TW201440791A - 具有放射性鎵結合部位之多肽及其放射性鎵複合體 - Google Patents

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Nobuya Inagaki
Hiroyuki Kimura
Kentaro Toyoda
Hirokazu Matsuda
Hiroki Matsumoto
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Abstract

本發明的多肽或其鹽，係exendin-4之肽衍生物的多肽或其鹽；其中，該多肽係由「Y-QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 (I)」所示胺基酸序列形成；式(I)中，「Y-」係表示N端α-胺基、與「B-DLSK(II)」、「H2N-DLSX(III)」、「B-HGEGTFTSDLSK(IV)」或「H2N-HGEGTFTSDLSX(V)」中之任一者所示胺基酸序列的C端羧基形成肽鍵；式(II)及(IV)中，「B-」係表示利用具有放射性鎵結合部位的修飾基，進行修飾之N端α-胺基；式(III)及(V)中，「X」係表示側鏈胺基利用具有放射性鎵結合部位的修飾基，進行修飾之離胺酸殘基；上述「B-」的N端α-胺基、及上述「X」的離胺酸殘基之側鏈胺基，係利用具有既定一般式所示放射性鎵結合部位的修飾基進行修飾。

Description

具有放射性鎵結合部位之多肽及其放射性鎵複合體
本發明係關於具有放射性鎵結合部位之多肽、及其放射性鎵複合體。
胰島瘤佔胰臟內分泌腫瘤約7成，過剩產生胰島素。當為治療胰島瘤而施行外科性切除時，必需鑑定在胰臟中局部存在的腫瘤部位。此時的檢查法必需施行將導管插入至胰臟，耗費勞力，且亦會對患者造成負擔。所以，期待能開發非侵入性鑑定內分泌腫瘤局部部位的手法。
例如專利文獻1有就為非侵入性顯示胰島瘤，而使用經導入In-111等放射性核種的標幟化分子，結合於C端的GLP-1、exendin-3及exendin-4等放射性標幟肽衍生物，使該等結合於類升糖素肽1受體(GLP-1R)之事進行研究。已知胰島瘤係GLP-1R過剩表現的腫瘤，期待利用結合於GLP-1R的藥劑便可成像出胰島瘤。
再者，已知表現GLP-1R的細胞會分泌胰島素。所以亦可期待利用結合於GLP-1R的藥劑，使胰臟的胰島素產生細胞密度在活體內及活體外能呈可見化。如專利文獻1亦有記載，胰臟的GLP-1受體密度成像對利用醫藥品進行治療中及治療後的糖尿病患者而言係屬特別重要。
專利文獻2~10有就利用氟-18或放射性碘標幟源自exendin-4的多肽，藉此施行胰島的非侵入性三維影像及胰島的定量用影像進行研究。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特表2008-511557號公報
[專利文獻2]國際公開2010/032509號說明書
[專利文獻3]國際公開2010/032833號說明書
[專利文獻4]國際公開2011/027584號說明書
[專利文獻5]特開2011-219452號公報
[專利文獻6]國際公開2011/027738號說明書
[專利文獻7]國際公開2011/040460號說明書
[專利文獻8]國際公開2011/071083號說明書
[專利文獻9]國際公開2012/046845號說明書
[專利文獻10]國際公開2012/108476號說明書
但是，鎵-68係半衰期67.7分鐘的正子放射核種，如氟-18般的具有適度的半衰期與定量性。另一方面，因為鎵-68利用68Ge/68Ga產生器便可產生，因而不同於18F標幟化合物，即便未設有迴旋加速器的機構，仍可在使用時進行製備。又，放射性鎵亦存在有SPECT用核種的鎵-67。因為鎵-67的半衰期為3.26日的較長時間，因而可使68Ga標幟藥劑的基礎研究較為容易。
然而，以類升糖素肽1受體(GLP-1R)為標的之放射性鎵標幟配體尚屬未知。
本發明係有鑑於上述實情而完成，在於提供：以GLP-1R為標的之放射性鎵標幟配體。
本發明一態樣所提供的多肽或其鹽，係屬於exendin-4之肽衍生物的多肽或其鹽；該多肽係由下述式(I)所示胺基酸序列構成，Y-QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-CONH2 (I)(序列編號1)上述式(I)中，「Y-」表示N端的α-胺基係與下述式(II)~(V)所示胺基酸序列的C端之羧基形成肽鍵；B-DLSK (II)(序列編號2)H2N-DLSX (III)(序列編號3)B-HGEGTFTSDLSK (IV)(序列編號4)H2N-HGEGTFTSDLSX (V)(序列編號5)上述式(II)及(IV)中，「B-」表示利用具有上述放射性鎵結合部位的修飾基，進行修飾的N端之α-胺基；上述式(III)及(V)中，「X」表示側鏈的胺基係利用具有上述放射性鎵結合部位的修飾基進行修飾之離胺酸殘基；上述「B-」的N端之α-胺基、及上述「X」的離胺酸殘基之側鏈胺基係利用具有依下述一般式(1)所示放射性鎵結合部位的修飾基進行修飾；
〔式中，n係0或1的整數；L係碳數1~15的烷基或下述一般式(2)所示之基。〕
(式中，m係1~30的整數)
本發明另一態樣係提供：上述多肽與放射性鎵的複合體。
再者，本發明另一態樣係提供：含有上述複合體的放射性醫藥組成物。
再者，本發明另一態樣所提供的放射性鎵複合體之製造方法，係包括有：使上述多肽或其鹽，與放射性鎵進行反應，而獲得上述複合體的步驟。
再者，本發明另一態樣係提供為製備具備有上述多肽或其鹽之上述複合體用的套組(kit)。
根據本發明將提供以GLP-1R為標的之放射性鎵標幟配 體。
圖1係血漿中的67Ga-(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)之安定性示圖。
圖2係經投藥67Ga-(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)過的INS-1腫瘤小鼠(tumor-bearing mice)，在exendin-4(9-39)前投藥的效果示圖。
圖3(a)至(c)係使用68Ga-Df-Bz-NCS-(PEG12)12-Ex4(9-39)的INS-1腫瘤小鼠之PET/CT影像圖。
圖4係使用68Ga-(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)的INS-1腫瘤小鼠之PET/CT影像圖。
本說明書中，取代基的結構化學式[上述一般式(1)或一般式(2)等]中的星號(*)係與分子其餘部分之結合點。
[多肽或其鹽]
本發明係exendin-4之肽衍生物的多肽或其鹽。exendin-4係含於吉拉毒蜥唾液分泌物中具有血糖下降作用的激素，已知作為GLP-1R促效劑。本發明的多肽或其鹽係exendin-4的胺基酸序列、或從N端缺損8胺基酸的胺基酸序列(即exendin-4(9-39)：已知當作GLP-1R的抗拮劑)的N端之α-胺基、或9位離胺酸的側鏈胺基，經利用具有放射性鎵結合部位的修飾基進行修飾過者。又，C端的羧基係就從提升與GLP-1R間之結合性的觀點，係利用胺基進行醯胺化。
本發明中，所謂「放射性鎵結合部位」係指被導入去鐵胺(deferoxamine)的部位，該部位係可與3價放射性鎵陽離子進行配位 結合。放射性鎵係可例如Ga-66、Ga-67及Ga-68。較佳係Ga-66及Ga-68、更佳係Ga-68。Ga-66係具有達9.5小時的較長半衰期，會釋放出具有4.2MeV之特異性大能量的陽電子。所以，Ga-66對正電子放射斷層攝影(PET)而言係屬有用的放射性核種。又，Ga-68雖半衰期為68分鐘的短壽命，但因為針對多數生物化學過程利用PET進行活體內非侵入性追蹤而言尚屬足夠，故屬較佳。另一方面，Ga-67(半衰期78小時)係對單光子放射型電腦斷層攝影(SPECT)而言屬於有用的放射性核種。
本發明中，所謂「具有放射性鎵結合部位的修飾基」，較佳係除放射性鎵結合部位之外，尚在N端的α-胺基、或9位離胺酸的側鏈、與放射性鎵結合部位之間介存有連接基團。該連接基團係可為烷基、亦可為聚乙二醇連接分子，亦可該等雙方均含有。
即，本發明係由上述式(I)所示胺基酸序列形成。式(I)中，N端的α-胺基(式(II)及式(IV)中之「B-」)、或9位離胺酸(式(III)及式(V)中之「X」)的側鏈胺基，係上述一般式(1)所示，而一般式(1)中，n係0或1的整數，較佳係1的整數。
上述一般式(1)中，L係表示連接基團，具體係碳數1~15的烷基、或一般式(2)所示基。當L為碳數1~15的烷基時，較佳係碳數1~15的直鏈烷基、更佳係碳數1~10的直鏈烷基、特佳係3~7的直鏈烷基。當L為一般式(2)所示基時，一般式(2)中，m係1~30的整數、較佳係5~20的整數、更佳係10~15的整數。
本發明的多肽係就從提高對GLP-1R的親和性觀點，較佳係式(I)中「Y-」為式(II)或式(V)所示胺基酸序列。即，較佳係下述一般式(3)(序列編號6)、或下述一般式(4)(序列編號7)所示多肽。
〔式(3)中，n係0或1的整數；L係碳數1~15的烷基、或上述一般式(2)(式中，m係1~30的整數)所示基〕
〔式(4)中，n係0或1的整數；L係碳數1~15的烷基、或上述一般式(2)(式中，m係1~30的整數)所示基〕
如前述，一般式(3)及(4)中，n係0或1的整數，較佳係1的整數。
上述式(I)中，當「Y-」係式(II)所示胺基酸序列時，即本發明的多肽係上述一般式(4)所示時，一般式(1)及一般式(4)中，較佳係n為1的整數且L為碳數1~15的烷基。
上述式(I)中，當「Y-」係式(V)所示胺基酸序列時，即本發明的多肽係一般式(3)所示時，一般式(1)及一般式(3)中，較佳係n為1的整數且L為上述一般式(2)(式中，m係1~30的整數)所示基。
本發明的多肽亦可形成鹽，該鹽係製藥學上容許的鹽均涵蓋於本發明中。本發明的「鹽」係可例舉由無機或有機酸、或無機或有機鹼衍生者。具體係可例如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸、硫酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、磷酸鹽、甘醇酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、檸檬酸鹽、甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、甲酸鹽、安息香酸鹽、丙二酸鹽、萘-2-磺酸鹽、三氟醋酸鹽、苯磺酸鹽、胺鹽及銨鹽等，惟並不僅侷限於該等。
接著，針對本發明的多肽或其鹽之製造方法進行說明。本發明的多肽或其鹽，係依利用照常法的肽合成便可製造。有機化學的肽合成法係可例舉如固相合成法及液相合成法，較佳係利用固相合成法進行的肽合成。固相合成法係在固相載體上經由連接基團固定著胺基酸或肽的C端，並朝N端側依序使胺基酸延伸。
利用固相合成法進行的肽合成法係可例如Fmoc合成法及Boc合成法，較佳係Fmoc合成法。Fmoc合成法係使用N端的α-胺基經由Fmoc(9-茀基甲氧羰基)保護的胺基酸，在固相載體上所固定的胺基酸之胺基、與由Fmoc保護的單胺基酸之羧酸間形成肽結合的方法。經導入固相載體後，藉由重複施行Fmoc的去保護及洗淨、以及由Fmoc保護的單胺基酸加成，而伸長肽。此時，針對側鏈具有官能基的胺基酸，配合官能基種類導入保護基，經伸長至目標長度之後，再將N端的Fmoc與側鏈官能基的保護基一起去保護，便獲得目標之肽。
此種固相肽合成亦可使用肽自動合成裝置實施。市售的肽自動合成裝置係可例如431A(Applied Biosystems公司製)、PSSM-8(島津製作所製)。
式(I)中，當「Y-」為式(II)或(IV)所示胺基酸序列的多肽時，「具有放射性鎵結合部位的修飾基」係只要使經Fmoc保護的組胺酸或天冬胺酸形成肽鍵後，再施行Fmoc的去保護，而被導入於N端的α-胺基中便可。例如經導入端具有保護胺基的碳數1~15之直鏈烷基羧酸(例如甘胺酸、3-胺基丙酸、4-胺基丁酸、5-胺基戊酸、6-胺基己酸、7-胺基庚酸、8-胺基辛酸等)後，再將胺基去保護，而導入對異硫氰酸酯苄基-去鐵胺(Df-Bz-NCS)。然後，藉由施行側鏈官能基的去保護，便可獲得在N端的α-胺基導入具有放射性鎵結合部位之修飾基的多肽。
另一方面，式(I)中，當「Y-」係式(III)或(V)所示胺基酸序列的多肽時，較佳係相當於exendin-4第9號之離胺酸的側鏈官能基，利用依照與N端的α-胺基保護基、及保護其他側鏈官能基的保護基為不同條件，進行去保護的保護基(例如三苯甲基或其衍生物、較佳係三苯甲基、單甲氧基三苯甲基或二甲氧基三苯甲基)進行保護。經利用肽合成進行伸長結束後，僅將導入「具放射性鎵結合部位的修飾基」之離胺酸側鏈進行去保護，而導入端具有保護胺基的烷基連接基團或聚乙二醇連接基團後，再將連接基團的端胺基施行去保護，便導入Df-Bz-NCS。然後，藉由施行N端胺基及側鏈官能基的去保護，便可獲得在相當於exendin-4的第9號之離胺酸上，導入具放射性鎵結合部位之修飾基的多肽。
[放射性鎵複合體]
本發明的多肽或其鹽係藉由使與放射性鎵進行反應，便可形成放射性鎵複合體。例如上述一般式(3)所示多肽係藉由使3價放射性鎵陽 離子進行反應，便可形成下述一般式(5)所示放射性鎵複合體(序列編號8)。
〔式(5)中，n係0或1的整數；L係碳數1~15的烷基、或上述一般式(2)(式中，m係1~30的整數)所示基；Ga3+係3價放射性鎵陽離子〕
再者，上述一般式(4)所示多肽係藉由使與3價放射性鎵陽離子產生作用，便可形成下述一般式(6)所示放射性鎵複合體(序列編號9)。
[化6]
〔式(6)中，n係0或1的整數；L係碳數1~15的烷基、或上述一般式(2)(式中，m係1~30的整數)所示基；Ga3+係3價放射性鎵陽離子〕
3價放射性鎵陽離子係可例如：66Ga3+、67Ga3+及68Ga3+。較佳係66Ga3+及68Ga3+、更佳係68Ga3+。66Ga3+及68Ga3+係適用於PET用鎵複合體之製造，另一方面，67Ga3+係適用於SPECT用鎵複合體之製造。
66Ga3+係使用迴旋加速器，藉由產生63Cu(α,n)66Ga、66Zn(p,n)66Ga、68Zn(p,3n)66Ga、及natZn(p,x)66Ga等的原子核反應而生成。藉由施行與靶材間的化學性分離，便可獲得適於複合體之製造用的66Ga3+。化學性分離係例如L.C.Brown,Int.J.Appl.Radiat.Isot.22,1971,710-713所記載般，採取使用異丙醚與HCl的溶劑-溶劑萃取法便可實施，此情況，66Ga3+會從鋅靶材分離，便可獲得[66Ga]氯化鎵([66Ga]GaCl3)。
67Ga3+係使用迴旋加速器，藉由使產生66Zn(d,n)67Ga、68Zn(p,2n)67Ga、natZn(p,x)67Ga等的原子核反應而生成。當鋅使用為靶 材時，藉由使用鹽酸而從靶材分離，便可獲得[67Ga]氯化鎵([67Ga]GaCl3)。又，[67Ga]檸檬酸鎵已有由日本醫事物理(股)依醫藥品市售。
68Ga3+係可從68Ge/68Ga產生器獲得。此種產生器係有如C.Loc'het al,J.Nucl.Med.21,1980,171-173所記載者、及由Eckert and Ziegler公司市售者(Obninsk 68Ge/68Ga generator)。一般而言，68Ge係填充於由有機樹脂、或由二氧化錫、二氧化鋁或二氧化鈦等無機金屬酸化物所形成之管柱中。68Ga3+係例如以鹽酸為析出劑而從管柱中溶出，便可獲得[68Ga]氯化鎵([68Ga]GaCl3)。
藉由使依此所獲得3價放射性鎵陽離子與本發明的多肽接觸，便可形成複合體。較佳係使3價放射性鎵陽離子、與本發明的多肽在溶劑中混合。更佳係在pH4~6弱酸性下實施，溶劑係可使用例如Good's緩衝劑(Good's buffer：Good緩衝液)，較佳係使用MES緩衝液。此時，MEM的濃度較佳係0.001~10mol/L。又，在溶劑中亦可添加Tween等界面活性劑，其濃度係可設定為例如0.01~1體積%。
多肽濃度係可設定為例如0.01~1000μmol/L，就從提升產率的觀點，較佳係0.1~100μmol/L。
所獲得放射性鎵複合體亦可利用高速液相層析儀(HPLC)、疏水性色層分析儀、逆相色層分析儀等進行精製。
[套組]
本發明的放射性鎵複合體亦可使用含有本發明多肽或其鹽的套組進行製備。該套組係依原狀或溶解於溶劑中的狀態具備本發明多肽或其鹽。當依原狀具備本發明多肽或其鹽的情況，本發明的多肽或其鹽 亦可形成粉末狀，例如冷凍乾燥的粉末。
再者，本發明的套組亦可具備有收容本發明多肽用的容器。該容器的形狀係可例如微量管、注射器等。該容器的材料係可為玻璃、亦可為塑膠，但當使用為反應容器時，最好使用當投入溶劑及放射性鎵並在容器內進行複合體形成時，放射性鎵吸附較少的材料。
再者，本發明的套組係除本發明多肽或其鹽之外，另行具備溶劑。溶劑較佳係能提升放射化學性產率者，例如Good's緩衝劑(Good's buffer：Good緩衝液)。其中，較佳係MES緩衝液。
再者，本發明的套組亦可具備有記載著本發明放射性鎵複合體之製造方法的使用說明書。
[放射性醫藥組成物]
本發明中，依上述所獲得放射性鎵複合體係以適用於生體內投藥形態的處方，可形成含有以該複合體為有效成分的放射性醫藥組成物。在該放射性醫藥組成物中，亦可含有諸如：藥理學上容許的載體、稀釋劑、乳化劑、賦形劑、增量劑、結合劑、濕潤劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑、分散劑、緩衝劑、保存劑、溶解輔助劑、防腐劑、著色劑、安定化劑等追加成分。
上述放射性醫藥組成物係可使用於經口投藥或非經口投藥的投藥方法，較佳係使用於非經口投藥的投藥方法，更佳係可使用為靜脈內投藥、動脈內投藥、局部投藥、朝腹腔或胸腔的投藥、皮下投藥、肌肉內投藥、舌下投藥、經皮投藥或直腸內投藥等注射劑。此種注射劑係藉由使上述放射性鎵複合體溶解於水、生理食鹽液、或林格氏液等之中便可製備。該放射性醫藥組成物中的放射性鎵複合體 濃度，係只要能確保對放射性分解安定性的濃度便可。
本發明的放射性醫藥組成物係投藥於以人體為代表的哺乳類動物，藉由利用PET、SPECT進行攝像，便可非侵入性地影像化活體內的GLP-1R。所以，對胰島瘤的成像、糖尿病的診斷、治療、預防係屬有用。
[實施例]
以下，記載實施例，針對本發明進行更詳細說明，惟本發明並不僅侷限於該等內容。又，以下實施例所記載的各多肽合成例中，各步驟係視需要重複施行複數次，俾確保當在其他合成中使用為中間體等之時的必要量。
實施例所使用的試劑及裝置係使用以下者。
以下合成及評價的多肽係使用肽自動合成機(431A,Applied Biosystems公司製)，依照所附軟體進行合成。
液相層析串聯質譜儀(LC-MS)係使用定速泵(LC-10AP、島津製作所製)，以及分光光譜檢測器(SPD-10AP、島津製作所製)與MS檢測器(MS-2010、島津製作所製)進行測定。
質量分析(MS)係使用Shimadzu GC-MS-QP Plus進行。
高速液相色層分析儀(HPLC)係使用定速泵(LC-8A或LC-20A，島津製作所製)連接於分光光譜檢測器(SPD-20A，島津製作所製)、及線上NaI(Tl)閃爍檢測器(NDW-351D，Aloka公司)的系統。
68Ga係使用利用68Ge/68Ga-產生器(Obninsk 68Ge/68Ga-Generator、Eckert and Ziegler公司製)進行萃取者。
[125I]Tyr-GLP-1(7-36)係使用從Perkinelmer公司所購買者。
放射能係使用居禮計(curie-meter)(IGC-7、ALOKA公司製)、auto well gamma counter(Wallac 1480 WIZARD 3、Perkinelmer公司製)進行測定。
由PET/CT裝置產生的影像收集，係使用GMI FX-3300 Pre-Clinical Imaging System實施，數據分析係使用3D-OSEM。
再者，關於實施例的統計處理，依平均值±標準偏差表示數據，有效差檢定係使用Tukey-Kramer法實施，將p<0.05設為有效。動物實驗係受到京都大學動物實驗委員會的認可而實施。
本說明書所使用的縮寫在無聲明的前提下係採用下述。Rink Amide MBHA樹脂(商品名、Merck公司製)：4-(2',4'-二甲氧基苯基-Fmoc-胺基甲基)-苯氧基乙醯胺-正白胺醯基(norleucyl)-MBHA
HBTU：1-[雙二甲胺基亞甲基]-1H-苯并三唑嗡-3-氧基-六氟磷酸鹽
HOBt：1-羥基苯并三唑
DMF：二甲基甲醯胺
DCM：二氯甲烷
Boc-mini-PEG-3TM(商品名、Peptide International公司製)：Boc-11-胺基-3,6,9-三氧基十一烷酸‧DCHA
Boc：丁氧羰基
DCHA：二環己胺
NMP：N-甲基吡咯啶酮
TFA：三氟醋酸
TIS：三異丙基矽烷
DT：十二烷基硫醇
DIEA：N,N-二異丙基乙胺
OBu：第三丁酯基
Trt：三苯甲基
Pdf：2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基
Mmt：4-甲氧基三苯甲基
Fmoc：9-茀基甲氧羰基
PEG12：-NH-(C2H4O)12-C2H4-C(O)-
Fmoc-Ahx-OH：6-(Fmoc-胺基)己酸
Ahx：6-胺基己醯基
Df-Bz-NCS：對異硫氰酸酯苄基-去鐵胺(下述式(7)所示化合物或其取代基)
PBS(-)：未含有鈣與鎂的磷酸緩衝食鹽水
%ID/g：%投藥量/g(%injected dose/g)
OSEM：序列子集均值與最佳化演算法(ordered subset expectation maximization method)
MES：2-啉基乙基磺酸單水合物
Tween 80(商品名)：聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯
HEPES：2-[4-(2-羥乙基)-1-哌基]乙基磺酸
BSA：牛血清白蛋白
另外，胺基酸在未特別聲明的前提下係使用L體。
(實施例1)Df-Bz-NCS-(PEG12)12-Ex4之合成
依照以下方法合成將exendin-4之12號離胺酸側鏈，經由重複數12的聚乙二醇連接分子，利用當作配位基用的去鐵胺修飾過之式(11)所示多肽(序列編號10，以下簡稱「Df-Bz-NCS-(PEG12)12-Ex4」)。
1.保護肽樹脂之合成
使用Applied Biosystems公司製之肽自動合成機(431A)，依照所附軟體，利用從羧基端側使逐次鍵結1個胺基酸的方法(固相合成法)施行保護肽樹脂的合成。將Rink Amide MBHA樹脂(0.25mmol劑量)使用為起始樹脂載體，將Fmoc-胺基酸衍生物裝設於上述肽合成機的反應容器中，依照合成機所附軟體，溶解於當作活化劑的HBTU、HOBt及DMF中，添加於反應槽中使進行反應。所獲得樹脂在含哌啶的N-甲基吡咯啶酮中徐緩攪拌，去除Fmoc基，進行下一個胺基酸衍生物的縮合。所使用Fmoc胺基酸衍生物中，側鏈具官能基的胺基酸分別係使用 Asp(OBu)、Ser(OBu)、Lys(Boc)、Lys(Mmt)、Gln(Trt)、Glu(OBu)、Trp(Boc)、Arg(Pbf)、Asn(Trt)。依照序列逐次伸展胺基酸，獲得下述式(12)所示保護肽樹脂(序列編號11)。
Boc-HGEGTFTSDLSK(Mmt)QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-Rink Amide MBHA(12)
從上述式(12)所示保護肽樹脂，利用1.5體積%TFA/5體積%TIS/93.5體積%DCM施行處理，經去除保護著exendin-4之12號離胺酸側鏈胺基的Mmt基之後，利用HATU-HOAt法導入Fmoc-PEG12-OH(Fmoc-N-amido-dPEG12-acid，QUANTA Bio-design公司製)，獲得下述式(13)所示保護肽樹脂(序列編號12)。
Boc-HGEGTFTSDLSK(Fmoc-PEG12-)QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-Rink Amide MBHA(13)
從上述式(13)所示保護肽樹脂，使用20體積%哌啶/NMP除去經導入離胺酸側鏈胺基上的(Fmoc-PEG12-)之Fmoc基後，利用使用Df-Bz-NCS(p-SCN-Bn-Deferoxamine，Macrocyclics公司製)、及當作鹼的DIEA之縮合反應而導入，獲得下述式(14)所示保護肽樹脂(序列編號13)。
Boc-HGEGTFTSDLSK(Df-Bz-NCS-PEG12-)QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-Rink Amide MBHA(14)
2.去保護與從樹脂的切取
所獲得保護肽樹脂係在使用TFA的常法去保護條件[TFA/TIS/水/DT：95/2.5/2.5/2.5(v/v)]下，依室溫進行2小時處理，同時施行去保護與從樹脂的肽切離。從反應液中濾分出載體樹脂後，餾除TFA，在殘 渣中添加醚，濾取所析出的粗產物沉澱。
3.目標肽之離析精製
所獲得粗產肽使用HPLC分取裝置(逆相管柱(ODS)、30×250mm)，依含0.1體積%TFA的水-乙腈溶出系統[從含0.1體積%TFA的水：含0.1體積%TFA的乙腈(體積比)=70：30(0.01分)起梯度至10：90(20分)]、流速3.5mL/分、溶出時間9.2分)進行分取精製，經餾除乙腈後，形成冷凍乾燥粉末，依TFA鹽形式獲得上述式(11)所示肽。另外，上述式(12)~(14)中省略側鏈的保護基。
(實施例2)68Ga-Df-Bz-NCS-(PEG12)12-Ex4之標幟合成研究
在將實施例1所合成的Df-Bz-NCS-(PEG12)12-Ex4，利用0.01mmol/L之MES緩衝液(pH5.5)溶解的溶液(5μmol/L)20μL中，添加利用68Ge/68Ga-產生器萃取的68Ga溶液(1.2mol/L醋酸鈉緩衝液，200μL)20μL。在室溫下靜置30分鐘。精製係使用HPLC分析裝置(LC-20A、島津製作所製)，並使用逆相管柱(COSMOSIL 5C18-AR-II(10×250mm)、Nacalai Tesque公司製)實施。移動相係設定為從含0.1體積%TFA之水：含0.1體積%TFA之乙腈(體積比)=70：30(0.01分)起梯度至10：90(20分)、流速3.5mL/分(溶出時間9.2分鐘)。
(實施例3)67Ga-Df-Bz-NCS-(PEG12)12-Ex4之標幟合成
在Df-Bz-NCS-(PEG12)12-Ex4(100μmol/L)溶解於30μL之0.01mol/MES緩衝液(0.1體積%Tween 80)中，添加[67Ga]氯化鎵的溶液(4.77MBq，1μL)。於室溫下靜置5分鐘，利用LC-MS確認到目標物生 成。
精製係使用HPLC分析裝置(LC-20A、島津製作所製)，並使用逆相管柱(COSMOSIL 5C18-AR-II、10×250mm、Nacalai Tesque公司製)實施。移動相係設定為從含0.1體積%TFA之水：含0.1體積%TFA之乙腈(體積比)=70：30(0.01分)起梯度至10：90(20分)、流速3.5mL/分(溶出時間9.2分鐘)。
(實施例4)Ga-Df-Bz-NCS-(PEG12)12-Ex4(非標幟體)之合成
除取代[67Ga]氯化鎵，改為使用非放射性氯化鎵之外，其餘均施行與實施例3同樣的操作，合成非放射性Ga-Df-Bz-NCS-(PEG12)12-Ex4。目標物的生成係利用LC/MS鑑定，並利用逆相HPLC進行精製。
(實施例5)(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)之合成
依照以下方法合成將exendin-4(9-39)的N端，經由正戊基連接基團，利用當作配位基用的去鐵胺進行修飾之式(21)所示多肽(序列編號14、以下簡稱「(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)」)。
1.保護肽樹脂之合成
將Rink Amide MBHA樹脂(0.25mmol劑量)使用為起始樹脂載體，並將Fmoc-胺基酸衍生物安裝於肽合成機的反應容器中，依照合成機所附軟體，將屬於活化劑的HBTU及HOBt溶解於DMF中，再添加於反應器中進行反應。所獲得樹脂在含哌啶的N-甲基吡咯啶酮中徐緩攪拌，去除Fmoc基，進行下一個胺基酸衍生物的縮合。所使用Fmoc胺基酸衍生物中，側鏈具官能基的胺基酸分別係使用Asp(OBu)、Ser(OBu)、Lys(Boc)、Gln(Trt)、Glu(OBu)、Trp(Boc)、Arg(Pbf)及Asn(Trt)。依照序列逐次伸展胺基酸，獲得下述式(22)所示保護肽樹脂(序列編號15)。
Fmoc-DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-Rink Amide MBHA(22)
從依上述式(22)所示保護肽樹脂去除Fmoc基，利用HBTU-HOBt法導入Fmoc-Ahx-OH，獲得下述式(23)所示保護肽樹脂(序列編號16)。
Fmoc-Ahx-DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-Rink Amide MBHA(23)
從式(23)所示保護肽樹脂去除Fmoc基後，利用Df-Bz-NCS(p-SCN-Bn-Deferoxamine，Macrocyclics公司製)及DIEA的反應，獲得下述式(24)所示保護肽樹脂(序列編號17)。
Df-Ahx-DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-Rink Amide MBHA(24)
2.去保護與從樹脂的切取
所獲得保護肽樹脂係在使用TFA的常法去保護條件[TFA/TIS/水/DT：95/2.5/2.5/2.5(v/v)]下，依室溫進行2小時處理，同時施行去保護與從樹脂的肽切離。從反應液中濾分出載體樹脂後，餾除TFA，在殘渣中添加醚，濾取所析出的粗生成物沉澱。
3.目標肽之離析精製
所獲得粗生成肽使用HPLC分取裝置(逆相管柱(ODS)、30×250mm)，依含0.1體積%TFA的水-乙腈溶出系統[從含0.1體積%TFA的水：含0.1體積%TFA的乙腈(體積比)=70：30(0.01分)起梯度至10：90(20分)]、流速3.5mL/分、溶出時間9.2分)進行分取精製，經餾除乙腈後，形成冷凍乾燥粉末，依TFA鹽形式獲得目標之式(21)所示肽。另外，上述式(22)~(24)中省略側鏈的保護基。
(實施例6)68Ga-(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)之標幟合成研究
針對以實施例5所合成(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)為標幟先質，利用68Ga進行的標幟條件研究。在將實施例5所合成的(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)，依各種濃度(下述表1中依「肽濃度」欄位表示)MES緩衝液(pH5.5)溶解的溶液(0.5-50μmol/L)20μL中，添加利用68Ge/68Ga-產生器萃取的68Ga溶液(1.2mol/L醋酸鈉緩衝液，200μL)20μL。於室溫下靜置30分鐘。精製係使用HPLC分析裝置(LC-20A、島津製作所製)，並使用逆相管柱(COSMOSIL 5C18-AR-II(10×250mm)、Nacalai Tesque公司製)實施。移動相係設定為從含0.1體積%TFA之水：含0.1體積%TFA之乙腈(體積比)=70：30(0.01分)起梯度至10：90(20分)、流速3.5mL/分(溶出時間9.2分鐘)。
研究結果如表1所示。針對MES緩衝液濃度、與利用Tween 80添加獲得的放射化學性產率進行研究(表1、實驗編號1-10)。結果，將(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)濃度設定為50μmol/L時，在所有條件下均能達成較高的放射化學性產率，當MES緩衝液濃度較高的條件(1.0mol/L)時，呈現放射化學性產率降低的傾向。研究MES緩衝液濃度條件的結果，發現隨MES濃度降低，會有放射化學性產率上升的傾向(表1、實驗編號5、6、8)。又，針對利用屬於可溶化劑的Tween 80添加而獲得的放射化學性產率進行研究，結果若(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)濃度50μmol/L，放射化學性產率均較高，並沒有發現有效差異(表1、實驗編號1-4)。若(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)濃度5μmol/L，會因Tween 80之有無添加，呈現出5.7%至88.8%的大幅放射化學性產率提升(表1、實驗編號6、7)。又，在提升放射能比之目的下，依(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)濃度0.5μmol/L的條件進行標幟研究，但68Ga標幟體僅能依低產率獲得(表1、實驗編號9、10)。由該等結果得知，在0.01mol/L MES緩衝液(pH5.5)中添加0.1體積%之Tween 80的條件係屬於最佳的Ga標幟條 件。
(實施例7)67Ga-(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)之標幟合成
使(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)(5μmol/L)300μL溶解於0.1mol/MES緩衝液(0.1體積%Tween 80)中，添加[67Ga]氯化鎵溶液(14.8MBq，4μL)。於室溫下靜置5分鐘，利用LC-MS確認到目標物生成。精製係使用HPLC分析裝置(LC-20A、島津製作所製)，並使用逆相管柱(COSMOSIL 5C18-AR-II、10×250mm、Nacalai Tesque公司製)。移動相係設定為從含0.1體積%TFA之水：含0.1體積%TFA之乙腈(體積比)=70：30(0.01分)起梯度至10：90(20分)、流速3.5mL/分(溶出時間9.2分鐘)。
(實施例8)Ga-(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)(非標幟體)之合成
除取代[67Ga]氯化鎵，改為使用非放射性氯化鎵之外，其餘均施行與實施例7同樣的操作，合成非放射性Ga-(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)。目標物的生成係利用LC/MS鑑定，並利用逆相HPLC進行精製。HPLC條件係設定為與實施例7相同條件。
(實施例9)對GLP-1R的親和性評價
Ga-Df-Bz-NCS-(PEG12)12-Ex4、及Ga-(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)對GLP-1R的親和性，係利用使用GLP-1受體膜蛋白質、與當作競爭性配體(competition ligand)用的[125I]Tyr-GLP-1(7-36)之結合抑制實驗進行評價。
將Binding Buffer(50mmol/L HEPES，5mmol/L氯化鎂及0.2體積 %BSA的水溶液、pH7.4)155μL、實施例4所合成的Ga-Df-Bz-NCS-(PEG12)12-Ex4、實施例8所合成的Ga-(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)、GLP-1(7-36)醯胺(Glucagon-like Peptidel(Human,7-36 Amide、肽研究所製)、exendin4醯胺(Exendin4,WAKO公司製)或exendin4(9-39)醯胺(Exendin Fragment9-39，Sigma-Aldrich Co.LLC.製)的水溶液(0、10-11、10-10、10-9、10-8、10-7、10-6、10-5mol/L)20μL、[125I]Tyr-GLP-1(7-36)(5nmol/L)20μL、以及膜配製重組人類GLP-1(Millipore公司製、200單元/1mL)5μL進行混合，在室溫下振盪2小時。經振盪過的溶液施行使用玻璃纖維濾紙的B/F分離，濾紙利用清洗緩衝液(25mmol/L HEPES，0.5mol/L氯化鈉及0.1體積%BSA的水溶液，pH7.4)洗淨。使用auto well gamma counter測定濾紙上殘留的放射能。所獲得測定結果使用GraphPad Prism version 5.03(GraphPad Software公司製)進行分析，計算出IC50。
結果如表2所示。結果確認到Ga-(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)係9.32nmol/L，且具有較屬於母體化合物之exendin4(9-39)醯胺(30.24nmol/L)更高的親和性。又，Ga-Df-Bz-NCS-(PEG12)12-Ex4的親和性雖較差於屬於母體化合物的exendin4醯胺(6.09nmol/L)，但確認到具有較exendin4(9-39)醯胺(30.24nmol/L)更高的親和性。
(實施例10)血漿中安定性評價
為確認活體內的67Ga-(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)安定性，針對在活體外的血漿中之安定性進行評價。從BALB/c nu/nu小鼠(雄性、4週齡)採取血漿，於37℃下振盪10分鐘。將依實施例7所示方法合成的67Ga-(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)(370kBq/10μL)與血漿(200μL)混和，在37℃下振盪30、60、120、240分鐘。在振盪液中添加甲醇(100μL)，使血漿中蛋白質成分凝聚，在4℃下施行10000×g、5分鐘離心，獲得上澄液。上澄液使用針頭過濾器(Millex Filter)-GV(13mm)過濾，使用Radio-HPLC分析裝置(LC-20A、島津製作所製)，並使用逆相管柱(COSMOSIL 5C18-AR-II、10×250mm、Nacalai Tesque公司製)實施。移動相係依從含0.1體積%TFA之水：含0.1體積%TFA之乙腈(體積比)=70：30(0.01分)起梯度至10：90(20分)、流速3.5mL/分進行分析，並計算出未變化體的比例。
結果如圖1所示。結果，確認到即便經240分鐘後，未變化體仍存在78%，即便經過與68Ga半衰期大致相同時間的60分鐘後，未變化體仍存在94%。
(實施例11)使用正常小鼠的體內動態評價
就依實施例3所示方法合成67Ga-Df-Bz-NCS-(PEG12)12-Ex4、依實施例7所示方法合成67Ga-(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)的基礎評價，係實施使用正常小鼠(ddY小鼠、6週齡、雄性)的體內動態評價。就從操作容易度的觀點，本研究係取代68Ga，改為使用67Ga進行研究。在無麻醉下，利用小鼠尾靜脈投藥67Ga-Df-Bz-NCS-(PEG12)12-Ex4、 或67Ga-(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)(18.5-37.0kBq/100μL)。經投藥後，在經5、15、30、60、120分鐘時摘出各臟器(胰臟、血液、心臟、肺、胃、小腸、大腸、肝臟、脾臟、腎臟)(n=5)。測定各臟器的重量與放射能，從每單位重量的放射能計算出集聚量(%ID/g)。67Ga-Df-Bz-NCS-(PEG12)12-Ex4的結果係如表3所示，67Ga-(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)的結果係如表4所示。
(實施例12)使用INS-1腫瘤小鼠的體內動態評價
依照以下方法，製作腫瘤移植動物(INS-1腫瘤小鼠)。BALB/c nu/nu小鼠(雌性、4週齡)係購自日本SLC公司。在12小時/12小時的晝夜循環條件下飼養，飼料、水係自由供應。INS-1細胞(京都大學研究所醫學研究科糖尿病營養內科學提供)係懸浮於PBS(-)，並皮下移植於右下肢(2.5×106-5.0×106cells/100μL PBS(-)/隻)。腫瘤體積係根據(長)×(寬)2/2測定，達100mm3以上的小鼠才使用於評價。
針對依上述製作的INS-1腫瘤小鼠，在無麻醉下，利用小鼠尾靜脈投藥67Ga-Df-Bz-NCS-(PEG12)12-Ex4、或67Ga-(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)(18.5-37.0kBq/100μL)。經投藥後，針對67Ga-Df-Bz-NCS-(PEG12)12-Ex4於經15、30、60、120分鐘時、針對67Ga-(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)於經5、15、30、60、120分鐘時宰殺，摘出各臟器(胰臟、血液、心臟、肺、胃、小腸、大腸、肝臟、脾臟、腎臟、腫瘤、肌肉)(n=5)。測定各臟器的重量與放射能，從測定值求取經衰減校正後的放射能，再從每單位重量的放射能計算出集聚量(%ID/g)。
67Ga-Df-Bz-NCS-(PEG12)12-Ex4的結果係如表5所示。又，67Ga-(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)的結果係如表6所示。該結果確認到67Ga-Df-Bz-NCS-(PEG12)12-Ex4，經投藥後30分鐘時為26.2%ID/g之朝腫瘤的高集聚性(表5)。又，對成像化而言重要的胰臟鄰接臟器比，在投藥後30分鐘時，獲得腫瘤/胰臟比1.71、腫瘤/血液比6.75、腫瘤/肝臟比17.30的較高鄰接臟器比(表5)。又，確認到67Ga-(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)經投藥後30分鐘時為13.1%ID/g之朝腫瘤的高集聚性(表6)。又，對影像化而言重要的胰臟鄰接臟器比，在投藥後30分鐘時，獲得腫瘤/胰臟比2.85、腫瘤/血液比2.67、腫瘤/肝臟比1.63的較高鄰接臟器比(表6)。
(實施例13)使用INS-1腫瘤小鼠的抑制評價
為針對實施例12的67Ga-Df-Bz-NCS-(PEG12)12-Ex4對腫瘤之集聚，係屬於GLP-1R特異性集聚之事進行研究，便調查因Ex4(9-39)的前投藥而造成的集聚量變化。在無麻醉下，投藥exendin4(9-39)(Glucagon-like Peptidel(Human,7-36 Amide、肽研究所公司製)(20μg/100μL)，經30分鐘後，利用尾靜脈投藥67Ga-(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)(18.5-37.0kBq/100μL)。經投藥後30分鐘時宰殺，摘出各臟器，測定各臟器的重量與放射能，從每單位重量的放射能計算出集聚量(%ID/g)。
結果如圖2所示。圖中，「(-)Ex(9-39)」係未前投藥exendin4(9-39)前的小鼠結果，「(+)Ex(9-39)」係經前投藥exendin4(9-39)後的小鼠結果，該結果可確認到對腫瘤的集聚係77.6%(p<0.001)、對胰臟的集聚係65.8%(p<0.001)的有效減少。
(實施例14)INS-1腫瘤小鼠的PET/CT成像
將依實施例2所示條件合成的68Ga-Df-Bz-NCS-(PEG12)12-Ex4(18.5MBq/50μL)，在無麻醉下靜脈注射於依照實施例12所示方法製作的INS-1腫瘤小鼠中，經投藥後5分鐘施行異氟烷(2.0%)吸入麻醉，經投藥後20分鐘起，使用PET/CT裝置(FX-3300、Gamma Medica公司製)進行10分鐘的PET攝像。然後施行CT攝像(60kV，310μA)。影像再構成係使用3D-OSEM實施。
結果如圖3所示。圖3(a)所示係冠狀面影像，圖3(b)所示係矢狀面影像，圖3(c)所示係斷層影像。結果描繪出經移植於右下肢的腫瘤。
(實施例15)INS-1腫瘤小鼠之PET/CT成像
在實施例5所合成(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)的0.01mol/L MES緩衝液(pH5.5)溶液(5μmol/L)200μL中，將Tween 80依含有0.1體積%的方式添加後，再添加利用68Ge/68Ga-產生器萃取的[68Ga]氯化鎵溶液(209MBq(5.65mCi)、200μL)，於室溫下靜置5分鐘。精製係如實施例6所記載實施。所獲得68Ga-(Df-Bz-NCS-Ahx)9-Ex4(9-39)(18.5MBq/50μL)，在無麻醉下靜脈注射於給依照實施例12所示方法製作的INS-1腫瘤小鼠中，經投藥後5分鐘施行異氟烷(2.0%)吸入麻醉，經投藥後20分鐘起，使用PET/CT裝置(FX-3300、Gamma Medica公司製)進行10分鐘的PET攝像。然後施行CT攝像(60kV，310μA)。影像再構成係使用3D-OSEM實施。
結果係如圖4所示斷層影像。此結果在斷層影像中描繪 出經移植於右下肢的腫瘤。
以上，針對本發明實施形態及實施例進行說明，惟該等僅為本發明的例示而已，亦可採用上述以外的各種構成。
<110> 京都大學NIHON MEDI-PHYSICS CO.,LTD. ARKRAY,Inc.
<120> 具有放射性標幟鎵結合部位的多肽、及放射性標幟鎵複合體
<130> 1322-J
<160> 17
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 放射性標幟鎵複合體之配位基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N端的α-胺基與胺基酸序列的C端羧基形成肽鍵(序列編號2~5)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> C端的羧基醯胺化
<400> 1
<210> 2
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 放射性標幟鎵複合體之配位基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 利用具有放射性鎵結合部位的修飾基進行修飾N-端之α-胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> C-端的羧基與氨基酸的N-端α-胺基形成肽鍵(序列編號1)
<400> 2
<210> 3
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 放射性標幟鎵複合體之配位基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 利用具有放射性標幟鎵結合部位的修飾基，進行修飾側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> C-端的羧基與氨基酸的N-端α-胺基形成肽鍵(序列編號1)
<400> 3
<210> 4
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 放射性標幟鎵複合體之配位基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 利用具有放射性鎵結合部位的修飾基進行修飾N-端之α-胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> C-端的羧基與氨基酸的N-端α-胺基形成肽鍵(序列編號1)
<400> 4
<210> 5
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 放射性標幟鎵複合體之配位基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 利用具有放射性標幟鎵結合部位的修飾基，進行修飾側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> C-端的羧基與氨基酸的N-端α-胺基形成肽鍵(序列編號1)
<400> 5
<210> 6
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 放射性標幟鎵複合體之配位基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 利用具有放射性標幟鎵結合部位的修飾基，進行修飾側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> C-端的羧基醯胺化
<400> 6
<210> 7
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 放射性標幟鎵複合體之配位基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 利用具有放射性鎵結合部位的修飾基進行修飾N-端之α-胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端的羧基醯胺化
<400> 7
<210> 8
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 放射性標幟之鎵複合體
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 利用放射性鎵標幟的修飾基修飾側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> C-端的羧基醯胺化
<400> 8
<210> 9
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 放射性標幟之鎵複合體
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 利用放射性鎵標幟的修飾基修飾側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端的羧基醯胺化
<400> 9
<210> 10
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 放射性標幟鎵複合體之配位基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 利用具有放射性標幟鎵結合部位的修飾基，進行修飾側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> C-端的羧基醯胺化
<400> 10
<210> 11
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 放射性標幟鎵複合體之配位基的先質
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 利用保護基(Boc)保護N-端之α-胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羥基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 利用保護基(Mmt)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 利用保護基(Trt)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 利用保護基(Pbf)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> 利用保護基(Boc)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> 利用保護基(Boc)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> 利用保護基(Trt)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羥基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羥基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> C-端之羧基結合於載體，且利用保護基(OBu)保護側鏈羥基
<400> 11
<210> 12
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 放射性標幟鎵複合體之配位基的先質
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 利用保護基(Boc)保護N-端之α-胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羥基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 利用具有PEG連接分子的修飾基，進行修飾側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 利用保護基(Trt)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 利用保護基(Pbf)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> 利用保護基(Boc)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> 利用保護基(Boc)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> 利用保護基(Trt)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羥基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羥基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> C-端之羧基結合於載體，且利用保護基(OBu)保護側鏈羥基
<400> 12
<210> 13
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 放射性標幟鎵複合體之配位基的先質
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 利用保護基(Boc)修飾N-端之α-胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羥基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 利用具有放射性標幟鎵結合部位的修飾基，進行修飾側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 利用保護基(Trt)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 利用保護基(Pbf)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> 利用保護基(Boc)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> 利用保護基(Boc)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> 利用保護基(Trt)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羥基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羥基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> C-端之羧基結合於載體，且利用保護基(OBu)保護側鏈羥基
<400> 13
<210> 14
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 放射性標幟鎵複合體之配位基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 利用具有放射性標幟鎵結合部位的修飾基，進行修飾N-端之α-胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端之羧基醯胺化
<400> 14
<210> 15
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 放射性標幟鎵複合體之配位基的先質
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 利用保護基(Fmoc)保護N-端之α-胺基，且利用保護基(OBu)保護 側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羥基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 利用保護基(Boc)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> 利用保護基(Trt)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 利用保護基(Pbf)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 利用保護基(Boc)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)..(19)
<223> 利用保護基(Boc)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 利用保護基(Trt)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羥基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羥基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端之羧基結合於載體，且利用保護基(OBu)保護側鏈羥基
<400> 15
<210> 16
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 放射性標幟鎵複合體之配位基的先質
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 利用具有烷基連接基團的修飾基進行修飾N-端之α-胺基，且利用保護基 (OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羥基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 利用保護基(Boc)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> 利用保護基(Trt)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 利用保護基(Pbf)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 利用保護基(Boc)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)..(19)
<223> 利用保護基(Boc)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 利用保護基(Trt)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羥基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羥基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端之羧基結合於載體，且利用保護基(OBu)保護側鏈羥基
<400> 16
<210> 17
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 放射性標幟鎵複合體之配位基的先質
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 利用具有放射性標幟鎵結合部位的修飾基進行修飾N-端之α-胺基， 且利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羥基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 利用保護基(Boc)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> 利用保護基(Trt)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 利用保護基(Pbf)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羧基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 利用保護基(Boc)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)..(19)
<223> 利用保護基(Boc)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 利用保護基(Trt)保護側鏈胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羥基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> 利用保護基(OBu)保護側鏈羥基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端之羧基結合於載體，且利用保護基(OBu)保護側鏈羥基
<400> 17

Claims (8)

  1. 一種多肽或其鹽，係屬於exendin-4之肽衍生物的多肽或其鹽；該多肽係由下述式(I)所示胺基酸序列形成，Y-QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-CONH2 (I)(序列編號1)上述式(I)中，「Y-」表示N端的α-胺基係與下述式(II)~(V)所示胺基酸序列的C端之羧基形成肽鍵；B-DLSK (II)(序列編號2)H2N-DLSX (III)(序列編號3)B-HGEGTFTSDLSK (IV)(序列編號4)H2N-HGEGTFTSDLSX (V)(序列編號5)上述式(II)及(IV)中，「B-」表示利用具有上述放射性鎵結合部位的修飾基進行修飾的N端之α-胺基；上述式(III)及(V)中，「X」表示側鏈的胺基係利用具有上述放射性鎵結合部位的修飾基進行修飾之離胺酸殘基；上述「B-」的N端之α-胺基、及上述「X」的離胺酸殘基之側鏈胺基係利用具有依下述一般式(1)所示放射性鎵結合部位的修飾基進行修飾；[化1] 〔式中，n係0或1的整數；L係碳數1~15的烷基或下述一般式(2)所示基(式中，m係1~30的整數)。〕
  2. 如申請專利範圍第1項之多肽或其鹽，其中，上述式(I)中，「Y-」係表示N端的α-胺基與上述式(II)所示胺基酸序列的C端之羧基形成肽鍵；上述一般式(1)中，n係1的整數，L係碳數1~15的直鏈或分支鏈烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項之多肽或其鹽，其中，上述式(I)中，「Y-」係表示N端的α-胺基與上述式(V)所示胺基酸序列的C端之羧基形成肽鍵；上述一般式(1)中，n係1的整數，L係上述一般式(2)所示基。
  4. 一種複合體，係申請專利範圍第1至3項中任一項之多肽與放射性鎵的複合體。
  5. 一種放射性醫藥組成物，係含有申請專利範圍第4項之複合體。
  6. 如申請專利範圍第5項之放射性醫藥組成物，係使用於胰島瘤的成像。
  7. 一種放射性鎵複合體之製造方法，係包括有使申請專利範圍第1至 3項中任一項之多肽或其鹽、與放射性鎵進行反應，而獲得申請專利範圍第4項之複合體的步驟。
  8. 一種套組，係供製備具有申請專利範圍第1至3項中任一項之多肽或其鹽的申請專利範圍第4項之複合體。
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