组合以形成放射性药物，这可以有助于在络合物到达作用位点之前使放射性同位素的解离最小化。
与放射性标记的化合物相关的另一个问题是放射性同位素的使用可以导致放射分解，或配体的破坏。当放射性同位素经历自发衰变和随后的放射释放时，该能量可能足以诱导键的裂解，并导致随后的配体破坏。除了放射性药物的功效降低以外，还发生放射性同位素的释放，导致放射被递送到不期望的位点。
由于许多放射性药物被设计为肠胃外施用(即非口服施用)，并且通常作为溶液施用，配体自身必须能够溶解于药学上可接受的溶剂或载体中。如本领域所知，特定化合物在任何指定溶剂中的溶解度可能是不可预测的。尽管特定化合物在特定溶剂中的溶解度可能是已知的，但化合物的类似物在不同溶剂系统中的溶解度可能非常不同。这给寻求开发化合物的制剂，尤其是药学上可接受的可注射制剂的人提出了难题。
药物制剂通常包含一种或多种赋形剂，所述赋形剂以某些方式影响化合物，如增强化合物的溶解度或增加化合物在溶液中的稳定性。可替代地，另外的赋形剂可以用于为制剂提供其他特征，如防腐剂、缓冲剂等。
尽管已经记载了数千种配体-放射性同位素络合物制剂，但是不能预期在这些制剂中使用的赋形剂将提供任何新开发的络合物所需的溶解度和生物利用度。此外，不能预期赋形剂的特定组合将进一步防止或最小化放射性同位素的解离或最小化放射分解的发生。
因此，需要调整期望的配体-放射性同位素络合物的制剂，以显示与放射分解和放射性同位素解离有关的必要稳定性，所述制剂同时也是药学上可接受的。本发明试图解决这些与特定配体络合物有关的问题。
发明内容
在本发明的一个方面，提供一种用于肠胃外施用的水性制剂(aqueousformulation)，其包含与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐：
所述制剂进一步包含：
约7至约13％(v/v)乙醇；
约0.3至约1.2％(w/v)氯化钠；
约0.02至约0.1％(w/v)龙胆酸或其盐；
其中所述制剂具有约4至约8的pH。
在本发明的另一个方面，提供一种用于肠胃外施用的水性制剂，其包含与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐：
所述制剂进一步包含：
约7至约13％(v/v)乙醇；
约0.3至约1.2％(w/v)氯化钠；
约0.02至约0.1％(w/v)龙胆酸或其盐；和
约1.0至约4.0mg/mL L-甲硫氨酸或其盐；
其中所述制剂具有约4至约8的pH。
在一个实施方案中并且涉及上述两个方面，式(I)化合物作为乙酸盐提供。
根据本发明的另一个方面，提供一种用于制备包含与Cu离子络合的式(I)化合物的水性制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
i)制备乙酸盐的缓冲溶液，其中所述缓冲溶液进一步包含乙醇和龙胆酸或其盐；
ii)将式(I)化合物或其盐溶解于在步骤i)中获得的缓冲溶液中；
iii)将Cu离子的溶液加入到在步骤ii)中获得的溶液中；
iv)将在步骤iii)中获得的溶液过滤到固定相(stationary phase)上；和
v)用乙醇和盐水洗涤步骤iv)的固定相；
以回收(recover)包含与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐的水性制剂。
根据本发明的另一个方面，提供一种用于制备包含与Cu离子络合的式(I)化合物的水性制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
i)制备乙酸盐的缓冲溶液，其中所述缓冲溶液进一步包含乙醇和龙胆酸或其盐；
ii)将式(I)化合物或其盐溶解于在步骤i)中获得的缓冲溶液中；
iii)将Cu离子的溶液加入到在步骤ii)中获得的溶液中；
iv)将在步骤iii)中获得的溶液过滤到固定相上；和
v)用乙醇和盐水将步骤iv)的固定相洗涤到含有L-甲硫氨酸或其盐的溶液的小瓶中；
以回收包含与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐的水性制剂。
根据本发明的另一个方面，提供一种通过如前述方面中所定义的方法制备的水性制剂。
本发明的水性制剂还可以通过提供制剂的某些组分作为试剂盒部件(kit ofparts)来制备，其中试剂盒包含至少一种式(I)化合物或其盐，和旨在与式(I)化合物络合的Cu离子，其中将式(I)化合物或其盐和Cu离子在试剂盒中分开提供，并且可以在施用前组合以形成上面提及的络合物。
因此，在另一个方面，本发明提供一种用于制备包含与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐的用于肠胃外施用的水性制剂的试剂盒，所述试剂盒包含：
包含冻干的式(I)化合物或其盐的容器；
包含Cu离子的溶液的容器；和
用于制备如前述方面中所定义的水性制剂的说明书，包括加入乙醇、氯化钠和龙胆酸或其盐三者的缓冲溶液(a buffered solution of ethanol,sodium chloride andgentisic acid,or a salt thereof)。
在另一个方面，本发明提供一种用于制备包含与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐的用于肠胃外施用的水性制剂的试剂盒，所述试剂盒包含：
包含冻干的式(I)化合物或其盐的容器；
包含Cu离子的溶液的容器；和
用于制备如前面提及所定义的水性制剂的说明书，包括加入乙醇、氯化钠、龙胆酸或其盐和L-甲硫氨酸或其盐四者的缓冲溶液(a buffered solution of ethanol,sodiumchloride,gentisic acid or a salt thereof,and L-methionine or a salt thereof)。
本发明的另一个方面提供一种用于制备如前述方面中所定义的用于肠胃外施用的水性制剂的试剂盒，所述试剂盒包含：
包含冻干的式(I)化合物或其盐的容器；
包含Cu离子的溶液的容器；
包含乙醇、氯化钠和龙胆酸或其盐三者的缓冲溶液的容器；和
用于制备如前述方面中所定义的水性制剂的说明书。
本发明的另一个方面提供一种用于制备如前面提及的用于肠胃外施用的水性制剂的试剂盒，所述试剂盒包含：
包含冻干的式(I)化合物或其盐的容器；
包含Cu离子的溶液的容器；
包含乙醇、氯化钠、龙胆酸或其盐和L-甲硫氨酸或其盐四者的缓冲溶液的容器；和
用于制备如前述方面中所定义的水性制剂的说明书。
本发明的另一个方面提供一种用于放射成像、诊断或治疗癌症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用如前述方面中所定义的水性制剂。
附图说明
图1：面积百分比报告，使用γ闪烁检测器-高效液相色谱(HPLC)在制备后立即分析实施例1的低剂量64Cu-SARTATE制剂(放射化学产率＝606MBq)，表明97.3％的检测到的64Cu作为64Cu-SARTATE存在。
图2：使用γ闪烁检测器在24小时内对实施例1的低剂量64Cu-SARTATE制剂进行重复HPLC分析的图，表明64Cu-SARTATE的放射化学纯度随时间保持稳定(>90％)。
图3：面积百分比报告，使用γ闪烁检测器-HPLC在制备后立即分析实施例2的高剂量64Cu-SARTATE制剂(放射化学产率＝3500MBq)，表明98.2％的检测到的64Cu作为64Cu-SARTATE存在。
图4：使用γ闪烁检测器在45小时内对实施例2的高剂量64Cu-SARTATE制剂进行重复HPLC分析的图，表明64Cu-SARTATE的放射化学纯度随时间保持稳定(>90％)。
图5：面积百分比报告，使用γ闪烁检测器-HPLC在制备后立即分析实施例3的67Cu-SARTATE制剂(放射化学产率＝3922MBq)，表明98.6％的检测到的67Cu作为67Cu-SARTATE存在。
图6：使用γ闪烁检测器在11小时内对实施例3的67Cu-SARTATE制剂进行重复HPLC分析的图，表明67Cu-SARTATE的放射化学纯度随时间保持稳定(>90％)。
图7：在新鲜人血清中孵育后在43小时内对实施例2的64Cu-SARTATE制剂进行重复HPLC分析的图。
图8：64Cu-SARTATE在SSTR2过表达细胞系A427-7(实心符号)和有过量Tyr3-奥曲肽酸(空心符号)时的体外内化，用于增加孵育时间。
图9：64Cu-SARTATE在SSTR2过表达细胞系A427-7(实心符号)和有过量Tyr3-奥曲肽酸(空心符号)时的细胞表面结合，用于增加孵育时间。
图10：64Cu-SARTATE在2小时内在A427-7和A427亲本细胞系中的标准化摄取的比较(p<0.0001)。
图11：64Cu-SARTATE在2和24小时在来自携带A427-7肿瘤的Balb/c小鼠的选定组织中的体内生物分布。在2小时后通过共注射过量的Tyr3-奥曲肽酸进行阻断研究，以确认64Cu-SARTATE对SSTR2的特异性。
图12：64Cu-SARTATE的体内PET成像，在有和没有共注射过量的Tyr3-奥曲肽酸时，在注射64Cu-SARTATE后2小时和24小时对携带A427-7肿瘤的Balb/c小鼠使用小动物PET最大强度投影图像。
具体实施方式
本发明涉及特定放射性同位素-配体络合物的稳定制剂。本发明人已发现，本文公开的络合物的制剂使放射性同位素与配体的解离最小化和/或使放射性同位素引起的配体的放射分解最小化。
本文提到的放射性同位素-配体络合物的制剂在溶液中和生理条件下在一段时间内是稳定的。制剂的稳定性涉及络合物的稳定性，其中放射性同位素可以发生解离，或者络合物可以发生放射分解。可以通过考虑制剂的放射化学纯度来测量络合物的稳定性。放射化学纯度被定义为由sarcophagine配体络合的放射性同位素的量，表示为制剂中存在的放射性同位素总量的百分比。放射性同位素可以作为与sarcophagine配体的络合物、作为游离放射性同位素或作为放射分解产物的一部分存在于制剂中。
先前已发现，含有奥曲肽酸(octreotate)的配体靶向生长激素抑制素(somatostatin)受体，即2型(SSTR2)和5型(SSTR5)受体。含有奥曲肽酸的配体的示例为MeCOSar-奥曲肽酸，或MeCOSar-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH，其中MeCOSar为大环sarcophagine配体5-[[8-氨基-3,6,10,13,19-六氮杂双环[6.6.6]二十烷-1-基]氨基]-5-氧代-戊烷基，奥曲肽酸为D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH。本领域技术人员将理解，奥曲肽酸为环状八肽，并且其通过形成Cys-Cys二硫键衍生自相应的直链肽。本领域技术人员还将理解，sarcophagine(“sar”)为含氮的六齿大环配体，其能够络合供体原子，如过渡金属离子，并且在本发明的情况下为Cu离子。
MeCOSar-奥曲肽酸(在本文中也被称为“SARTATE”)也如式(I)所示：
可以经由sarcophagine配体和奥曲肽酸环肽之间的偶联反应来制备式(I)化合物，其中在偶联之前分别合成大环sarcophagine和奥曲肽酸片段。式(I)的sarcophagine自身衍生自与脂肪族羧酸酯基团偶联的氨基封端的大环配体。先前已经在Dalton Trans.,2015,43,1386中公开了获得式(I)化合物和组分sarcophagine和奥曲肽酸片段的合成途径。
本发明还考虑了式(I)化合物的药学上可接受的盐作为要求保护的制剂的一部分的用途。式(I)化合物的药学上可接受的盐的示例可以包括相应的乙酸盐、钠盐、盐酸盐、钾盐、镁盐、钙盐或铵盐。在一个实施方案中，式(I)化合物作为乙酸盐提供。
本发明的可施用制剂包含式(I)化合物或其盐与放射性同位素的络合物。放射性同位素也可以被称为放射性核素，并且可以为金属或金属离子。已经发现，本说明书的配体在络合铜离子，尤其是Cu2+离子方面特别成功。先前已经在Dalton Trans.,2015,43,1386中公开了包含铜离子放射性同位素的式(I)的络合物。本领域技术人员还将理解，可以通过使式(I)化合物或其盐与待络合的放射性同位素接触，使得式(I)化合物或其盐与放射性同位素络合，来获得式(I)和放射性同位素的络合物。这可以涉及将式(I)化合物或其盐与放射性同位素在合适的溶剂系统(如本文中具体描述的)中混合。
在一个实施方案中，配体与Cu离子络合。铜离子可以是放射性的，因此是铜的放射性核素或放射性同位素。在一个实施方案中，配体与60Cu络合。在另一个实施方案中，配体与61Cu络合。在另一个实施方案中，配体与64Cu络合。在另一个实施方案中，配体与67Cu络合。在一个优选的实施方案中，配体与64Cu络合。在另一个优选的实施方案中，配体与67Cu络合。
本发明的制剂包含乙醇作为组分。制剂中使用的乙醇可以为无水乙醇。可替代地，制剂中使用的乙醇可以不经过干燥处理，并且可以是水合的。乙醇优选为药用级乙醇。制剂中存在的乙醇可以进一步有助于防止放射性标记的式(I)的络合物的放射分解。
在一个实施方案中，乙醇在制剂中的存在量为约7％至约13％(v/v)。在一个实施方案中，乙醇在制剂中的存在量为约7％(v/v)。在另一个实施方案中，乙醇在制剂中的存在量为约8％(v/v)。在另一个实施方案中，乙醇在制剂中的存在量为约9％(v/v)。在另一个实施方案中，乙醇在制剂中的存在量为约10％(v/v)。在另一个实施方案中，乙醇在制剂中的存在量为约11％(v/v)。在另一个实施方案中，乙醇在制剂中的存在量为约12％(v/v)。在另一个实施方案中，乙醇在制剂中的存在量为约13％(v/v)。在一个优选的实施方案中，乙醇在制剂中的存在量为约10％(v/v)。在其他实施方案中，本发明还涵盖在上面提及的量之间的范围内的乙醇。
本发明的制剂还包含氯化钠作为组分。本发明制剂中的氯化钠可以作为盐溶液提供。盐溶液被定义为氯化钠的水溶液。例如，生理盐水被定义为浓度为0.9％(w/v)的氯化钠的水溶液。在本发明的一个实施方案中，制剂的氯化钠由盐溶液提供。
在一个实施方案中，氯化钠在制剂中的存在量为约0.6％至1.2％(w/v)。在一个实施方案中，氯化钠的存在量为约0.6％(w/v)。在另一个实施方案中，氯化钠的存在量为约0.7％(w/v)。在另一个实施方案中，氯化钠的存在量为约0.8％(w/v)。在另一个实施方案中，氯化钠的存在量为约0.9％(w/v)。在另一个实施方案中，氯化钠的存在量为约1.0％(w/v)。在另一个实施方案中，氯化钠的存在量为约1.1％(w/v)。在另一个实施方案中，氯化钠的存在量为约1.2％(w/v)。在一个优选的实施方案中，氯化钠在制剂中的存在量为约0.9％(w/v)。在其他实施方案中，本发明还涵盖在上面提及的量之间的范围内的氯化钠。
本发明的制剂包含龙胆酸或其药学上可接受的盐和/或水合物作为组分。龙胆酸也被称为2,5-二羟基苯甲酸、5-羟基水杨酸或氢醌羧酸。龙胆酸的盐可以包括钠盐和钠盐水合物。在相关的情况下，对龙胆酸的任何引述可以包括对其盐的引述。本发明人已经确认，龙胆酸或其盐在制剂中有助于防止或最小化放射性标记的式(I)的络合物的放射分解。
在一个实施方案中，龙胆酸或其盐在制剂中的存在量为约0.02％至约0.1％(w/v)。在一个实施方案中，龙胆酸或其盐在制剂中的存在量为约0.02％(w/v)。在另一个实施方案中，龙胆酸或其盐在制剂中的存在量为约0.025％(w/v)。在另一个实施方案中，龙胆酸或其盐在制剂中的存在量为约0.03％(w/v)。在另一个实施方案中，龙胆酸或其盐在制剂中的存在量为约0.035％(w/v)。在另一个实施方案中，龙胆酸或其盐在制剂中的存在量为约0.04％(w/v)。在另一个实施方案中，龙胆酸或其盐在制剂中的存在量为约0.045％(w/v)。在另一个实施方案中，龙胆酸或其盐在制剂中的存在量为约0.05％(w/v)。在另一个实施方案中，龙胆酸或其盐在制剂中的存在量为约0.055％(w/v)。在另一个实施方案中，龙胆酸或其盐在制剂中的存在量为约0.6％(w/v)。在另一个实施方案中，龙胆酸或其盐在制剂中的存在量为约0.065％(w/v)。在另一个实施方案中，龙胆酸或其盐在制剂中的存在量为约0.07％(w/v)。在另一个实施方案中，龙胆酸或其盐在制剂中的存在量为约0.075％(w/v)。在另一个实施方案中，龙胆酸或其盐在制剂中的存在量为约0.08％(w/v)。在另一个实施方案中，龙胆酸或其盐在制剂中的存在量为约0.085％(w/v)。在另一个实施方案中，龙胆酸或其盐在制剂中的存在量为约0.09％(w/v)。在另一个实施方案中，龙胆酸或其盐在制剂中的存在量为约0.095％(w/v)。在另一个实施方案中，龙胆酸或其盐在制剂中的存在量为约0.1％(w/v)。在其他实施方案中，本发明还涵盖在上面提及的量之间的范围内的龙胆酸或其盐。在一个优选的实施方案中，龙胆酸或其盐在制剂中的存在量为不超过0.056％(w/v)。
本发明的制剂具有约4至约8的pH。本领域技术人员将理解，制剂的pH是制剂的固有特征，归因于式(I)化合物或其络合物和制剂的其余赋形剂的组合。本发明人已经发现，该pH范围提供最佳的放射性标记效率。
在一个实施方案中，制剂的pH为约4至约8。在一个实施方案中，制剂的pH为约4。在另一个实施方案中，制剂的pH为约4.5。在另一个实施方案中，制剂的pH为约5.0。在另一个实施方案中，制剂的pH为约5.5。在另一个实施方案中，制剂的pH为约5.6。在另一个实施方案中，制剂的pH为约5.7。在另一个实施方案中，制剂的pH为约5.8。在另一个实施方案中，制剂的pH为约5.9。在另一个实施方案中，制剂的pH为约6.0。在另一个实施方案中，制剂的pH为约6.1。在另一个实施方案中，制剂的pH为约6.2。在另一个实施方案中，制剂的pH为约6.3。在另一个实施方案中，制剂的pH为约6.4。在另一个实施方案中，制剂的pH为约6.5。在另一个实施方案中，制剂的pH为约7.0。在另一个实施方案中，制剂的pH为约7.5。在另一个实施方案中，制剂的pH为约8.0。在一个优选的实施方案中，制剂的pH为约6.0。
在一个优选的实施方案中，本发明的水性制剂包含与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐，约10％(v/v)乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠和约0.06％龙胆酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。在一个实施方案中，本发明的水性制剂包含与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐，约10％(v/v)乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠，不超过0.056％龙胆酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。在进一步实施方案中，本发明的水性制剂包含与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐，约10％(v/v)乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠和0.056％龙胆酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。本领域技术人员将理解，可以改变水性制剂中存在的式(I)-Cu离子络合物的量以适应不同的需要。
在一个实施方案中，本发明的水性制剂包含与64Cu离子络合的式(I)化合物或其盐，约10％乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠和约0.06％龙胆酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。在一个实施方案中，本发明的水性制剂包含与64Cu离子络合的式(I)化合物或其盐，约10％乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠和不超过0.056％龙胆酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。在进一步实施方案中，本发明的水性制剂包含与64Cu离子络合的式(I)化合物或其盐，约10％(v/v)乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠和0.056％龙胆酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。
在一个实施方案中，本发明的水性制剂包含与67Cu离子络合的式(I)化合物或其盐，约10％乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠和约0.06％龙胆酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。在一个实施方案中，本发明的水性制剂包含与67Cu离子络合的式(I)化合物或其盐，约10％乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠和不超过0.056％龙胆酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。在进一步实施方案中，本发明的水性制剂包含与67Cu离子络合的式(I)化合物或其盐，约10％(v/v)乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠和0.056％龙胆酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。
在一个实施方案中，本发明的水性制剂包含与64Cu离子络合的作为乙酸盐的式(I)化合物，约10％乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠和约0.06％龙胆酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。在另一个实施方案中，本发明的水性制剂包含与64Cu离子络合的作为乙酸盐的式(I)化合物，约10％乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠和约0.056％龙胆酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。在另一个实施方案中，本发明的水性制剂包含与64Cu离子络合的作为乙酸盐的式(I)化合物，约10％乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠和不超过0.056％龙胆酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。
在一个实施方案中，本发明的水性制剂包含与67Cu离子络合的作为乙酸盐的式(I)化合物，约10％乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠和约0.06％龙胆酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。在另一个实施方案中，本发明的水性制剂包含与67Cu离子络合的作为乙酸盐的式(I)化合物，约10％乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠和约0.056％龙胆酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。在另一个实施方案中，本发明的水性制剂包含与67Cu离子络合的作为乙酸盐的式(I)化合物，约10％乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠和不超过0.056％龙胆酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。
本发明的水性制剂还可以包含乙酸盐作为缓冲盐。乙酸盐可以为乙酸铵或乙酸钠。
本发明人还发现，通过加入L-甲硫氨酸或其盐可以进一步稳定制剂。向包含式(I)化合物、乙醇、氯化钠和龙胆酸或其盐的制剂中加入L-甲硫氨酸，通过防止或最小化放射性标记的式(I)的络合物的放射分解，来进一步增强制剂的稳定性。本发明人还发现，向包含式(I)化合物和Cu离子的制剂中加入L-甲硫氨酸，能够获得具有更高起始放射性的制剂，其中所述Cu离子为Cu的放射性同位素。
因此，本发明还提供一种用于肠胃外施用的水性制剂，其包含与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐：
所述制剂进一步包含：
约7至约13％(v/v)乙醇；
约0.3至约1.2％(w/v)氯化钠；
约0.02至约0.1％(w/v)龙胆酸或其盐；和
约1至约4mg/mL L-甲硫氨酸或其盐；
其中所述制剂具有约4至约8的pH。
在一个实施方案中，L-甲硫氨酸或其盐在制剂中的存在量为约1mg/mL至约4mg/mL。在一个实施方案中，L-甲硫氨酸或其盐在制剂中的存在量为约1.0mg/mL。在另一个实施方案中，L-甲硫氨酸或其盐在制剂中的存在量为约1.5mg/mL。在另一个实施方案中，L-甲硫氨酸或其盐在制剂中的存在量为约2.0mg/mL。在另一个实施方案中，L-甲硫氨酸或其盐在制剂中的存在量为约2.5mg/mL。在另一个实施方案中，L-甲硫氨酸或其盐在制剂中的存在量为约3.0mg/mL。在另一个实施方案中，L-甲硫氨酸或其盐在制剂中的存在量为约3.5mg/mL。在另一个实施方案中，L-甲硫氨酸或其盐在制剂中的存在量为约4.0mg/mL。
在进一步实施方案中，本发明的水性制剂包含与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐，约10％(v/v)乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠，约0.06％龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL L-甲硫氨酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。在另一个实施方案中，本发明的水性制剂包含与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐，约10％(v/v)乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠，不超过0.056％龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL L-甲硫氨酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。在进一步实施方案中，本发明的水性制剂包含与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐，约10％(v/v)乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠，0.056％龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL L-甲硫氨酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。本领域技术人员将理解，可以改变水性制剂中存在的式(I)-Cu离子络合物的量以适应不同的需要。
在进一步实施方案中，本发明的水性制剂包含与64Cu离子络合的式(I)化合物或其盐，约10％(v/v)乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠，约0.06％龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL L-甲硫氨酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。在一个实施方案中，本发明的水性制剂包含与64Cu离子络合的式(I)化合物或其盐，约10％(v/v)乙醇，不超过0.9％(w/v)氯化钠，不超过0.056％龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL L-甲硫氨酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。在进一步实施方案中，本发明的水性制剂包含与64Cu离子络合的式(I)化合物或其盐，约10％(v/v)乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠，约0.056％龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL L-甲硫氨酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。
在进一步实施方案中，本发明的水性制剂包含与67Cu离子络合的式(I)化合物或其盐，约10％(v/v)乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠，约0.06％龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL L-甲硫氨酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。在一个实施方案中，本发明的水性制剂包含与67Cu离子络合的式(I)化合物或其盐，约10％(v/v)乙醇，不超过0.9％(w/v)氯化钠，不超过0.056％龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL L-甲硫氨酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。在进一步实施方案中，本发明的水性制剂包含与67Cu离子络合的式(I)化合物或其盐，约10％(v/v)乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠，约0.056％龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL L-甲硫氨酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。在进一步实施方案中，本发明的水性制剂包含与67Cu离子络合的式(I)化合物或其盐，约10％(v/v)乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠，约0.056％龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL L-甲硫氨酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。
在进一步实施方案中，本发明的水性制剂包含与64Cu离子络合的作为乙酸盐的式(I)化合物，约10％(v/v)乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠，约0.06％龙胆酸或其盐和约2.5mg/mLL-甲硫氨酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。在另一个实施方案中，本发明的水性制剂包含与64Cu离子络合的作为乙酸盐的式(I)化合物，约10％(v/v)乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠，约0.056％龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL L-甲硫氨酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。在另一个实施方案中，本发明的水性制剂包含与64Cu离子络合的作为乙酸盐的式(I)化合物，约10％乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠，不超过0.056％龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL L-甲硫氨酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。
在进一步实施方案中，本发明的水性制剂包含与67Cu离子络合的作为乙酸盐的式(I)化合物，约10％(v/v)乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠，约0.06％龙胆酸或其盐和约2.5mg/mLL-甲硫氨酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。在另一个实施方案中，本发明的水性制剂包含与67Cu离子络合的作为乙酸盐的式(I)化合物，约10％(v/v)乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠，约0.056％龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL L-甲硫氨酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。在另一个实施方案中，本发明的水性制剂包含与67Cu离子络合的作为乙酸盐的式(I)化合物，约10％乙醇，约0.9％(w/v)氯化钠，不超过0.056％龙胆酸或其盐和约2.5mg/mL L-甲硫氨酸或其盐，其中所述制剂具有约6.0的pH。
根据本发明，64Cu和式(I)化合物的络合物的制剂可以在至少45小时的时间具有至少约90％的放射化学纯度。这意味着在制剂制备后，制剂中存在的至少约90％64Cu放射性同位素与式(I)化合物或其盐络合持续至少45小时。当制剂中存在的64Cu放射性同位素未与式(I)化合物或其盐络合时，64Cu放射性同位素可以作为游离的64Cu离子或作为放射分解产物的一部分而存在。
在一个实施方案中，在制剂制备后约45小时的时间时，本发明的包含64Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度为约90％。在另一个实施方案中，在制剂制备后约45小时的时间时，本发明的包含64Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度为约91％。在另一个实施方案中，在制剂制备后约45小时的时间时，本发明的包含64Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度为约92％。
在另一个实施方案中，在制剂制备后约45小时的时间时，本发明的包含64Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度为约93％。在另一个实施方案中，在制剂制备后约45小时的时间时，本发明的包含64Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度为约94％。在另一个实施方案中，在制剂制备后约45小时的时间时，本发明的包含64Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度为约95％。在另一个实施方案中，在制剂制备后约45小时的时间时，本发明的包含64Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度为约96％。在另一个实施方案中，在制剂制备后约45小时的时间时，本发明的包含64Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度为约97％。在另一个实施方案中，在制剂制备后约45小时的时间时，本发明的包含64Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度为约98％。在另一个实施方案中，在制剂制备后约45小时的时间时，本发明的包含64Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度为约99％。
在一个实施方案中，本发明的包含64Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后立即为约99％。在另一个实施方案中，本发明的包含64Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约1小时后为约99％。在另一个实施方案中，本发明的包含64Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约3小时后为约99％。在另一个实施方案中，本发明的包含64Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约6小时后为约99％。在另一个实施方案中，本发明的包含64Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约9小时后为约99％。在另一个实施方案中，本发明的包含64Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约12小时后为约99％。在另一个实施方案中，本发明的包含64Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约15小时后为约99％。在另一个实施方案中，本发明的包含64Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约18小时后为约99％。在另一个实施方案中，本发明的包含64Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约21小时后为约99％。在另一个实施方案中，本发明的包含64Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约24小时后为约99％。
根据本发明，67Cu和式(I)化合物的络合物的制剂也可以在至少11小时的时间具有至少90％的放射化学纯度。这意味着在制剂制备后，制剂中存在的至少约90％67Cu放射性同位素与式(I)化合物或其盐络合持续至少11小时。当制剂中存在的67Cu放射性同位素未与式(I)化合物或其盐络合时，67Cu放射性同位素可以作为游离的67Cu离子或作为放射分解产物的一部分而存在。
在一个实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约11小时的时间时为约90％。在另一个实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约11小时的时间时为约91％。在另一个实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约11小时的时间时为约92％。在另一个实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约11小时的时间时为约93％。在另一个实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约11小时的时间时为约94％。在另一个实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约11小时的时间时为约95％。在另一个实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约11小时的时间时为约96％。在另一个实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约11小时的时间时为约97％。在另一个实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约11小时的时间时为约98％。在另一个实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约11小时的时间时为约99％。
在一个实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后立即为约99％。在另一个实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约1小时后为约99％。在另一个实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约3小时后为约99％。在另一个实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约6小时后为约99％。在另一个实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约9小时后为约99％。在另一个实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约12小时后为约99％。在另一个实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约15小时后为约99％。在另一个实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约18小时后为约99％。在另一个实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约21小时后为约99％。在另一个实施方案中，本发明的包含67Cu和式(I)化合物或其盐的络合物的制剂的放射化学纯度在制剂制备后约24小时后为约99％。
本发明的水性制剂的制备
可以通过在缓冲溶液的存在下，将式(I)化合物或其盐与Cu离子的溶液混合，来提供与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐。然后，可以将溶液过滤并随后洗涤，以提供包含与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐的制剂。因此，本发明提供一种用于制备包含与Cu离子络合的式(I)化合物的水性制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
i)制备乙酸盐的缓冲溶液，其中所述缓冲溶液进一步包含乙醇和龙胆酸或其盐；
ii)将式(I)化合物或其盐溶解于在步骤i)中获得的缓冲溶液中；
iii)将Cu离子的溶液加入到在步骤ii)中获得的溶液中；
iv)将在步骤iii)中获得的溶液过滤到固定相上；和
v)用乙醇和盐水洗涤步骤iv)的固定相；
以回收包含与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐的水性制剂。
缓冲溶液可以为乙酸铵溶液。可替代地，缓冲溶液可以为乙酸钠溶液。使用乙酸盐的缓冲溶液用于将pH保持在允许式(I)化合物或其盐与Cu离子的最大且快速络合的范围内。缓冲溶液可以包含浓度为约0.08至约0.12mol/L的乙酸铵水溶液。在一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约0.08mol/L的乙酸铵水溶液。在另一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约0.09mol/L的乙酸铵水溶液。在另一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约0.1mol/L的乙酸铵水溶液。在另一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约0.11mol/L的乙酸铵水溶液。在另一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约0.12mol/L的乙酸铵水溶液。在一个优选的实施方案中，缓冲溶液包含0.1mol/L水溶液。
缓冲溶液还包含乙醇作为组分。如前面所描述，乙醇可以是无水的，或者可以预先进行本领域已知的干燥程序。缓冲溶液可以包含浓度为约3至约11％(v/v)的乙醇。在一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约3％(v/v)的乙醇。在另一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约3.5％(v/v)的乙醇。在另一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约4％(v/v)的乙醇。在另一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约4.5％(v/v)的乙醇。在另一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约5％(v/v)的乙醇。在另一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约6％(v/v)的乙醇。在另一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约7％(v/v)的乙醇。在另一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约8％(v/v)的乙醇。在另一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约9％(v/v)的乙醇。在另一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约10％(v/v)的乙醇。在另一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约10％(v/v)的乙醇。在另一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约11％(v/v)的乙醇。在一个优选的实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约10％(v/v)的乙醇。
缓冲溶液还包含龙胆酸或其盐作为组分。如前面所描述，龙胆酸的盐可以包括钠盐或钠盐水合物。还考虑了龙胆酸的其他盐。缓冲溶液可以包含浓度为约0.1至约0.55％(w/v)的龙胆酸钠。在一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约0.1％(w/v)的龙胆酸钠。在另一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约0.15％(w/v)的龙胆酸钠。在另一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约0.2％(w/v)的龙胆酸钠。在另一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约0.25％(w/v)的龙胆酸钠。在另一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约0.3％(w/v)的龙胆酸钠。在另一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约0.35％(w/v)的龙胆酸钠。在另一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约0.4％(w/v)的龙胆酸钠。在另一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约0.45％(w/v)的龙胆酸钠。在另一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约0.5％(w/v)的龙胆酸钠。在另一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约0.55％(w/v)的龙胆酸钠。在一个优选的实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约0.228％(w/v)的龙胆酸钠。
根据本发明的一个实施方案，可以通过将乙醇和龙胆酸或其盐与乙酸铵水溶液混合，来制备缓冲溶液。可以通过将乙醇和龙胆酸或其盐依次加入到乙酸铵水溶液中，或者可替代地可以将乙醇和龙胆酸或其盐一起加入到乙酸铵溶液中，来制备缓冲溶液。在本发明的一个实施方案中，缓冲溶液包含浓度为约0.1M的乙酸铵，浓度为约4-11％(v/v)的乙醇和浓度为约0.5％(w/v)的龙胆酸或其盐。
根据本发明的一个实施方案，将式(I)化合物或其盐与包含乙醇和龙胆酸或其盐的乙酸铵水性缓冲溶液混合。式(I)化合物或其盐可以作为固体获得。在一个实施方案中，式(I)化合物或其盐作为冻干粉末获得。在一个实施方案中，将作为冻干粉末获得的式(I)化合物或其盐与包含乙醇和龙胆酸或其盐的乙酸铵水性缓冲溶液混合。在一个实施方案中，将约15μg至约65μg的作为冻干粉末的式(I)化合物或其盐与包含乙醇和龙胆酸或其盐的乙酸铵水性缓冲溶液混合。在另一个实施方案中，将约15μg的作为冻干粉末的式(I)化合物或其盐与包含乙醇和龙胆酸或其盐的乙酸铵水性缓冲溶液混合。在另一个实施方案中，将约20μg的作为冻干粉末的式(I)化合物或其盐与包含乙醇和龙胆酸或其盐的乙酸铵水性缓冲溶液混合。在另一个实施方案中，将约25μg的作为冻干粉末的式(I)化合物或其盐与包含乙醇和龙胆酸或其盐的乙酸铵水性缓冲溶液混合。在另一个实施方案中，将约30μg的作为冻干粉末的式(I)化合物或其盐与包含乙醇和龙胆酸或其盐的乙酸铵水性缓冲溶液混合。在另一个实施方案中，将约35μg的作为冻干粉末的式(I)化合物或其盐与包含乙醇和龙胆酸或其盐的乙酸铵水性缓冲溶液混合。在另一个实施方案中，将约40μg的作为冻干粉末的式(I)化合物或其盐与包含乙醇和龙胆酸或其盐的乙酸铵水性缓冲溶液混合。在另一个实施方案中，将约45μg的作为冻干粉末的式(I)化合物或其盐与包含乙醇和龙胆酸或其盐的乙酸铵水性缓冲溶液混合。在另一个实施方案中，将约50μg的作为冻干粉末的式(I)化合物或其盐与包含乙醇和龙胆酸或其盐的乙酸铵水性缓冲溶液混合。在另一个实施方案中，将约55μg的作为冻干粉末的式(I)化合物或其盐与包含乙醇和龙胆酸或其盐的乙酸铵水性缓冲溶液混合。在另一个实施方案中，将约60μg的作为冻干粉末的式(I)化合物或其盐与包含乙醇和龙胆酸或其盐的乙酸铵水性缓冲溶液混合。在另一个实施方案中，将约65μg的作为冻干粉末的式(I)化合物或其盐与包含乙醇和龙胆酸或其盐的乙酸铵水性缓冲溶液混合。
将Cu离子的溶液加入到式(I)化合物或其盐与包含乙醇和龙胆酸或其盐的乙酸铵水性缓冲溶液的混合物中，并使其静置一段时间。
在一个实施方案中，Cu离子的溶液为Cu盐的溶液。在另一个实施方案中，Cu离子的溶液为含铜的氯化物盐的溶液。在另一个实施方案中，Cu离子的溶液为氯化铜(II)盐的溶液。在另一个实施方案中，Cu离子的溶液为含有60Cu放射性同位素的铜盐的溶液。在另一个实施方案中，Cu离子的溶液为含有61Cu放射性同位素的氯化物盐的溶液。在另一个实施方案中，Cu离子的溶液为含有64Cu放射性同位素的氯化物盐的溶液。在另一个实施方案中，Cu离子的溶液为含有67Cu放射性同位素的氯化物盐的溶液。在另一个实施方案中，Cu离子的溶液为放射性氯化铜(II)盐的溶液。在另一个实施方案中，Cu离子的溶液为氯化铜(II)盐的溶液，其中所述铜为61Cu同位素。在另一个实施方案中，Cu离子的溶液为氯化铜(II)盐的溶液，其中所述铜为64Cu同位素。在另一个实施方案中，Cu离子的溶液为氯化铜(II)盐的溶液，其中所述铜为67Cu同位素。在另一个实施方案中，Cu离子的溶液为[61Cu]CuCl2的溶液。在另一个实施方案中，Cu离子的溶液为[64Cu]CuCl2的溶液。在另一个实施方案中，Cu离子的溶液为[67Cu]CuCl2的溶液。
Cu离子的溶液作为水溶液提供。可以在盐酸水溶液中提供Cu离子。在一个实施方案中，在约0.01至约0.1mol/L盐酸溶液中提供Cu离子。在一个实施方案中，在约0.01mol/L盐酸溶液中提供Cu离子。在另一个实施方案中，在约0.02mol/L盐酸溶液中提供Cu离子。在另一个实施方案中，在约0.05mol/L盐酸溶液中提供Cu离子。在另一个实施方案中，在约0.075mol/L盐酸溶液中提供Cu离子。在另一个实施方案中，在约0.1mol/L盐酸溶液中提供Cu离子。在一个优选的实施方案中，在约0.05mol/L盐酸溶液中以[64Cu]CuCl2形式提供Cu离子。在另一个优选的实施方案中，在约0.05mol/L盐酸溶液中以[67Cu]CuCl2形式提供Cu离子。
64Cu-放射性同位素的溶液作为水溶液提供，放射性为约750至约3500MBq。在一个实施方案中，64Cu-放射性同位素溶液的放射性为约750MBq。在另一个实施方案中，64Cu-放射性同位素溶液的放射性为约1000MBq。在另一个实施方案中，64Cu-放射性同位素溶液的放射性为约1250MBq。在另一个实施方案中，64Cu-放射性同位素溶液的放射性为约1500MBq。在另一个实施方案中，64Cu-放射性同位素溶液的放射性为约1750MBq。在另一个实施方案中，64Cu-放射性同位素溶液的放射性为约2000MBq。在另一个实施方案中，64Cu-放射性同位素溶液的放射性为约2250MBq。在另一个实施方案中，64Cu-放射性同位素溶液的放射性为约2500MBq。在另一个实施方案中，64Cu-放射性同位素溶液的放射性为约2750MBq。在另一个实施方案中，64Cu-放射性同位素溶液的放射性为约3000MBq。在另一个实施方案中，64Cu-放射性同位素溶液的放射性为约3250MBq。在另一个实施方案中，64Cu-放射性同位素的放射性为约3500MBq。
67Cu-放射性同位素的溶液作为水溶液提供，放射性为约1000至约5000MBq。在一个实施方案中，67Cu-放射性同位素的放射性为约1000MBq。在另一个实施方案中，67Cu-放射性同位素的放射性为约1500MBq。在另一个实施方案中，67Cu-放射性同位素的放射性为约2000MBq。在另一个实施方案中，67Cu-放射性同位素的放射性为约2500MBq。在另一个实施方案中，67Cu-放射性同位素的放射性为约3000MBq。在另一个实施方案中，67Cu-放射性同位素的放射性为约3500MBq。在另一个实施方案中，67Cu-放射性同位素的放射性为约4000MBq。在另一个实施方案中，67Cu-放射性同位素的放射性为约4500MBq。在另一个实施方案中，67Cu-放射性同位素的放射性为约5000MBq。
可以使Cu离子、式(I)化合物或其盐和包含乙醇和龙胆酸或其盐的乙酸铵水性缓冲溶液三者的混合物(a mixture of a Cu ion,a compound of Formula(I),or a saltthereof,and the buffering solution of aqueous ammonium acetate comprisingethanol and gentisic acid,or a salt thereof)在室温静置。可以使混合物在搅拌的情况下静置，可替代地，使混合物在不搅拌的情况下静置。可以使混合物静置持续约5至约25分钟的时间。在一个实施方案中，使Cu离子、式(I)化合物或其盐和包含乙醇和龙胆酸的乙酸铵水性缓冲溶液三者的混合物在不搅拌的情况下静置持续约5分钟。在另一个实施方案中，使Cu离子、式(I)化合物或其盐和包含乙醇和龙胆酸的乙酸铵水性缓冲溶液三者的混合物在不搅拌的情况下静置持续约10分钟。在另一个实施方案中，使Cu离子、式(I)化合物或其盐和包含乙醇和龙胆酸的乙酸铵水性缓冲溶液三者的混合物在不搅拌的情况下静置持续约15分钟。在另一个实施方案中，使Cu离子、式(I)化合物或其盐和包含乙醇和龙胆酸的乙酸铵水性缓冲溶液三者的混合物在不搅拌的情况下静置持续约20分钟。在另一个实施方案中，使Cu离子、式(I)化合物或其盐和包含乙醇和龙胆酸的乙酸铵水性缓冲溶液三者的混合物在不搅拌的情况下静置持续约25分钟。在一个优选的实施方案中，使Cu离子、式(I)化合物或其盐和包含乙醇和龙胆酸的乙酸铵水性缓冲溶液三者的混合物在不搅拌的情况下静置持续约15分钟。在另一个优选的实施方案中，使64Cu-放射性同位素、式(I)化合物或其盐和包含乙醇和龙胆酸的乙酸铵水性缓冲溶液三者的混合物在不搅拌的情况下静置持续约20分钟。
根据本发明的另一个实施方案，将Cu离子、式(I)化合物或其盐和包含乙醇和龙胆酸或其盐的乙酸铵水性缓冲溶液三者的混合物过滤。可以过滤混合物，以去除可能残留在溶液中的乙酸盐。可以通过固相萃取方法过滤混合物。可以通过固相萃取方法过滤混合物，其中固相萃取柱的固定相保留与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐、任何未络合的式(I)化合物或其盐和一些以盐形式存在的龙胆酸，如龙胆酸钠。如本文所使用，术语“固定相”是指树脂状材料，其保持在固相萃取柱内并允许基于其极性分离化合物。
如本文所描述的固相萃取方法可以使用反相固定相。如本文所使用，与固定相有关的术语“反相”是指本质上是疏水的固定相，因此固定相对疏水的或不带电的分子具有亲和力。反相固定相的示例可以包括Phenomenex Strata-X 33u聚合物反相、Waters tC18或Waters C18。可以使用其他类似的固定相。由于固相萃取方法使用反相固定相，来自缓冲溶液的乙酸铵、任何游离的Cu离子和大部分剩余的龙胆酸或其盐不被固定相保留，并且这些组分被丢弃。
在一个实施方案中，将Cu离子、式(I)化合物和乙酸铵水性缓冲溶液三者的混合物通过固相萃取柱过滤。在一个实施方案中，将Cu离子、式(I)化合物和乙酸铵水性缓冲溶液三者的混合物通过具有反相固定相的固相萃取柱过滤。在一个实施方案中，来自缓冲溶液的乙酸铵和龙胆酸被具有反相固定相的固相萃取柱去除。在一个实施方案中，与Cu离子络合的式(I)化合物被具有反相固定相的固相萃取柱保留。在一个优选的实施方案中，将64Cu-放射性同位素、式(I)化合物和乙酸铵水性缓冲溶液三者的混合物通过具有反相固定相的固相萃取柱过滤。在一个优选的实施方案中，与64Cu离子络合的式(I)化合物被具有反相固定相的固相萃取柱保留。在另一个优选的实施方案中，将67Cu-放射性同位素、式(I)化合物和乙酸铵水性缓冲溶液三者的混合物通过具有反相固定相的固相萃取柱过滤。在另一个优选的实施方案中，与67Cu离子络合的式(I)化合物被具有反相固定相的固相萃取柱保留。
通过用溶剂洗涤，将与Cu离子络合的式(I)化合物从含有固定相的固相萃取柱中洗脱。由于固相萃取柱含有反相固定相，洗脱与Cu离子络合的式(I)化合物需要用乙醇、盐水和/或另一种溶剂洗涤固定相。在一个实施方案中，用乙醇洗涤固相萃取柱以洗脱与Cu离子络合的式(I)化合物。在另一个实施方案中，用盐水洗涤固相萃取柱以洗脱与Cu离子络合的式(I)化合物。在另一个实施方案中，用乙醇和盐水洗涤固相萃取柱以洗脱与Cu离子络合的式(I)化合物。在一个优选的实施方案中，用乙醇和盐水依次洗涤固相萃取柱以洗脱与Cu离子络合的式(I)化合物。在一个优选的实施方案中，用乙醇和盐水依次洗涤固相萃取柱以提供本发明的制剂。在一个优选的实施方案中，用乙醇和盐水依次洗涤固相萃取柱以洗脱与Cu离子络合的式(I)化合物和任何保留的组分，如龙胆酸或其盐。
如上面所描述，本发明人已经发现，进一步包含L-甲硫氨酸的与Cu离子络合的式(I)的制剂显示出对放射分解的更高的稳定性。在另一个优选的实施方案中，用乙醇和盐水依次洗涤固相萃取柱，以将与Cu离子络合的式(I)化合物和龙胆酸或其盐洗脱到L-甲硫氨酸的盐水溶液中。在另一个优选的实施方案中，用乙醇和盐水依次洗涤固相萃取柱，以将与Cu离子络合的式(I)化合物、乙酸铵和龙胆酸或其盐洗脱到L-甲硫氨酸的盐水溶液中。在另一个优选的实施方案中，盐水溶液(固相萃取柱被洗涤至其中)中L-甲硫氨酸的浓度为约2.5mg/mL。在另一个优选的实施方案中，用乙醇和盐水依次洗涤固相萃取柱以提供本发明的制剂。
本领域技术人员将理解，制剂的赋形剂包括用于从固定相洗脱与Cu离子络合的式(I)化合物的溶剂，并且每种溶剂的用量与本发明制剂中每种赋形剂的量有关。
本领域技术人员将理解，本公开提供一种用于制备根据本发明的制剂的手工方法(manual process)。本领域技术人员将理解，通过使用合适的自动放射合成模块，本文所描述的步骤可以是自动化的，以获得根据本发明的制剂。
本发明人已经发现，鉴于较高的起始放射性，本文公开的制剂具有更高的稳定性，并显示出降低的放射分解。这种增强的稳定性可以归因于在指定的放射性下制剂的放射化学纯度的增加。对于64Cu-SARTATE的制剂，可以在制备后长达45小时的时间观察到本发明制剂的稳定性，对于67Cu-SARTATE的制剂，可以在制备后长达11小时的时间观察到本发明制剂的稳定性。当本发明的制剂用于处理或治疗目的时，更高的稳定性可能意味着可以在单个设施同时制备用于在多个远程位置的多个患者的剂量。这可能意味着用于制造的资源只在单个设施而不是在多个设施处需要，并且可以实现更高的制剂生产效率。当本发明的制剂用于成像目的时，可以提供进一步的优点，因为临床成像位点可以接受准备注射的剂型。这对于不存在专用放射性药物生产设施的临床场所可以是特别有利的。
本发明的制剂包含配体-放射性同位素络合物，其中所述配体为式(I)化合物或其盐。式(I)化合物或其盐和放射性同位素可以在分开的容器中提供。可替代地，式(I)化合物或其盐和放射性同位素可以作为配体-放射性同位素络合物在一起提供。
由式(I)化合物或其盐组成的容器可以提供作为冻干粉末的式(I)化合物或其盐。容器可以在-20℃至20℃的温度提供。
所示制剂可以作为试剂盒提供，所述试剂盒包含放射性同位素的容器和具有配体的分开的容器以及应用制备本发明的水性制剂的说明书。在一个实施方案中，本发明的试剂盒包含提供64Cu放射性同位素的溶液的容器和提供式(I)化合物或其盐的分开的容器。提供放射性同位素的容器可以含有金属盐的溶液，其中所述金属为放射性核素。
在一个实施方案中，本发明的试剂盒包含具有64Cu放射性同位素的溶液的容器。在进一步实施方案中，本发明的试剂盒包含具有铜盐的溶液的容器，所述铜盐的溶液含有64Cu放射性同位素。在另一个实施方案中，本发明的试剂盒包含具有氯化物盐的溶液的容器，所述氯化物盐的溶液含有64Cu放射性同位素。在另一个实施方案中，本发明的试剂盒包含具有放射性氯化铜(II)盐的溶液的容器。在另一个实施方案中，本发明的试剂盒包含具有氯化铜(II)盐的溶液的容器，其中铜离子为64Cu同位素。在另一个实施方案中，本发明的试剂盒包含具有[64Cu]CuCl2的溶液的容器。
在一个实施方案中，本发明的试剂盒包含具有67Cu放射性同位素的溶液的容器。在另一个实施方案中，本发明的试剂盒包含具有铜盐的溶液的容器，所述铜盐的溶液含有67Cu放射性同位素。在另一个实施方案中，本发明的试剂盒包含具有氯化物盐的溶液的容器，所述氯化物盐的溶液含有67Cu放射性同位素。在另一个实施方案中，本发明的试剂盒包含具有放射性氯化铜(II)盐的溶液的容器。在另一个实施方案中，本发明的试剂盒包含具有氯化铜(II)盐的溶液的容器，其中铜离子为67Cu同位素。在另一个实施方案中，本发明的试剂盒包含具有[67Cu]CuCl2的溶液的容器。
放射性同位素的溶液通常作为水溶液提供。在一个实施方案中，本发明的试剂盒提供水溶液形式的放射性同位素。在进一步实施方案中，本发明的试剂盒提供酸性水溶液形式的放射性同位素。在另一个实施方案中，本发明的试剂盒提供作为盐酸溶液的放射性同位素。放射性同位素可以作为浓度为约0.01至约0.1mol/L的盐酸溶液提供。
在一个实施方案中，本发明的试剂盒包含具有[64Cu]CuCl2的盐酸溶液的容器。在一个实施方案中，本发明的试剂盒包含具有[64Cu]CuCl2的盐酸溶液的容器，其中所述盐酸的浓度为约0.02mol/L。在一个实施方案中，本发明的试剂盒包含具有[64Cu]CuCl2的盐酸溶液的容器，其中所述盐酸的浓度为约0.05mol/L。在一个实施方案中，本发明的试剂盒包含具有[64Cu]CuCl2的盐酸溶液的容器，其中所述盐酸的浓度为约0.1mol/L。
在一个实施方案中，本发明的试剂盒包含具有[67Cu]CuCl2的盐酸溶液的容器。在另一个实施方案中，本发明的试剂盒包含具有[67Cu]CuCl2的盐酸溶液的容器，其中所述盐酸的浓度为约0.02mol/L。在另一个实施方案中，本发明的试剂盒包含具有[67Cu]CuCl2的盐酸溶液的容器，其中所述盐酸的浓度为约0.05mol/L。在另一个实施方案中，本发明的试剂盒包含具有[67Cu]CuCl2的盐酸溶液的容器，其中所述盐酸的浓度为约0.1mol/L。
所述试剂盒可以进一步包含由在缓冲溶液中的乙醇、氯化钠和龙胆酸组成的容器。该容器可以提供在水溶液中的乙醇、氯化钠和龙胆酸，或者可替代地，所述容器可以仅由乙醇、氯化钠和龙胆酸组成。在一个实施方案中，所述试剂盒包含由在乙酸铵缓冲溶液中的乙醇、氯化钠和龙胆酸或其盐组成的容器。
所述试剂盒还可包含由在缓冲溶液中的乙醇、氯化钠、龙胆酸或其盐和L-甲硫氨酸或其盐组成的容器。试剂盒的容器可以提供在水溶液中的乙醇、氯化钠、龙胆酸或其盐和L-甲硫氨酸或其盐，或者可替代地，所述容器可以仅由乙醇、氯化钠、龙胆酸或其盐和L-甲硫氨酸或其盐组成。在一个实施方案中，试剂盒包含由乙醇、氯化钠、龙胆酸或其盐和L-甲硫氨酸或其盐组成的容器。在一个实施方案中，试剂盒包含由在乙酸铵缓冲溶液中的乙醇、氯化钠、龙胆酸或其盐和L-甲硫氨酸或其盐组成的容器。
本发明的制剂的用途
本发明的制剂可以特别地用于医学诊断和治疗的目的。具有携带合适靶向片段的配体的络合物可以用于定位特定的组织类型。对于被认为适合用于体内诊断和治疗的这类络合物，除了络合物在溶液中所需的溶解度和稳定性性质以外，络合物还必须显示出在生理条件下的合适的动力学、稳定性和清除性质。如本文所使用，术语“络合物”可以涉及配体-金属离子络合物，其中所述金属离子为放射性同位素，或者可替代地，所述金属离子为非放射性同位素。
因此，本发明提供一种用于放射成像的方法、一种用于在受试者中诊断疾病的方法或者一种用于在受试者中治疗疾病的方法，其包括向受试者施用有效量的如本文所定义的制剂。本发明人已经发现，本发明的制剂可以用于放射成像的方法、诊断方法或治疗癌症的方法。
如本文所使用，术语“癌症”广泛地涵盖一类肿瘤性疾病，其特征在于异常的细胞生长，具有侵入或扩散至身体的其他部位的可能性。这些与良性肿瘤形成对比，所述良性肿瘤不扩散到身体的其他部位，因此如本文所使用的定义包括所有恶性(癌)疾病状态。因此，术语涵盖肿瘤的治疗。
因此，术语“肿瘤”通常用于定义任何恶性癌症或癌前细胞生长，并且可以包括白血病，但特别针对实体肿瘤或癌，如黑色素瘤、结肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌、乳腺癌、胰腺癌、咽癌、脑癌、前列腺癌、CNS癌和肾癌(以及其他癌症)。
生长激素抑制素受体，尤其是SSTR2，也在某些肿瘤和癌症的质膜中高表达，所述肿瘤和癌症包括胰腺、胃肠和肺神经内分泌肿瘤(NETs)、垂体腺瘤、乳腺癌、脑膜瘤、神经母细胞瘤、成神经管细胞瘤、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤。生长激素抑制素受体在这些肿瘤上的存在已经导致稳定的生长激素抑制素受体的发展和临床应用，例如带有奥曲肽酸基序的化合物。本发明人已经发现，在本发明的制剂中发现的式(I)化合物和Cu离子的络合物已经在结合生长激素抑制素受体(特别是亚型2和亚型5的生长激素抑制素受体)中显示出特别的功效。在某些实施方案中，所述制剂可以用于表达或高表达生长激素抑制素受体的癌症的放射成像、诊断或治疗。
本发明的制剂包含含有奥曲肽酸基序的式(I)化合物，其类似于奥曲肽(一种在临床上使用的生长激素抑制素类似物)。生长激素抑制素由胃肠道的神经内分泌细胞释放，并通过5种生长激素抑制素受体亚型(SSTR1至5)发挥作用。鉴于奥曲肽酸基序与奥曲肽的类似性质，式(I)化合物可以定位于并结合至存在生长激素抑制素受体的特定位点。类似地，与Cu离子络合的式(I)化合物也可以定位于并结合至相同的位点。
本发明的放射性同位素-配体络合物可以包含放射性同位素，如64Cu。64Cu同位素具有约12.7小时的半衰期，并且通过正电子发射和β衰变衰减，这使得64Cu标记的络合物适用于各种放射成像模式。特别地，64Cu的衰变特性和半衰期使得该放射性同位素成为用于正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)的有利选择。本发明的放射性同位素-配体络合物可以包含放射性同位素，如61Cu。61Cu同位素具有约3小时的半衰期，并且通过正电子发射衰减，这使得61Cu标记的络合物适用于各种放射成像模式。本发明的放射性同位素-配体络合物可以包含放射性同位素，如67Cu。67Cu同位素具有约61.8小时的半衰期，并且通过β发射衰减，这使得67Cu标记的络合物适用于SPECT成像。67Cu标记的络合物也可以适用于放射疗法治疗。
有效量的包含式(I)化合物和Cu放射性同位素(如60Cu、61Cu、64Cu或67Cu)的制剂的施用可以导致式(I)化合物和Cu放射性同位素的络合物与生长激素抑制素受体的结合。当生长激素抑制素受体在肿瘤的表面表达时，式(I)化合物和Cu离子的络合物可以与生长激素抑制素受体结合。在一个实施方案中，本发明提供一种用于放射成像的方法，其包括向受试者施用包含式(I)化合物和Cu离子的制剂。在一个实施方案中，包含式(I)化合物和64Cu或67Cu离子的制剂可以用于放射成像的方法中。例如，通过PET或SPECT来监测施用了包含式(I)化合物和Cu放射性同位素的制剂的受试者，允许肿瘤位点的可视化和随后检测。通过放射成像获得的可视化信息可以提供与任何这种肿瘤位点的位置有关的信息。例如，通过SPECT来监测施用了放射性标记的络合物的受试者，允许肿瘤位点的可视化和随后检测。这提供了与存在的肿瘤的位置有关的信息。在稍后的时间点重复成像允许监测放射性同位素-配体络合物的清除，其使得能够计算剂量测定估算。本领域技术人员将理解，为了有助于放射成像而施用的量可以变化，并且随后将取决于受试者的性质和预期的成像位点。
为了使络合物适合于放射成像的目的，放射性同位素-配体络合物必须显示足够的代谢稳定性，即，络合物保持完整，放射性同位素与配体结合持续所需的时间。本发明提供式(I)化合物和64Cu的络合物，通过不存在放射性同位素流失和代谢分解证明，所述络合物保持完整持续长达45小时。
为了放射成像、诊断或治疗的目的，可以将本发明的制剂施用于受试者。通过肠胃外途径施用，优选通过静脉内注射施用。可替代地，可以通过动脉内或其他途径给予本发明的制剂，用于递送到体循环中。然后，将施用了制剂的受试者置于PET扫描仪中，并获得图像，所述图像显示放射性同位素-配体络合物的定位，随后显示任何肿瘤的位置。然后，这样就可以诊断和检测肿瘤。可替代地，可以通过γ光谱法、γ计数、液体闪烁计数、放射自显影或β探针分析已经暴露于本发明的制剂的样品(例如血液或组织样品)，以获得放射图像。
在一个实施方案中，本发明提供包含式(I)化合物的制剂在用于肿瘤或癌症的放射成像的方法中的用途。本领域技术人员将理解，从受试者的放射成像获得的信息可以用于在受试者中诊断肿瘤或癌症。在一个实施方案中，本发明提供一种用于诊断肿瘤或癌症的方法。在进一步实施方案中，肿瘤或癌症可以是表达生长激素抑制素受体的肿瘤或癌症。在一个实施方案中，肿瘤或癌症为神经内分泌肿瘤。在另一个实施方案中，肿瘤或癌症为垂体腺瘤。在另一个实施方案中，肿瘤或癌症为神经母细胞瘤。在另一个实施方案中，肿瘤或癌症为脑膜瘤。在另一个实施方案中，肿瘤或癌症为成神经管细胞瘤。在另一个实施方案中，肿瘤或癌症为乳腺癌。在另一个实施方案中，肿瘤或癌症为嗜铬细胞瘤。在另一个实施方案中，肿瘤或癌症为副神经节瘤。在另一个实施方案中，肿瘤为胰腺肿瘤。在另一个实施方案中，肿瘤为胃肠道肿瘤。
当本发明的制剂包含式(I)化合物和Cu放射性同位素时，制剂的施用可以治疗肿瘤或癌症。如上面所描述，式(I)化合物可以结合肿瘤或癌症部位表面上的生长激素抑制素受体，这样化合物与具有生长激素抑制素受体的位置的结合也使得Cu放射性同位素紧邻该位置。Cu放射性同位素经历放射性衰变，衰变模式取决于所选择的确切的放射性同位素，由于肿瘤或癌症接近于式(I)化合物和Cu放射性同位素，因此衰变产物可以用于治疗肿瘤或癌症。
在一个实施方案中，本发明提供包含式(I)化合物和Cu放射性同位素的制剂在用于治疗肿瘤或癌症的方法中的用途。在一个实施方案中，肿瘤或癌症为神经内分泌肿瘤。在另一个实施方案中，肿瘤或癌症为垂体腺瘤。在另一个实施方案中，肿瘤或癌症为神经母细胞瘤。在另一个实施方案中，肿瘤或癌症为脑膜瘤。在另一个实施方案中，肿瘤或癌症为成神经管细胞瘤。在另一个实施方案中，肿瘤或癌症为乳腺癌。在另一个实施方案中，肿瘤或癌症为嗜铬细胞瘤。在另一个实施方案中，肿瘤或癌症为副神经节瘤。在另一个实施方案中，肿瘤为胰腺肿瘤。在另一个实施方案中，肿瘤为胃肠道肿瘤。
本说明书中对任何在先出版物(或从中得到的信息)或任何已知事项的引用不是，也不应被视为承认或认可或任何形式的建议：在先出版物(或从中得到的信息)或已知事项构成本说明书所涉及的努力领域中的公知常识的一部分。
在整个说明书和随附的权利要求书中，除非上下文另有要求，词语“包含(comprise)”和变体如“包含(comprises)”和“包括(comprising)”将被理解为暗示包含所述整数或步骤或整数或步骤的组，但不排除任何其他整数或步骤或整数或步骤的组。
实施例
实施例1-掺入了乙醇和龙胆酸钠作为赋形剂以减少放射分解的低剂量64Cu-SARTATE制剂的制备
制备0.1M乙酸铵的缓冲溶液，其中该缓冲溶液还含有浓度为4-10％(v/v)的乙醇。该缓冲溶液还含有龙胆酸钠，其中5mL体积的该缓冲溶液含有38mg龙胆酸钠。
得到作为冻干粉末的式(I)化合物。将20μg冻干形式的式(I)化合物溶解于制备的5mL缓冲溶液中。
制备[64Cu]CuCl2在0.05M盐酸中的溶液，其中300μL体积的该溶液含有1500MBq的[64Cu]。将300μL体积的该[64Cu]CuCl2溶液加入到在乙酸铵缓冲液中含有式(I)化合物和龙胆酸钠的溶液中。将该合并的溶液在室温在不搅拌的情况下静置15分钟。
然后，将该溶液通过固相萃取柱过滤。然后，将该柱用1.0mL乙醇随后用9.0mL盐水溶液洗脱到无菌产品小瓶中，以得到10mL体积的64Cu-SARTATE乙醇/盐水溶液。所得的溶液的HPLC分析可见于图1，显示超过97％的放射化学纯度。所得的相同产物溶液在多个时间点的进一步HPLC分析可见于图2，显示放射化学纯度保持>90％持续超过11小时。
实施例2-掺入了乙醇、龙胆酸钠和L-甲硫氨酸作为赋形剂以减少放射分解的高剂量64Cu-SARTATE制剂的制备
制备0.1M乙酸铵的缓冲溶液，其中该缓冲溶液还含有浓度为4-10％(v/v)的乙醇。该缓冲溶液还含有龙胆酸钠，其中5mL体积的该缓冲溶液含有114mg龙胆酸钠。
得到作为冻干粉末的式(I)化合物。将20μg冻干形式的式(I)化合物溶解于制备的5mL缓冲溶液中。
制备[64Cu]CuCl2在0.05M盐酸中的溶液，其中300μL体积的该溶液含有4650MBq的[64Cu]。将300μL体积的该[64Cu]CuCl2溶液加入到在乙酸铵缓冲液中含有式(I)化合物和龙胆酸钠的溶液中。将该合并的溶液在室温在不搅拌的情况下静置15分钟。
然后，将该溶液通过固相萃取柱过滤。然后，将该柱用1.0mL乙醇随后用16.0mL盐水溶液洗脱，以得到20mL体积的64Cu-SARTATE乙醇/盐水溶液。所得的溶液的HPLC分析可见于图3，显示超过98％的放射化学纯度。所得的相同产物溶液在多个时间点的进一步HPLC分析可见于图4，显示放射化学纯度保持>90％持续超过45小时。
实施例3-掺入了乙醇、龙胆酸钠和L-甲硫氨酸作为赋形剂以减少放射分解的67Cu-SARTATE制剂的制备
制备0.1M乙酸铵的缓冲溶液，其中该缓冲溶液还含有浓度为4-10％(v/v)的乙醇。该缓冲溶液还含有龙胆酸钠，其中5mL体积的该缓冲溶液含有114mg龙胆酸钠。
得到作为冻干粉末的式(I)化合物。将60μg冻干形式的式(I)化合物溶解于制备的5mL缓冲溶液中。
制备[67Cu]CuCl2在0.05M盐酸中的溶液，其中300μL体积的该溶液含有4650MBq的[64Cu]。将300μL体积的该[67Cu]CuCl2溶液加入到在乙酸铵缓冲液中含有式(I)化合物和龙胆酸钠的溶液中。将该合并的溶液在室温在不搅拌的情况下静置15分钟。
然后，将该溶液通过固相萃取柱过滤。然后，将该柱用1.0mL乙醇随后用16.0mL盐水溶液洗脱到含有L-甲硫氨酸溶液(50mg在3mL盐水溶液中)的无菌产品小瓶中，以得到20mL体积的67Cu-SARTATE乙醇/盐水溶液。所得的溶液的HPLC分析可见于图5，显示超过98％的放射化学纯度。所得的相同产物溶液在多个时间点的进一步HPLC分析可见于图6，显示放射化学纯度保持>90％持续超过11小时。
实施例4-64Cu-SARTATE的体外血清稳定性
用新鲜的人血清孵育64Cu-SARTATE(放射化学纯度>99％)证明了高的代谢稳定性。所得的用64Cu-SARTATE孵育的血清的HPLC分析可见于图7，表明在3小时、20小时、23小时、26小时和34小时，非蛋白质结合级分中>90％的放射性仍然是螯合剂结合的，代表完整的放射性肽(radiopeptide)并且表明在长达43小时内未检测到铜的流失或明显的代谢分解。
实施例5-64Cu-SARTATE的体外内化和细胞表面结合
使用携带生长激素抑制素受体2的A427-7细胞进行64Cu-SARTATE内化和细胞表面结合研究。内化的每mg蛋白质的总加入放射性百分比(％AR/mg蛋白质)随时间增加，在120分钟时达到23.9±0.7(图8)。在30分钟内，40.2±0.7％AR/mg蛋白质与细胞表面结合(图9)。该值在60分钟时降至31.2±1.2，并且在120分钟时降至35.2±1.3。通过向介质中加入冷的Tyr3-奥曲肽酸部分地抑制了受体介导的内化和细胞表面结合。在亲代A427细胞中64Cu-SARTATE的标准化摄取明显小于在表达SSTR2的A427-7细胞中的64Cu-SARTATE的标准化摄取，证明了受体特异性积累的显著性(图10)。
实施例6-64Cu-SARTATE的体内生物分布
使用64Cu-SARTATE在携带A427-7肿瘤的Balb/c裸鼠中研究Cu-SARTATE的生物分布(图11)。64Cu-SARTATE在2小时时具有有效的血液清除率(0.4±0.2％ID/g，其中％ID/g为每克组织的注射剂量的百分比)，并在24小时时进一步清除(0.1±0.02％ID/g)。在给药后2小时时，肝脏(3.1±1.3％ID/g)和肾脏(35.2±5.4％ID/g)对64Cu-SARTATE的摄取最高。在给药后24小时时，64Cu SARTATE的肾脏摄取下降了71％至10.1±3.5％ID/g，表明64Cu-SARTATE的有效的肾清除率。在给药后24小时时，64Cu-SARTATE在肺和脾(即非靶器官)中的摄取分别为0.6±0.3％ID/g和0.8±0.2％ID/g，而肌肉累积在24小时时为0.1±0.01％ID/g。在施用后2小时，64Cu-SARTATE的肿瘤摄取高达31.2±13.1％ID/g，并且在24小时时保持高达31.4±14.0％ID/g。共同施用阻断受体的过量的Tyr3-奥曲肽酸(XS Y3-TATE)在2小时时使64Cu-SARTATE的肿瘤摄取显著降低了81％至5.9±0.3％ID/g，同时增加非靶组织摄取，如在肾脏中所示增加了135％至47.7±6.3％ID/g。
实施例7-64Cu-SARTATE的体内PET成像
图12显示在2和24小时时，有或没有用过量的Tyr3-奥曲肽酸阻断的携带A427-7肿瘤的Balb/c小鼠的小动物PET图像。在注射64Cu-SARTATE后2小时时，肿瘤清晰可见，平均肿瘤与背景比为48。在24小时时的肿瘤与背景比保持恒定在45，这表明络合物的高度特异性结合和稳定性。共同施用过量的Tyr3-奥曲肽酸有效地阻断了肿瘤摄取，在2小时时的肿瘤与背景比为3.1，并且在24小时时低于定量限。阻断实验进一步表明64Cu-SARTATE对SSTR2的特异性和低水平非特异性结合。在所有动物中，肾脏和膀胱的大量摄取都是明显的，提示肾脏清除是主要的排泄途径。肿瘤与肾脏比在2小时时为1.6，并且在24小时时增加至2.8。
实施例8-SARTATE的体内毒理学
在Sprague Dawley大鼠中进行单剂量临床前毒理学研究，以评价当经由静脉内注射施用时SARTATE的潜在毒性。对1:1比例的SARTATE-铜-络合物(SCC)和未标记的SARTATE配体(SL)的溶液进行测试。根据OECD GLP原则的要求进行研究。
以3mL/kg的体积，在载体中以50、250和1000μg/kg的三个剂量将测试物(testitem)一次施用至六组，每组10只大鼠(5只/每种性别)中。两组，每组10只大鼠(5只/每种性别)的载体对照组仅以相同的体积剂量施用载体(10％乙醇在0.9％氯化钠和0.056％龙胆酸中)。
在第2天，处死来自主要研究(main study)的四组大鼠的(一组载体和50、250和1000μg/kg测试物处理的三组)。在14天的无处理期内观察来自恢复研究(recovery study)的剩余的四组，每组10只大鼠(一组载体和50、250和1000μg/kg测试物处理的三组)，并在第15天将其处死，以评估任何毒性的可逆性。
评价以下参数：死亡率、每日临床观察、每周体重、每周食物消耗、血液学、生物化学、尿液分析、器官重量和处死当天的大体尸检。对所有动物进行广泛的组织病理学检查。
在处理和恢复期间，在载体组或处理组中均未观察到与处理相关的死亡。在2天和15天的实验期间，测试物没有在任何动物中产生与处理相关的临床异常。在2天和15天的实验期间，处理组和载体对照组显示出相当的体重增加。在2天和15天的实验期间，对照组和处理组的采食量相似。血液学、血液生化和尿液分析没有显示与测试物相关的作用。在所有动物的尸检期间，未鉴定出肉眼可见的异常。在本研究中，没有证据表明任何与测试物相关的对器官重量和经组织病理学检查的所有组织的作用。
在研究的条件下，以50、250和1000μg/kg静脉内施用的测试物没有在SpragueDawley大鼠中产生毒性作用。因此，未观察到有害作用水平(No Observed Adverse Effectlevel，NOAEL)为1000μg/kg(1mg/kg)。
大鼠中1mg/kg的NOAEL对应于0.16mg/kg的人等效剂量(Human Equivalent Dose，HED)，或者在体重70kg的患者中11.2mg的总剂量。该临床试验中的最大可能总剂量将为0.02mg(20微克)每位患者。因此，NOAEL代表SARTATE最大人体剂量的50倍的安全范围。由于通过活性(200MBq)确定施用至患者的64Cu-SARTATE的剂量，预期实际注射的SARTATE的可能剂量将为总可能剂量的一部分，这大大增加了安全范围。
实施例9-SARTATE的体外遗传毒性
为了评价SARTATE的致突变可能性，对1:1比例的SARTATE-铜-络合物(SCC)和未标记的SARTATE配体(SL)的溶液进行GLP AMES测试。SL:SCC溶液没有诱导每个板的平均回复突变体相对于适当载体对照的每个板的平均回复突变体的适当倍数增加。SL:SCC溶液在所使用的剂量水平对于5种测试菌株中的任何一种没有表现出任何细胞毒性。该产品被认为是非致突变的。

Claims (27)

1.一种用于肠胃外施用的水性制剂，其包含与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐
所述制剂进一步包含：
约7至约13％(v/v)乙醇；
约0.3至约1.2％(w/v)氯化钠；和
约0.02至约0.1％(w/v)龙胆酸或其盐；
其中所述制剂具有约4至约8的pH。
2.根据权利要求1所述的水性制剂，其中所述制剂包含：
约10％(v/v)乙醇；
约0.9％(w/v)氯化钠；
约0.06％(w/v)龙胆酸或其盐；
其中所述制剂包含乙酸盐；和
其中所述制剂具有约6.0的pH。
3.一种用于肠胃外施用的水性制剂，其包含与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐
所述制剂进一步包含：
约7至约13％(v/v)乙醇；
约0.3至约1.2％(w/v)氯化钠；
约0.02至约0.1％(w/v)龙胆酸或其盐；和
约1.0至约4.0mg/mL L-甲硫氨酸或其盐；
其中所述制剂具有约4至约8的pH。
4.根据权利要求3所述的水性制剂，其中所述制剂包含：
约10％(v/v)乙醇；
约0.9％(w/v)氯化钠；
约0.06％(w/v)龙胆酸或其盐；和
约2.5mg/mL L-甲硫氨酸或其盐；
其中所述制剂包含乙酸盐；和
其中所述制剂具有约6.0的pH。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的水性制剂，其中所述式(I)化合物为乙酸盐的形式。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的水性制剂，其中所述制剂包含乙酸盐作为缓冲剂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的水性制剂，其中所述龙胆酸盐为龙胆酸钠。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的水性制剂，其中所述龙胆酸或其盐的浓度不超过0.056％(w/v)。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的水性制剂，其中所述Cu离子为Cu放射性同位素。
10.根据权利要求9所述的水性制剂，其中所述Cu放射性同位素选自60Cu、61Cu、64Cu和67Cu。
11.一种用于制备包含与Cu离子络合的式(I)化合物的水性制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
i)制备乙酸盐的缓冲溶液，其中所述缓冲溶液进一步包含乙醇和龙胆酸或其盐；
ii)将式(I)化合物或其盐溶解于在步骤i)中获得的缓冲溶液中；
iii)将Cu离子的溶液加入到在步骤ii)中获得的溶液中；
iv)将在步骤iii)中获得的溶液过滤到固定相上；和
v)用乙醇和盐水洗涤步骤iv)的固定相；
以回收包含与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐的水性制剂。
12.一种用于制备包含与Cu离子络合的式(I)化合物的水性制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
i)制备乙酸盐的缓冲溶液，其中所述缓冲溶液进一步包含乙醇和龙胆酸或其盐；
ii)将式(I)化合物或其盐溶解于在步骤i)中获得的缓冲溶液中；
iii)将Cu离子的溶液加入到在步骤ii)中获得的溶液中；
iv)将在步骤iii)中获得的溶液过滤到固定相上；和
v)用乙醇和盐水将步骤iv)的固定相洗涤到L-甲硫氨酸的溶液中；
以回收包含与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐的水性制剂。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述缓冲溶液的乙酸盐为乙酸铵。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述乙酸盐缓冲溶液的浓度为约0.1mol/L。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其中所述缓冲溶液中的乙醇的浓度为约4％至约10％(v/v)。
16.根据权利要求11至15中任一项所述的方法，其中所述缓冲溶液含有龙胆酸钠。
17.根据权利要求11至16中任一项所述的方法，其中所述Cu离子的溶液为盐酸溶液。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述盐酸溶液的浓度为约0.01至约0.10mol/L。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述盐酸溶液的浓度为约0.02mol/L。
20.根据权利要求11至19中任一项所述的方法，其中所述Cu离子为选自60Cu、61Cu、64Cu和67Cu的Cu放射性同位素。
21.根据权利要求11至20中任一项所述的方法，其中所述Cu离子由Cu离子的氯化物盐获得。
22.根据权利要求12所述的方法，其中所述L-甲硫氨酸溶液的浓度为约2.5mg/mL。
23.一种水性制剂，其通过根据权利要求11至22中任一项所述的方法制备。
24.一种用于制备包含与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐的用于肠胃外施用的水性制剂的试剂盒，所述试剂盒包含：
包含冻干的式(I)化合物或其盐的容器；
包含Cu离子的溶液的容器；和
用于制备根据权利要求1至10中任一项所述的水性制剂的说明书，包括加入乙醇、氯化钠和龙胆酸或其盐三者的缓冲溶液。
25.一种用于制备包含与Cu离子络合的式(I)化合物或其盐的用于肠胃外施用的水性制剂的试剂盒，所述试剂盒包含：
包含冻干的式(I)化合物或其盐的容器；
包含Cu离子的溶液的容器；
包含乙醇、氯化钠和龙胆酸或其盐的缓冲溶液的容器；和
用于制备根据权利要求1至10中任一项所述的水性制剂的说明书，包括加入乙醇、氯化钠和龙胆酸或其盐三者的缓冲溶液。
26.根据权利要求24或25所述的试剂盒，其中包含乙醇、氯化钠和龙胆酸三者的缓冲溶液的容器进一步包含L-甲硫氨酸或其盐。
27.一种用于放射成像、诊断或治疗癌症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用根据权利要求1至10中任一项所述的水性制剂。
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