CN115175910A - 放射性标记的靶向配体 - Google Patents

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CN115175910A CN202080089584.8A CN202080089584A CN115175910A CN 115175910 A CN115175910 A CN 115175910A CN 202080089584 A CN202080089584 A CN 202080089584A CN 115175910 A CN115175910 A CN 115175910A
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穆尼尔·阿哈迈德·赛义德·穆斯塔卡哈梅德
马修·哈里斯
E·万戴蒙
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Abstract

本发明涉及用作放射性成像试剂和放射性药物的化合物。这些化合物可以与放射性核素配位，并且可以用于诊断成像和放射性疗法。本发明还涉及利用本发明的非配位的且放射性标记的化合物的预后和治疗方法。

Description

放射性标记的靶向配体
技术领域
本发明涉及用作放射性成像试剂和放射性药物的化合物。这些化合物可以与放射性核素配位，并且可以用于诊断成像和放射性疗法。本发明还涉及使用本发明的未配位的且放射性标记的化合物的预后和治疗方法。
背景技术
放射性标记的化合物可以用作放射性成像试剂和放射性药物。为了将这些化合物用在放射性成像中或用作放射性药物，该化合物必须能够包含放射性核素并且还具有必要的稳定性、相容性和其它物理特性。
放射性标记的化合物通常用于肿瘤和相关的癌症的成像或治疗。适用于此类用途的化合物含有能够与给定受体或靶向位点(为特定肿瘤或癌症的特征)结合的片段。该化合物还含有具有必要的衰变特性的放射性核素，使得衰变产物能够对肿瘤或癌症进行最终的成像和治疗。放射性标记的化合物的确切性质取决于待靶向的位点。
化合物必须能够与放射性核素配位，使得放射性核素的解离最小化。放射性核素的解离，尤其是在施用后于体内的解离是不需要的，因为游离的放射性核素的循环可能导致对其他器官的不希望的损失，并且也降低了放射性标记的化合物对放射性成像或疗法的功效。由于放射性核素自然会发生放射活性衰变，衰变产物会导致与放射性核素配位的化合物的分解。这种被称为放射分解的现象可能导致放射性核素不希望的解离，从而影响所施用化合物的总体功效并且产生不希望的影响。
放射性标记的化合物至少含有旨在与靶向位点结合的片段以及能够与核素配位或螯合的片段。这些多部分化合物(multicomponent compound)依赖于能够组装必要的片段的合成路径。由于特定片段可能含有一个或多个反应性官能团，因此合成路径必须对所需的官能团具有选择性并且最小化任何不希望的副反应的发生。由于旨在与靶向位点结合的片段的性质非常依赖于靶向位点本身，因此所提供的获取化合物的合成路线必须与任何现有功能性相容。含有放射性核素的配位化合物通常通过使游离化合物暴露于放射性核素的途径获得，然而，这些反应通常以低产率提供放射性标记的化合物。
仍然需要可用于放射性成像和放射性疗法的新型放射性标记的化合物。此类化合物应该足够稳定，具有必要的结合选择性并且可以以足够的产率获得。
发明内容
本发明涉及与趋化因子受体4(CXCR4)结合的新型化合物。本发明人已经发现使用通过某些连接子与特定环状多肽结合的特定大环配体(sarcophagine)提供了有效结合CXCR4受体的化合物。当与放射性同位素络合时，配体-放射性同位素络合物提供了有益的放射成像和放射治疗特性。
在第一方面，本发明提供一种式(I)的化合物或其盐、络合物、异构体、溶剂化物或药物前体：
Figure BDA0003708859890000021
其中，
R1选自由H、OH、卤素、氰基、NO2、可选取代的C1-C12烷基、可选取代的烷氧基、可选取代的酰基、可选取代的氨基、可选取代的酰铵和可选取代的芳基组成的组；
X为
Figure BDA0003708859890000022
其中，X1为H或碘；和
连接子不存在或者选自：
Figure BDA0003708859890000023
其中m独立地为1至10的整数。
在实施方式中，连接子不存在并且式(I)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003708859890000024
其中R1和X1具有上文所述的限定。
在实施方式中，式(I)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003708859890000031
其中连接子选自：
Figure BDA0003708859890000032
并且其中R1、X1和m具有上文所述的限定。
在另一实施方式中，式(I)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003708859890000033
其中R1、X1和m具有上文所述的。
在另一实施方式中，式(I)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003708859890000034
其中R1、X1和m具有上文所述的限定。
在第二方面，本发明提供式(II)的化合物或其盐、络合物、异构体、溶剂化物或药物前体：
Figure BDA0003708859890000041
其中：
X为
Figure BDA0003708859890000042
其中X1为H或碘；以及
连接子不存在或者选自：
Figure BDA0003708859890000043
其中m独立地为1至10的整数。
在实施方式中，连接子不存在并且式(II)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003708859890000044
其中X1具有上文所述的限定。
在实施方式中，式(II)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003708859890000045
其中，连接子选自：
Figure BDA0003708859890000051
其中X1和m具有上文所述的限定。
在另一实施方式中，式(II)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003708859890000052
其中，X1和m具有上文所述的限定。
在另一实施方式中，式(II)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003708859890000053
其中，X1和m具有上文所述的限定。
第三方面，本发明还提供式(III)的化合物或其盐、络合物、异构体、溶剂化物或药物前体：
Figure BDA0003708859890000054
其中：
R1选自由H、OH、卤素、氰基、NO2、可选取代的C1-C12烷基、可选取代的烷氧基、可选取代的酰基、可选取代的氨基、可选取代的酰铵和可选取代的芳基组成的组；
X为
Figure BDA0003708859890000055
其中X1为H或碘；以及
连接子选自：
Figure BDA0003708859890000061
或
Figure BDA0003708859890000062
其中m独立地为1至10的整数。
在实施方式中，式(III)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003708859890000063
其中，R1、X1和m具有上文所述的限定。
在实施方式中，式(III)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003708859890000064
其中，R1、X1和m具有上文所述的限定。
在第四方面，本发明提供式(IV)的化合物或其盐、络合物、异构体、溶剂化物或药物前体：
Figure BDA0003708859890000071
其中，
R1选自由H、OH、卤素、氰基、NO2、可选取代的C1-C12烷基、可选取代的烷氧基、可选取代的酰基、可选取代的氨基、可选取代的酰铵和可选取代的芳基组成的组；
X为
Figure BDA0003708859890000072
其中X1为H或碘；和
连接子选自：
Figure BDA0003708859890000073
其中m为1至10的整数。
在实施方式中，式(IV)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003708859890000081
其中，R1和X1具有上文所述的限定。
在另一实施方式中，式(IV)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003708859890000082
其中R1、X1和m具有上文所述的限定。
在实施方式中，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物与金属络合。在另一实施方式中，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物与是放射性同位素的金属络合。在另一实施方式中，放射性同位素为铜(Cu)放射性同位素。
在第五方面，本发明提供一种组合物，其包含根据第一至第四方面的化合物或其盐，以及一种或多种药学可接受的赋形剂。
在第六方面，本发明提供一种用于对受试者进行放射性成像的方法，该方法包括向受试者施用根据第一至第四方面的化合物或其盐，或者施用根据第五方面的组合物。
在第七方面，本发明提供一种用于在受试者中治疗或预防病症的方法，该方法包括向受试者施用根据第一至第四方面的化合物或其盐，或者施用根据第五方面的组合物。
在实施方式中，上述病症是癌症或肿瘤。
在第八方面，本发明提供根据第一至第四方面的化合物或其盐在制备用于治疗或预防病症的药物中的用途。
在实施方式中，上述病症是癌症或肿瘤。
附图说明
图1为化合物8的1H NMR谱图。
图2为化合物8的13C NMR谱图。
图3为化合物8的19F NMR谱图。
图4为化合物8的ESI-MS图谱。
图5为化合物9的1H NMR谱图。
图6为化合物9的13C NMR谱图。
图7为化合物9的MALDI-TOF谱图。
图8为化合物11的ESI-MS图谱。
图9为化合物12的ESI-MS图谱。
图10为化合物13的ESI-MS图谱。
图11为化合物14的ESI-MS图谱。
图12为化合物15的分析型HPLC色谱图。
图13为化合物15的ESI-MS图谱。
图14为化合物16的分析型HPLC色谱图。
图15为化合物16的ESI-MS图谱。
图16为化合物17的分析型HPLC色谱图。
图17为化合物17的ESI-MS图谱。
图18为化合物18的HPLC色谱图。
图19为化合物18的ESI-MS图谱。
图20为化合物19的HPLC色谱图。
图21为化合物19的ESI-MS图谱。
图22为化合物20的HPLC色谱图。
图23为化合物20的ESI-MS图谱。
图24为实施例7动物实验的放射性标记的肽的列表结果。
图25为实施例7中大鼠给药研究随时间(22小时)的图像。
图26为实施例7的剂量研究图。
图27为实施例7中在22小时内p.i.剂量研究中两种示踪试剂之间的比较的生物分布图(称重器官，并采用γ计数仪计算以％ID/g计量活性)。
图28为实施例7中随时间绘制的细胞摄取研究图。
图29为实施例8的(t-BOC)4-5BisCOSar-肽的HPLC示踪图。
图30为实施例10的支化PEG肽类似物的LCMS示踪图。
图31为实施例8的(t-BOC)4-5BisCOSar-肽的ESI-MS。
图32为实施例11的支化PEG肽的HPLC示踪图。
图33为实施例11的支化PEG肽的EIS-MS示踪图。
图34为实施例11的粗双官能团化合物的LCMS示踪图。
图35为示出了实施例13的化合物的放射化学产率和纯度随时间变化的表。
图36a为实施例13公开的化合物基于施用剂量％的特异性结合随时间变化绘制的图。
图36b为实施例13公开的化合物基于施用剂量％的特异性内化随时间变化绘制的图表。
图37a为实施例14的[64Cu]SAR-PEG3-pentixather的放射性标记稳定性绘制的图。
图37b为实施例14的[64Cu]SAR-双-pentixather的放射性标记稳定性绘制的图表。
图38为示出了实施例16的化合物的LogD值的表。
图39为实施例17的HAS三聚体稳定性的HPLC示踪图。
图40a为实施例17的三聚体的结合随时间变化绘制的图。
图40b为实施例17的三聚体的内化随时间变化绘制的图。
图41a为三聚体相对于单体、双-pentixather对于细胞结合随时间变化的比较绘制的图(实施例18)。
图41b为三聚体相对于单体、双-pentixather对于内化随时间变化的比较绘制的图(实施例18)。
具体实施方式
本文所使用的冠词“一个/种(a)”和“一个/种(an)”是指一个/种或多于一个/种(即至少一个/种)的冠词的语法对象。举例来说，“一个/种元素”意为一个/种元素或多于一个/种元素。
在本说明书的上下文中，术语“约”理解为是指在实现相同功能或结果的情况下本领域技术人员认为与所述值等效的数值范围。
本文所使用的术语“烷基”是指可以是直链或支链的，且优选具有1至12个碳原子，或更优选具有1至6个碳原子的一价烷基基团。这种基团的实例包括甲基、乙基、正异丙基(n-isopropyl)、异丙基、正丁基、异丁基、正己基等。
本文所使用的术语“烯基”作为基团或基团的一部分表示含有至少一个碳碳双键，并且可以是优选地在主链中具有2至12个碳原子，优选具有2至10个碳原子，最优选具有2至6个碳原子的直链或支链的脂肪烃基。基团可以在主链中包含多个双键，并且每个键的构型独立地为E型或Z型。示例性的烯基基团包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基和壬烯基。
本文所使用的术语“炔基”作为基团或基团的一部分表示含有碳碳三键并且可以是优选地在主链中具有2至12个碳原子，优选具有2至10个碳原子，更优选具有2至6个碳原子的直链或支链的脂肪烃基。示例性的结构包括但不限于乙炔基和丙炔基。
本文所使用的术语“环烷基”是指具有单环或多个稠合的环的环状烷基基团，优选含有3至8个碳原子。例如，这种环烷基包括单环结构，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基，或者多环结构，诸如金刚烷基等。
本文所使用的术语“烷氧基”是指“-O-烷基”基团，其中烷基基团如上所描述。
本文所使用的术语“亚烷基”是指优选具有1至12个碳原子，更优选具有1至6个碳原子，甚至更优选地具有1至3个碳原子的二价烷基基团。这种亚烷基基团的实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)和亚丙基异构体(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
本文所使用的术语“酰基”是指诸如H-C(O)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-和芳基-C(O)-的基团，其中烷基、环烷基和芳基如本文所描述的。
本文所使用的术语“氨基”是指-NH2基团。氨基基团可以为可选取代的，该基团中的一个或多个氢原子可以被诸如烷基、环烷基、芳基、杂芳基基团取代。术语“可选取代的氨基”是指带有进一步取代的氨基。
本文所使用的术语“酰胺”是指由附接至氮原子的羰基基团组成的官能团。术语“可选取代的酰胺”是指带有进一步取代的酰胺官能团。
本文所使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所使用的术语“芳基”是指具有单环(例如苯环)或多个稠合的环(例如萘基、蒽基)的单价不饱和芳香族碳环基团，优选具有6至14个碳原子。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基等。
如本文所使用的，与特定基团相关的术语“可选取代的”被认为是指基团可以或不被选自以下的一个或多个基团的进一步取代：羟基、酰基、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、炔氧基、氨基、氨酰基、烷芳基、芳基、芳氧基、羧基、酰氨基、氰基、卤素、硝基、硫酸酯基(sulphate)、磷酸酯基(phosphate)、膦(phosphine)、杂芳基、杂环基、氧酰基、氧酰基氨基、氨基酰氧基，三卤代甲基。
特定的合适的可选的取代基的实例包括F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、OH、OCH3、CF3、OCF3、NO2、NH2、COCH3和CN。
式(I)至式(IV)的化合物包含大环含氮配体，也称为“sarcophagine”。式(I)的sarcophagine具有式5-(8-甲基-3,6,10,13,16,19-六氮杂-双环[6.6.6]二十烷-1-氨基)-5-氧代戊酸，也被称为MeCOSar。配体含有可以与金属离子配位的六个氮原子。
在某些实施方式中，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物与金属离子配位。在实施方式中，金属离子是Cu、Tc、Gd、Ga、In、Co、Re、Fe、Au、Mg、Ca、Ag、Rh、Pt、Bi、Cr、W、Ni、V、Ir、Zn、Cd、Mn、Ru、Pd、Hg、Ti、Lu或Y的离子。
在实施方式中，式(I)至式(IV)的化合物与放射性核素配位。在一些实施方式中，放射性核素是选自由Cu、Tc、Ga、Co、In、Fe和Ti组成的组中的金属的金属离子。本发明人发现本文公开的这些化合物在结合Cu离子上尤其有用。在实施方式中，式(I)的化合物与Cu离子配位。在另一实施方式中，式(I)的化合物与放射性核素Cu离子配位。在一些实施方式中，式(I)的化合物与选自由60Cu、62Cu、64Cu和67Cu组成的组中的放射性核素配位。在一个实施方式中，式(I)至(IV)的化合物与60Cu配位。在另一实施方式中，式(I)至(IV)的化合物与62Cu配位。在另一实施方式中，式(I)至(IV)的化合物与64Cu配位。在另一个实施方式中，式(I)至(IV)的化合物与67Cu配位。其中，式(I)至(IV)的化合物与放射性核素配位，并且与靶向受体结合，放射性标记的化合物与受体所在的位点非常接近。放射性核素可以发生衰变，然后放射活性衰变的产物可以与放射性标记的化合物结合的位点接触。
式(I)至(IV)的化合物包含通过连接子基团连接到sarcophagine上的环状多肽基团。化合物中的每一个部分都连接在一起，然而它们连接在一起的方式和顺序应该保证由每个部分提供的预期活性保留在化合物中。换言之，包含这些化合物中的每一种的化合物必须以这样的方式连接在一起，以保证保持与sarcophagine配位的放射性核素的活性，并且环状多肽与目标受体充分结合。
环状多肽基团为具有以下结构的五肽残基：
Figure BDA0003708859890000121
其中X1为H或I。环状五肽具有序列环状(D-Tyr-N-Me-D-Orn-L-Arg-L-2-Nal-Gly)，并且通过鸟氨酸(Orn)残基的侧链附接至连接子基团。五肽具有可变X1，其可以为H或I。这种性质的肽和残基可以根据已知的方法制备。例如，肽和它们的残基可以通过本领域已知的固相或溶液相过程来制备。关于本发明，所述的肽残基是能够与CXCR4受体(其在一些癌症细胞的表面过度表达)结合的基团。
式(I)至(IV)的化合物中的连接子基团在多肽和sarcophagine之间作为间隔子，并且使多肽结合位点和与式(I)至(IV)的化合物配位的放射性核素之间保持一定距离。连接子基团的长度受连接子基团结构的影响。应优化多肽结合位点与放射性核素之间的距离以确保放射性核素提供的放射活性定位于结合位点。适当的距离可以取决于与多肽结合的受体、多肽本身的性质以及络合在化合物本身内的放射性核素。连接基团应该不参加与放射性核素、化合物中或在体内存在的其它官能团的任何副反应。
不希望受理论束缚，本发明人发现本发明的化合物的总长度受连接子基团的性质和化合物的多肽和sarcophagine部分的大小和形状影响。连接子使多肽和sarcophagine之间保持一定程度的隔离，使得多肽和sarcophagine之间的距离适合于将核素递送至多肽结合位点。期望的是，由连接子基团提供的隔离程度使得多肽的活性(即与靶向位点的结合)和与放射性核素结合的sarcophagine不会相互影响。本发明人认为多肽、连接子和含放射性核素的sarcophagine的结合能够将放射性核素和相关的放射活性递送至表达受体(多肽可结合至该受体)的癌症细胞的表面。一旦化合物和适当细胞的表面结合，在sarcophagine内配位的放射性核素与细胞保持一定距离，其中该距离取决于化合物的连接子基团的性质。放射性核素和细胞表面之间的距离足以使放射性核素释放的放射活性到达细胞表面。
在本发明的化合物中，sarcophagine的末端位置含有丙酰胺基。丙酰胺基也可以被认为是连接子，并且当结合至细胞表面时，有助于含放射性核素的sarcophagine与多肽的隔离。由于化合物中的多肽通过鸟氨酸残基的侧链，即丙酰胺基结合，该侧链也有助于sarcophagine和多肽之间的整体距离。这反过来可能意味着可以在考虑了与sarcophagine相邻的丙酰胺基和多肽的丙酰胺基提供的长度之后基于所需的化合物的长度来选择本发明的化合物的连接子基团。本发明人发现通过不同的氨基酸，即精氨酸(Arg)或络氨酸(Tyr)残基连接连接子和多肽将产生不同大小和长度的化合物。在多肽和连接子不同连接的情况下，除了产生不同大小、形状和长度的化合物之外，多肽结合到靶向受体的结合特性也可能不同，因为侧链的性质影响多肽结合的能力。反过来，多肽上的具体官能团是因结合被占据还是游离且未结合的会影响整个化合物的稳定性。举例来说，如果多肽没有通过如上所述的丙酰胺侧链结合，侧链上的酰胺基团可能导致化合物具有暴露的反应性伯胺基团。由于已知伯胺基团具有相当大的反应性，因此实际上整个化合物可能是不稳定的。因此多肽以正确的方式与sarcophagine和/或连接子结合是非常重要的。
本发明提供了式(I)至(IV)的化合物，含有通过连接子结合的pentixafor或pentixather多肽和sarcophagine。
式(I)的化合物含有单个多肽和单个sarcophagine单元。
Figure BDA0003708859890000131
在式(I)化合物的某些实施方式中，连接子不存在或选自
Figure BDA0003708859890000132
其中m为1至10的整数。
在实施方式中，连接子不存在，式(I)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003708859890000141
其中R1和X1具有上文所述的限定。
由可变R1表示的基团位于sarcophagine笼的末端位置。当基团R1是反应性官能团(例如氨基基团)时，化合物可通过与合适的偶联搭档反应而进一步官能化。在实施方式中，R1为可选取代的氨基。在实施方式中，R1为可选取代的C1-C12烷基。在另一实施方式中，R1为可选取代的C1烷基。在优选实施方式中，R1为未取代的C1烷基。在优选实施方式中，R1是甲基。
本领域技术人员可以理解是，用于式(I)化合物的连接子可以在任意一端加入到化合物的其他部分。在实施方式中，连接子标记为“*”的端部附接到sarcophagine的丙酰胺基团：
Figure BDA0003708859890000142
在实施方式中，式(I)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003708859890000143
其中，R1、X1和m具有上文所述的限定。式(I)的该实施例在连接子中含有一个或多个聚乙二醇(PEG)单元。化合物中PEG单元的数量影响式(I)化合物的整体长度。在一些实施方式中，m是1至10的整数。在一些实施方式中，m是选自由1、2、3、4、5、6、7、8、9和10组成的组的整数。在实施方式中，X1为H。在另一实施方式中，X1为I。
在另一实施方式中，式(I)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003708859890000151
其中，R1、X1和m具有上文所述的限定。式(I)的该实施方式在连接子中含有环辛烯-三唑单元和一个或多个PEG单元。在一些实施方式中，m是1至10的整数。在一些实施方式中，m是选自由1、2、3、4、5、6、7、8、9和10组成的组的整数。在实施方式中，X1为H。在另一实施方式中，X1为I。
本发明还提供式(II)的化合物，其含有单个sarcophagine单元、两个连接子和多肽单元。连接子和多肽单元连接到sarcophagine的末端位置，化合物具有以下结构：
Figure BDA0003708859890000152
其中X1具有上文所述的限定。
由于化合物含有能够与细胞表面上的CXCR4受体结合的两个多肽单元，式(II)的化合物可表现出增加的结合亲和力。在一些情况下，式(II)化合物中的一个多肽单元可能结合到细胞表面。在另一些情况下，式(II)化合物中两个多肽单元都可能结合。
对于式(I)的化合物，用于式(II)化合物的连接子可以在任意一端联接到化合物的其他部分。在实施方式中，连接子的标记为“*”的端部附接到sarcophagine的丙酰胺基团上：
Figure BDA0003708859890000153
在实施方式中，式(II)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003708859890000154
其中，X1和m具有上文所述的限定。式(II)的实施方式在每个连接子中含有一个或多个PEG单元。化合物中PEG单元的数量影响式(II)的化合物的整体长度。在一些实施方式中，m独立地为1至10的整数。在一些实施方式中，m独立地为选自由1、2、3、4、5、6、7、8、9和10组成的组的整数。在一些实施方式中，出现的每一个m都是相同的。在一些实施方式中，出现的每一个m是不同的。在一个实施方式中，X1为H。在另一个实施方式中，X1为I。
在另一个实施方式中，式(II)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003708859890000161
其中X1和m具有上文所述的限定。式(II)的该实施方式在连接子中含有两个环辛烯-三唑单元和两个PEG单元。在一些实施方式中，m独立地为1至10的整数。在一些实施方式中，m独立地为选自由1、2、3、4、5、6、7、8、9和10组成的组的整数。在一些实施方式中，出现的每一个m都是相同的。在一些实施方式中，出现的每一个m是不同的。在一个实施方式中，X1为H。在另一个实施方式中，X1为I。
本发明还提供了式(III)的化合物，其含有结合到sarcophagine的单个连接子单元，然而连接子还结合两个多肽单元。连接子结合到sarcophagine的末端位置，随后结合两个不同的多肽单元。这意味着式(III)的化合物与含有单个多肽单元的化合物相比，可具有更好的整体结合亲和力。
式(III)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003708859890000162
其中：
R1选自由H、OH、卤素、氰基、NO2、可选取代的C1-C12烷基、可选取代的烷氧基、可选取代的酰基、可选取代的氨基、可选取代的酰胺和可选取代的芳基组成的组；
X为
Figure BDA0003708859890000163
其中X1为H或碘；和
连接子选自：
Figure BDA0003708859890000171
或
Figure BDA0003708859890000172
其中m独立地为1至10的整数。
对于式(I)的化合物，式(III)化合物中由可变R1表示的基团位于sarcophagine笼的末端位置。当基团R1是反应性官能团(例如氨基基团)时，化合物可以通过与合适的偶联搭档反应而进一步官能化。在一个实施方式中，R1为可选取代的氨基。在一个实施方式中，R1为可选取代的C1-C12烷基。在另一个实施方式中，R1为可选取代的C1烷基。在一个优选实施方式中，R1为未取代的C1烷基。在一个优选实施方式中，R1是甲基。
对于式(I)和式(II)的化合物，式(III)的连接子可以在任意一端联接到化合物的其他部分中。在一个实施例中，连接子的标记为“*”的端部附接到sarcophagine的丙酰胺基团上：
Figure BDA0003708859890000173
在一个实施方式中，式(III)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003708859890000181
其中R1、X和m具有上文所述的限定。在式(III)的该实施方式中，化合物含有单个连接子，该连接子含有穿插有乙酰胺型基团的一个或多个PEG基团。除了乙酰胺基团外，连接子含有直接结合到sarcophagine的丙酰胺基团。在该实施方式中连接子基团含有叔碳中心，这使得式(III)的化合物具有大致双臂结构。这可能意味着每一个多肽单元占据不同的空间区域，并且可允许更大的结合灵活性。在一些实施方式中，m独立地为1至10的整数。在一些实施方式中，m独立地为选自由1、2、3、4、5、6、7、8、9和10组成的组的整数。在一些实施方式中，出现的每一个m都是相同的。在一些实施方式中，出现的每一个m是不同的。
在一个实施方式中，式(III)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003708859890000182
其中R1、X1和m具有上文所述的限定。在式(III)的该实施方式中，化合物也含有单个连接子，该连接子含有一个或多个PEG基团。这些PEG基团位于叔氮中心周围，并且也为式(III)的化合物提供大致双臂结构。连接子也含有直接结合到sarcophagine的丙酰胺基团。在一些实施方式中，m独立地为1至10的整数。在一些实施方式中，m独立地为选自由1、2、3、4、5、6、7、8、9和10组成的组的整数。在一些实施方式中，出现的每一个m都是相同的。在一些实施方式中，出现的每一个m是不同的。在一个实施方式中，X1为H。在另一个实施方式中，X1为I。
本发明还提供式(IV)的化合物，其含有结合到sarcophagine的单个连接子，其中连接子随后结合三个多肽单元。由于式(IV)的化合物具有能够结合到受体上的三个多肽单元，式(IV)的化合物与含有更少多肽单元的其他化合物相比，可表现出更好的整体结合亲和力。
式(IV)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003708859890000191
其中：
R1选自由H、OH、卤素、氰基、NO2、可选取代的C1-C12烷基、可选取代的烷氧基、可选取代的酰基、可选取代的氨基、可选取代的酰胺和可选取代的芳基组成的组；
X为
Figure BDA0003708859890000192
其中X1为H或碘；和
连接子选自：
Figure BDA0003708859890000193
其中m为1至10的整数。
对于式(I)至式(III)的化合物，式(IV)的连接子可以在几个位点联接到化合物的其他部分中。在一个实施方式中，连接子的标记为“*”的端部附接到sarcophagine的丙酰胺基团上：
Figure BDA0003708859890000201
在一个实施方式中，式(IV)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003708859890000202
其中R1和X1具有上文所述的限定。在式(IV)的该实施方式中，连接子含有与三个亚烷基醚结合的碳原子。三个多肽单元中的每一个与连接子的一个臂上结合，因此产生了大致三臂结构。每一个多肽单元都能够结合一个受体。在一些实施方式中，式(IV)的化合物中仅一个多肽单元结合到受体。在另一些实施方式中，式(IV)的化合物中多于一个多肽单元结合到受体。当多于一个多肽单元结合到受体时，与具有单个多肽单元的化合物或其中仅单个多肽单元能够结合的化合物相比，该化合物与结合位点的整体结合力更强。在一个实施方式中，X1为H。在另一个实施方式中，X1为I。
在另一实施方式中，式(IV)的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003708859890000211
其中，R1、X1和m具有上文所述的限定。在这些实施方式中，连接子含有与三个线性链结合的碳原子，其中该三个线性链含有酰胺基团、亚烷基基团和PEG基团。本发明的这些化合物具有大致三臂结构，并且含有结合到连接子的每一个线性链基的三个多肽单元。在一些实施方式中，m是1至10的整数。在一些实施方式中，m是选自由1、2、3、4、5、6、7、8、9和10组成的组的整数。在一些实施方式中，出现的每一个m都是相同的。在一些实施方式中，出现的每一个m是不同的。在一个实施方式中，X1为H。在另一个实施方式中，X1为I。
本文所使用的术语“药学上可接受的盐”是指保留母体化合物的所需的生物活性的盐，并且包括药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐。合适的式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或有机酸来制备。无机酸的实例包括盐酸、硫酸和磷酸。有机酸的实例包括脂肪族羧酸、脂环族羧酸、芳香族羧酸、杂环羧酸和磺酸有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、烷基磺酸和芳基磺酸。当式(I)的化合物是固态时，化合物及其盐可能存在一种或多种不同的晶体或多晶形式，所有这些都落入式(I)的范围内。
在实施方式中，本发明提供一种包含如上所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物。
用于肠胃外注射的本发明的药物组合物包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液以及在临用前重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒包括水，乙醇，多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和它们合适的混合物，植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。例如通过使用诸如卵磷脂的包衣材料、在分散体的情况下通过保持所需的粒径，或者通过使用表面活性剂可保持适当的流动性。
这些组合物还可以含有佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过含有各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等来确保预抗微生物的作用。还可取的是，含有等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过含有延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射的药物形式的吸收。
如果需要，并且为了更有效的分配，可以将化合物并入到缓释系统或靶向递送系统，例如聚合物基质、脂质体和微球。
可注射制剂可例如通过细菌截留过滤器来过滤，或可通过并入在临用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射的介质中的无菌固体组合物的形式的除菌剂进行灭菌。
本发明提供一种对受试者进行放射性成像的方法，该方法包括施用治疗有效量的本文所述的化合物或本文所述的组合物。
本发明的化合物可以是通过发生自发衰变的放射性核素和放射性同位素进行放射性标记。当这些衰变副产物被诸如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)等方式检测到时，可以获得显示放射性标记的化合物的定位的图像。然后这些图像可以用于诊断各种病症，其中放射性标记化合物的位置体现在图像上。根据本发明的放射性标记的化合物定位在特定区域，这是因为化合物的环肽片段显示出对可能在特定区域表达或过度表达的受体的亲和力。当特定受体的表达或过表达是特定病症的特征时，在生成的图像上识别这些局部区域可能有助于病症的诊断。
在实施方式中，对受试者进行放射性成像的方法包括施用有效量的式(I)至式(IV)的化合物或其盐，其中该化合物含有放射性核素。在实施方式中，式(I)至式(IV)的化合物或其盐与为Cu离子的放射性核素配位。在一些实施方式中，式(I)至式(IV)的化合物或其盐与选自由60Cu、62Cu、64Cu和67Cu组成的组的放射性核素配位。在一个实施方式中，式(I)至式(IV)的化合物或其与60Cu配位。在另一个实施方式中，式(I)至式(IV)的化合物或其盐与62Cu配位。在另一个实施方式中，式(I)至式(IV)的化合物或其盐与64Cu配位。在另一个实施方式中，式(I)至式(IV)的化合物或其盐与67Cu配位。
本发明还提供一种在受试者中治疗和预防病症的方法，该方法包括施用治疗有效量的本文所述的化合物或本文所述的组合物。
本发明的放射性标记的化合物还可用于在受试者中治疗或预防病症。在本发明的放射性标记的化合物含有能够发生放射活性衰变的放射性核素时，放射性标记的化合物的定位将直接区域暴露于衰变产物。当放射性标记的化合物结合到癌症或肿瘤位点时，由于肽对其具有亲和力的受体的表达或过度表达，化合物可以用于通过放射治疗治疗肿瘤或癌症。
在实施方式中，用于在受试者中治疗或预防病症的方法包括施用治疗有效量的式(I)至式(IV)的化合物或其盐，其中该化合物含有放射性核素。在实施方式中，式(I)至式(IV)的化合物或它们的盐与为Cu离子的放射性核素配位。在一些实施方式中，式(I)至式(IV)的化合物或其盐与选自由60Cu、62Cu、64Cu和67Cu组成的组的放射性核素配位。在一个实施方式中，式(I)至式(IV)的化合物或其盐与60Cu配位。在另一个实施方式中，式(I)至式(IV)的化合物或其盐与62Cu配位。在另一个实施方式中，式(I)至式(IV)的化合物或其盐与64Cu配位。在另一个实施方式中，式(I)至式(IV)的化合物或其盐与67Cu配位。
治疗有效量可以由临床主治医生通过使用常规技术以及通过观测在类似情况下获得的结果来容易地确定。在确定治疗有效量中，所考虑的多种因素包括但不限于动物的种类、其体重、年龄、一般健康情况，涉及的具体病症，病症的严重程度，病患对治疗的响应，施用的特定放射性标记的化合物，给药方式，所施用制剂的生物利用度，选择的剂量方案，其他药物的使用和其他相关的情况。
此外，治疗方案通常涉及多个放射治疗周期，这些周期一直持续到病症得到改善。再者，最佳周期数和每个治疗周期之间的间隔取决于多种因素，诸如待治疗病症的严重程度、所治疗的受试者的健康(缺乏健康)程度和他们对于放射治疗的反应。通常，本领域技术人员利用公知技术可容易地确定最佳剂量和最佳治疗方案。
本发明的化合物可以以使化合物可用于所需应用(成像或放射性疗法)的任何形式或方式施用。配制这种类型的制剂的本领域技术人员可以依据所选择的化合物的特定特征、待治疗的病症、待治疗病症的阶段和其他相关的情况来容易地选择适当的给药形式和方式。建议读者阅读Remington’s Pharmaceutical Sciences，19th edition，MackPublishing Co.(1995)以获得更多信息。
本发明的化合物可以单独施用或者以与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂结合的药物组合物的形式施用。本发明的化合物虽然其本身有效，但通常以药学上可接受的盐的形式配制和施用，因为这些形式通常更稳定，更容易结晶并具有增加的溶解度。
然而，化合物通常以药物组合物的形式施用，该药物组合物的配制取决于所需的施用方式。该组合物以本领域公知的方式来制备。
在其他实施方式中，本发明提供一种药物包或试剂盒，其包含一个或多个填充有一种或多种本发明的药物组合物的成分的容器。在这种药物包或试剂盒中可以找到至少一个具有单位剂量药剂的容器。方便地，在试剂盒中，可以在无菌小瓶中提供单剂量，以便临床医生可以直接使用小瓶，其中小瓶将具有可在使用前混合的所需量和浓度的化合物和放射性核苷酸。与这类容器相关的可以是各类书面材料，例如使用说明书，或由监管药品、成像剂或生物制品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，该通知反映了由制造、使用或销售机构批准了对人类的施用。
本发明的化合物可以与一种或多种其他药物和/或过程(例如手术、放射性疗法)联合使用或施用，这些其他药物是用于治疗提及的病症/疾病的抗癌药物。这些组分可以在同一制剂中施用或以单独的制剂施用。如果以单独的制剂施用，本发明的化合物可以与其他药物依次给药或同时给药。
除了能够与一种或多种包括抗癌药物的其他药物联合施用之外，本发明的化合物可以用于联合疗法。当进行联合疗法时，化合物通常与彼此组合施用。因此一种或多种本发明的化合物可以同时(作为组合制剂)或依次施用以实现所需的效果。这在每种化合物的治疗特性不同的情况下尤其可取，从而两种药物的联合作用提供了改善的治疗结果。
如上所讨论的，本发明的化合物可以用于治疗或检测诸如癌症的病症。本发明的化合物尤其可用于治疗和/或检测肿瘤，诸如乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、头和/或颈癌、或肾癌、胃癌、胰腺癌和脑癌，以及血液系统恶性肿瘤，例如淋巴瘤和白血病。此外，本发明的化合物可以用于治疗和/或检测对其他抗癌药物的治疗和/或检测耐受的癌症，并且可以用于治疗和/或检测诸如白血病、银屑病和血管再狭窄的过度增殖性病症。在另一些实施方式中，本发明的化合物可以用于治疗和/或检测癌前病症或增生，包括家族性腺瘤性息肉病、结肠腺瘤性息肉、骨髓发育不良、子宫内膜发育不良、子宫内膜异型增生、宫颈发育不良、阴道上皮内瘤变、良性前列腺增生、喉乳头状瘤、光化性和日光性角化病、脂溢性角化病和角化棘皮瘤。在一个实施方式中，癌症是乳腺癌。在一个实施方式中，癌症可能与肿瘤相关。
贯穿本说明书和随后的权利要求书，除非上下文另有要求，否则词语“包括/包含”以其变体例如“包括/包含(comprises)”或“包括/包含(comprising)”将理解为暗示包含所述整数或步骤，或者整数或步骤的组，但不排除任何其他的整数或步骤，或者整数或步骤的组。
实施例
本发明的化合物的合成。
各个实施例中的试剂可以使用如下所述的反应路线和合成方案采用本领域可用的技术使用容易获得的其起始材料来制备。以下实施例中详细描述了实施方式的特定化合物的制备，但是技术人员将认识到所描述的化学反应可以容易地适用制备各个实施方式中的许多其他试剂。例如，未举例说明的化合物的合成可通过对本领域技术人员显而易见的修改来成功地进行，例如通过适当的保护干扰基团、更换成本领域公知的其他合适的试剂或对反应条件进行常规修改。在有机合成中合适的保护基团的列表可参见T.W.Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,John Wiley&Sons,1991。或者，本文公开的或本领域已知的其他反应将认为是适用于制备各个实施方式的其他化合物。
通用实验细节
所有试剂和溶剂均从商业来源获得并按原样使用。5-(8-甲基-3,6,10,13,16,19-六氮杂-双环[6.6.6]二十烷-1-基氨基)-5-氧代戊酸(MeCOSar)由ClarityPharmaceuticals公司(悉尼，澳大利亚)提供。化合物(t-Boc)4-5MeCOSar采用先前报道的过程合成。肽(环(D-3-碘代-Tyr1-[NMe]-D-Orn2-Arg3-2-Nal4-Gly5)获自WuXi Apptec公司(上海，中国)。肽缀合和非放射活性参照化合物的合成采用先前报道的过程进行。
核磁共振(NMR)光谱通过Bruker Avance 500光谱仪记录。化学位移内部参考相对于四甲基硅烷(1H、13C)的残留溶剂信号或外部参考CF3CO2H(19F)。高分辨率ESI-MS谱图采用Bruker Micro TOF Q II质谱仪获得。MALDI-TOF谱图采用Bruker Daltonics AutoflexSpeed装置获得。
肽的纯化通过半制备型HPLC在Agilent Eclipse XDB-C18 5u(9.4×250mm)色谱柱上在17min内采用5％至95％梯度的(B)以4mL/min的流速进行((A)0.1％TFA水溶液；(B)乙腈)。紫外线检测采用Agilent 35900E Series II检测仪在λ＝225nm进行。肽的质量控制通过分析型HPLC在Agilent Eclipse Plus C18(150×4.6mm)色谱柱上采用与前面描述的相同的梯度以1mL/min的流速进行。
实施例1-异双官能团PEG连接子的合成
Figure BDA0003708859890000251
((氧基二(乙烷-2,1-二基))二(氧基)二(乙烷-2,1-二基)二甲磺酸酯(1)。
氮气气氛，0℃下，将四甘醇(10g，0.0515mol)溶解于干DCM(50mL)中，并且与三乙胺(15mL，0.107mol)结合。将甲磺酰氯(12.6g，0.109mol)溶解于干DCM(10mL)中并且在30min内逐滴加入到反应混合物中。反应在氮气气流下于室温搅拌24小时。然后得到的反应混合物采用3％HCl溶液洗涤，随后用盐水洗涤。合并有机层，并通过无水硫酸钠干燥。过滤悬浮液，真空除去溶剂得到黄色油状产物(14.7g，产率82％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ3.07(s,6H),3.62–3.67(m,8H),3.76(t,4H,J＝5.0Hz),4.37(t,4H,J＝5.0Hz)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ38.3(CH3),69.7,69.9,71.2,71.3(CH2)。
1-叠氮基-2-(2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷(2)。
在氮气气氛下，将化合物1(14.7g，0.0420mol)与叠氮化钠(5.46g，0.0420mol)在干DMF(50mL)中结合。反应在65℃下搅拌过夜。反应混合物用乙醚(50mL)稀释，并用水(3×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤。收集有机层并用无水硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂得到无色油状产物(8.31g，产率66％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ3.31(t,4H,J＝5.0Hz),3.59–3.61(m,12H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ51.1(CH2),70.4(NCH2),71.1(OCH2)。
1-叠氮基-2-(2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷-1-胺(3)。
将化合物2(3.43g，0.0140mol)溶解于5％HCl(40mL)中。将三苯膦(3.67g，0.0140mol)溶解于乙醚中，并且采用自动注射泵组(10mL/h)将其逐滴加入反应混合物中。反应混合物在氮气气流中于室温下搅拌24小时。得到的混合物用乙酸乙酯(3×50mL)洗涤。合并水性层并用NaOH(2M，80mL)调节pH值至12。水性层采用DCM萃取。合并有机层并用无水硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂得到浅黄色油状产物(1.45g，产率47％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ1.06(t,2H,J＝5.0Hz),1.96(br,2H),2.71(t,2H,J＝5.0Hz),3.25(t,2H,J＝5.0Hz),3.37(t,2H,J＝5.0Hz),3.49–3.55(m,10H)。13C NMR(CDCl3,125MHz)δ18.7,42.0,51.0,57.8,70.4,70.6,70.95,71.01,73.6(CH2)。
叔丁基(2-(2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯(4)。
0℃下，将化合物3(3.58g，0.0164mol)与二叔丁基二碳酸酯(3.94g，0.0180mol)在干THF(20mL)中结合。将三乙胺(3mL，0.0213mol)加入到反应混合物中，并将反应混合物升高至室温，在氮气气流下搅拌过夜。得到的混合物用DCM稀释并且用碳酸氢钠和盐水洗涤。合并有机层并用无水硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂。粗产物采用柱层析纯化(二氧化硅，净DCM～3％v/v甲醇的DCM溶液)，得到无色油状产物(3.71g，产率71％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ1.42(s,9H),3.30(t,2H,J＝5.0Hz),3.37(t,2H,J＝5.0Hz),3.52(t,2H,J＝5.0Hz),3.60–3.68(m,10H),5.02(br,1H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ29.1,41.0,51.3,70.7,70.9,71.26,71.28,71.4,79.8,156.6。
叔丁基(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸酯(5)。
将化合物4(3.71g，0.0117mol)与三苯膦(3.07g，0.0117mol)结合并溶解于THF(20mL)和水(15mL)中。反应在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，剩余物溶解于甲苯和水中。水性层用甲苯(3×50mL)洗涤并且在真空中除去溶剂。得到无色油状产物(3.31g，产率97％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ1.37(s,9H),2.66(t,2H,J＝5.0Hz),3.06(q,2H,J＝5.0Hz),3.37(t,4H,J＝5.0Hz),3.50–3.52(m,8H)；13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ28.2,41.1,69.2,69.5,69.6,72.5,77.6,155.6。
2,2-二甲基-4,18-二氧代-3,8,11,14-四氧杂-5,7-二氮杂二十一烷-21-酸(6)。
将化合物5(3.31g，0.0113mol)与琥珀酸酐(2.26g，0.226mol)在干DCM中结合，并且在室温下搅拌过夜。反应混合物用水(3×50mL)和盐水(2×30mL)洗涤。合并有机层并用无水硫酸钠干燥。粗产物通过柱层析纯化(二氧化硅，净DCM～含有0.5％v/v冰醋酸的3％v/v甲醇的DCM溶液)，得到无色油状化合物6(1.69g，产率38％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ1.44(s,9H),2.52(t,2H,J＝5.0Hz),2.67(t,2H,J＝5.0Hz),3.31(bs,2H),3.43–3.46(m,2H),3.55(t,4H,J＝5.0Hz),3.54–3.65(m,8H),5.15(bs,1H),6.67(bs,1H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ28.5(CH3),30.4,31.2,39.6,40.4,41.7,69.8,70.2,70.4,70.5,70.7,79.5(CH2),156.3,172.6,175.1(C＝O)。ESI-MS：对于C17H32N2O8，计算值392.2；实测值391.1[M–H]-。
2,2-二甲基-4,18-二氧代-3,8,11,14-四氧杂-5,17-二氮杂二十一烷-21-酸甲酯(7)。
将化合物6(0.086g，0.219mmol)在甲醇(2mL)中搅拌，并将N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.043g，0.224mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.00133g，0.01089mmol)随后加入到反应混合物中。反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去溶剂。混合物用DCM稀释，并且用饱和碳酸氢钠(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤。收集有机层并且用无水硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂得到无色油状产物(0.062g，产率70％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ1.41(s,9H),2.47(t,2H,J＝5.0Hz),2.64(t,2H,J＝5.0Hz),3.29(s,2H),3.43(q,2H,J＝5.0Hz),3.53(q,2H,J＝5.0Hz),3.58–3.61(m,8H),3.65(s,3H),5.14(s,1H),6.46(s,1H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ28.2,28.5(CH3),29.4,29.8,30.9,39.4,40.4(CH2),51.9(CH3),67.2,70.0,70.2,70.3,70.5,70.53(CH2),156.2,171.6,173.6(C＝O)。ESI-MS:对于C18H34N2O8，计算值406.2；实测值：307.1[M–COO(CH3)3+H]+。
1-氨基-13-氧代-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十六烷基-16-酸甲酯(8)。
将化合物7(0.062g，0.153mmol)溶解于DCM(3mL)中，并将三氟乙酸(0.5mL)逐滴加入到反应混合物中。反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂得到无色油状产物(0.054g，产率84％)。化合物没有进一步纯化即可使用。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ2.50(t,2H,J＝5.0Hz),3.19(s,2H),3.43(t,2H,J＝5.0Hz),3.59(t,2H,J＝5.0Hz),3.61–3.71(m,13H),3.82(t,2H,J＝5.0Hz),4.15(bs,2H),7.63(bs,1H),8.04(bs,3H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ28.2,29.0,30.1,39.5,39.8(CH2),52.1(CH3),66.8,69.5,69.6,70.0,70.1,70.3(CH2),172.7,175.2(C＝O)；19F NMR(CDCl3,470MHz)δ–75.76(CF3)。ESI-MS:对于C13H27N2O6 +，计算值307.2；实测值307.2[M]+；对于CF3COO-，计算值112.5；实测值113.0[M]-。
Figure BDA0003708859890000271
1-叠氮-13-氧代-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十六烷基-16-酸(9)。
将化合物3(1.45g，0.00664mol)与琥珀酸酐(1.33g，0.0133mol)在干DCM中结合，并且在室温下搅拌过夜。反应混合物用水(2×50mL)洗涤，并且水性层用DCM反萃取，去除残余的有机溶剂。合并水性层并在真空中除去水。粗产物采用柱层析纯化(二氧化硅，净DCM～含有0.5％v/v冰醋酸的3％v/v甲醇的DCM溶液)得到白色固体化合物9(2.08g，产率98％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ2.31(t,2H,J＝10.0Hz),2.40(t,2H,J＝10.0Hz),3.175(q,2H,J＝5.0Hz),3.39(t,2H,J＝5.0Hz),3.52–3.57(m,8H),3.59–3.61(m,2H)；13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ28.8,29.1,29.9,38.6,50.0,69.1,69.2,69.6,69.7,69.75,69.78(CH2),173.6,173.8(C＝O)。MALDI-TOF:对于C12H22N4O6，计算值318.15；实测值319.14[M+H]+，341.12[M+Na]+。
实施例2-MeCOSAR修饰
Figure BDA0003708859890000281
(t-Boc)4-5MeCOSar-PEG3-甲酯(11)。
将(t-Boc)4-5MeCOSar(3.6mg，4.35μmol)、HATU(1.9mg，0.00481mmol)和DIPEA(0.732mg，5.66μmol)溶解于干DMF(0.3mL)中，并且加入化合物8(1.9mg，4.35μmol)。溶液采用温和的氮气流吹扫并在室温下搅拌过夜。残余物用DCM稀释，并用氯化铵水性溶液(2×5mL)、水(1×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤。收集有机层，通过无水硫酸镁干燥，并在真空中去除，得到白色固体产物(4.0mg，产率82％)。ESI-MS:对于C53H97N9O16，计算值1115.71，实测值1116.73[M+H]+,1138.71[M+Na]+；对于C58H105N9O18，计算值1215.76，实测值1216.77[M+H]+,1238.76[M+Na]+。
(t-Boc)4-5MeCOSar-PEG3(12)。
将化合物11溶解于甲醇(0.45mL)，并将NaOH水性溶液(0.01M，0.3mL)加入到反应混合物中。反应在室温下搅拌过夜。得到的混合物用DCM稀释，并且用氯化铵水性溶液(2×5mL)、水(2×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤。收集有机层，通过无水硫酸镁干燥并在减压下去除。得到白色粉末产物(3.0mg，产率76％)。ESI-MS:对于C52H95N9O16，计算值1101.69，实测值1102.73[M+H]+,1124.77[M+Na]+；对于C57H103N9O18，计算值1201.74，实测值1224.77[M+Na]+。
(t-Boc)4-5MeCOSar-DBCO(13)。
将二苯并环辛胺(1.67mg，0.00604mmol)溶解于DCM(0.4mL)中。将N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.16mg，6.04μmol)、4-二甲氨基吡啶(0.185mg，1.51μmol)和(t-Boc)4-5MeCOSar(5mg，6.04μmol)加入到反应混合物中。反应混合物在温和氮气流下吹扫并且在室温下搅拌过夜。得到的混合物用氯化铵水性溶液(2×5mL)、水(1×5mL)和盐水(1×5mL)洗涤。收集有机层，通过无水硫酸镁干燥并且在减压下去除。得到白色固体产物(3.0mg，产率46％)。ESI-MS:对于C58H87N9O11，计算值1085.65，实测值1086.66[M+H]+；对于C63H95N9O13，计算值1186.70，实测值1186.70[M+H]+。
(t-Boc)4-5MeCOSar-DBCO-三唑-PEG3(14)。
通过将化合物9(1.5mg，4.72μmol)和化合物13(6.0mg，5.53μmol)溶解于水和乙腈(1:1，0.5mL)的混合物中来进行SPAAC反应。反应混合物在室温下搅拌过夜。冻干粗混合物得到白色粉末产物(3.9mg，59％)。ESI-MS:对于C70H109N13O17，计算值1403.81，实测值1386.80[M+H–H2O]+,1404.81[M+H]+。
实施例4-肽缀合
Figure BDA0003708859890000291
(t-Boc)4-5MeCOSar-(环(D-3-碘代-Tyr1-[NMe]-D-Orn2-Arg3-2-Nal4-Gly5)(15)。
将肽(环(D-3-碘代-Tyr1-[NMe]-D-Orn2-Arg3-2-Nal4-Gly5)(3.2mg，3.87μmol)溶解于乙腈和THF(1:1，200μL)中，并且加入(t-Boc)4-5MeCOSar(3.2mg，3.87μmol)和HATU(2.94mg，7.74μmol)的混合物。将DIPEA(2μL)加入到反应混合物中，在室温下搅拌过夜。在温和N2气流下除去溶剂。粗混合物通过半制备型HPLC纯化。收集级分并且冻干得到白色固体化合物15(1.5mg，产率24％)。HPLC：tR＝11.2min。ESI-MS：对于C76H117IN16O16，计算值1636.79，实测值819.41[M+2H]2+,1637.80[M+H]+。
MeCOSar-(环(D-3-碘代-Tyr1-[NMe]-D-Orn2-Arg3-2-Nal4-Gly5)(16)。
通过将含有三异丙基硅烷(10％)、水(10％)和三氟乙酸(80％)的溶液(100μL)加入到化合物15(1.5mg，0.916μmol)中来进行t-Boc基团断裂。反应混合物在室温下搅拌过夜。粗混合物通过半制备型HPLC纯化。收集级分并冻干，得到白色固体化合物16(0.453mg，40％)。HPLC：tR＝5.33min。ESI-MS：对于C56H85IN16O8，计算值1236.58，实测值619.30[M+2H]2+,413.20[M+3H]3+。
[natCu]MeCOSar-(环(D-3-碘代-Tyr1-[NMe]-D-Orn2-Arg3-2-Nal4-Gly5)(17)。
通过在醋酸铵缓冲液(0.5M，pH 5.5，150μL)中混合CuCl2·2H2O的水性溶液(0.3M，1.5μL)和化合物16(0.5mg，0.385μmol)的溶液来制备非放射活性的参照化合物。反应在室温下进行30分钟。粗混合物通过半制备型HPLC纯化，收集级分并冻干，得到白色固体络合物17(0.2mg，产率40％)。HPLC：tR＝5.59min。ESI-MS：对于C56H85CuIN16O8，计算值1299.51，实测值649.75[M]2+,433.50[M]3+。
Figure BDA0003708859890000301
(t-Boc)4-5MeCOSar-PEG3-(环(D-3-碘代-Tyr1-[NMe]-D-Orn2-Arg3-2-Nal4-Gly5)(18)。
将化合物12(0.7mg，0.635μmol)溶解于DMF(100μL)中，并加入到在乙腈和THF(1:1，100μL)混合物中含有肽(0.526mg，0.635μmol)和HATU(0.483mg，1.27μmol)的溶液中。将DIPEA加入到反应混合物中并在室温下搅拌过夜。粗反应混合物通过半制备型HPLC纯化，得到白色固相化合物18(0.5mg，产率41％)。HPLC：tR＝7.99min。ESI-MS：对于C88H139IN18O21，计算值1910.94，实测值956.98[M+2H]2+。
MeCOSar-PEG3-(环(D-3-碘代-Tyr1-[NMe]-D-Orn2-Arg3-2-Nal4-Gly5)(19)。
通过将含有三异丙基硅烷(10％)、水(10％)和三氟乙酸(80％)的100μL溶液加入到化合物18中来进行t-Boc基团的断裂。反应混合物在室温下搅拌过夜。粗混合物用水稀释并通过半制备型HPLC纯化。收集级分并冻干，得到白色固体化合物19(0.3mg产率76％)。HPLC：tR＝5.33min。ESI-MS：对于C68H107IN18O13，计算值1510.73，实测值756.38[M+2H]2+,504.59[M+3H]3+。
[natCu]MeCOSar-PEG3-(环(D-3-碘-Tyr1-[NMe]-D-Orn2-Arg3-2-Nal4-Gly5)(20)。
通过在醋酸铵缓冲液(0.5M，pH 5.5，100μL)中混合CuCl2·2H2O的水性溶液(0.3M，1.3μL)和化合物19(0.5mg，0.331μmol)的溶液来制备非放射活性参照化合物。反应在室温下进行30分钟。粗混合物通过半制备型HPLC纯化，收集级分并冻干，得到白色固体络合物17(0.2mg，产率38％)。HPLC：tR＝5.55min。ESI-MS：C68H107CuIN18O13，计算值1573.66，实测值786.83[M]2+,524.88[M]3+。
实施例5-(t-Boc)4-5双COSar的NHS-酯的合成
Figure BDA0003708859890000302
实施例6-采用铜64放射性标记
Figure BDA0003708859890000311
实施例7-放射性标记的肽用于动物实验
实验3-MeCOSar-肽；缀合的超过5000；制备的剂量(MBq)50；缀合物的摩尔数2.74E-08；Cu的摩尔数5.48E-12；通过iTLC的RCP％99％；RCY(％)96％。
实验4-MeCOSar-PEG3-肽；缀合的超过1000；制备的剂量(MBq)20；缀合物的摩尔数2.19E-08；Cu的摩尔数2.19E-12；通过iTLC的RCP％99.8％；RCY(％)96％。
实施例8-ciscosar-肽缀合物的一锅法合成
Figure BDA0003708859890000312
Figure BDA0003708859890000321
表征数据：(t-Boc)4-5BisCOSar-肽
HPLC示踪图绘制在图29中。
HPLC方法：Agilent Eclipse Plus C18 5μm(4.6×150mm)色谱柱；(A)在H2O中的0.1％TFA，(B)MeCN；梯度方法＝22min内5～95％(B)；流速＝1mL/min；λ＝225nm。tR＝18.2min。
ESI-MS谱图绘制在图31中。
ESI-MS：对于C121H174I2N26O26，计算值2661.12；实测值1332.09[M+2H]2+。
实施例10-支化的PEG肽类似物的合成
Figure BDA0003708859890000322
LCMS示踪图绘制在图30中。
LCMS方法：Phenomenex Kinetex Agilent Eclipse Plus C18 2.6μm(50×2.10mm)色谱柱；(A)在H2O的0.2％FA，(B)在80％MeCN的0.2％FA；梯度方法＝16.5min内5～100％(B)；流速＝0.2mL/min；λ＝225nm。
实施例11-支化的PEG肽
Figure BDA0003708859890000323
HPLC示踪图绘制在图32中。
分析型HPLC方法：Agilent Eclipse Plus C18 5μm(4.6×150mm)色谱柱；(A)在H2O中的0.1％TFA，(B)MeCN；梯度方法＝25min内15～50％(B)；流速＝1mL/min；λ＝225nm。tR＝18.6min。
ESI-MS绘制在图33中。
ESI-MS：对于C108H148I2N20O25，计算值2318.90，实测值1160.98[M+2H]2+，774.32[M+3H]3+。
Figure BDA0003708859890000331
粗制双官能化产物的LCMS绘制图34中。
实施例12-支化的PEG类似物的替代性合成
Figure BDA0003708859890000332
实施例13-标记化合物
Figure BDA0003708859890000341
Cu-64标记
Figure BDA0003708859890000351
实施例13-细胞结合和内化
描绘结果的图示出在图36a和图36b中。
实施例14-放射性标记稳定性
描绘结果的图示出在图37a和37b中。
实施例15-三聚体的合成
Figure BDA0003708859890000352
实施例16-LogD-脂溶性(lipophility)
结果列于图38中。
实施例17-HAS三聚体稳定性
方案：
1.10MBq的放射性示踪剂与250μL的HAS在PBS(PBS中含有50％HAS)中孵育；
2.在特定时间点，将50μL的HAS等分并加入到冷MeCN中；
3.离心(5min，4000rpm)，除去上清液以用于HPLC分析。
HPLC示踪图绘制在图39中。
分析型HPLC方法：Agilent Eclipse Plus C18 5μm(4.6×150mm)色谱柱；(A)在H2O中的0.1％TFA，(B)MeCN；梯度方法＝15min内5～95％(B)；流速＝1mL/min。
24h，RCP 96％
实施例17-三聚体的结合和内化研究
描绘结合和内化的图示出在图40a和图40b中。
实施例18-结合和内化对比研究
描绘细胞结合和内化的图示出在图41a和图41b中。

Claims (17)

1.一种式(I)的化合物或其盐、络合物、异构体、溶剂化物或药物前体：
Figure FDA0003708859880000011
其中：
R1选自由H、OH、卤素、氰基、NO2、可选取代的C1-C12烷基、可选取代的烷氧基、可选取代的酰基、可选取代的氨基、可选取代的酰胺和可选取代的芳基组成的组；
X为
Figure FDA0003708859880000012
其中，X1为H或碘；以及
连接子不存在或者选自：
Figure FDA0003708859880000013
其中m独立地为1至10的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐、络合物、异构体、溶剂化物或药物前体，为式(II)：
Figure FDA0003708859880000014
其中：
X为
Figure FDA0003708859880000021
其中X1为H或碘；以及
连接子不存在或者选自：
Figure FDA0003708859880000022
其中m独立地为1至10的整数。
3.一种式(III)的化合物或其盐、络合物、异构体、溶剂化物或药物前体：
Figure FDA0003708859880000023
其中：
R1选自由H、OH、卤素、氰基、NO2、可选取代的C1-C12烷基、可选取代的烷氧基、可选取代的酰基、可选取代的氨基、可选取代的酰胺和可选取代的芳基组成的组；
X为
Figure FDA0003708859880000024
其中X1为H或碘；以及
连接子选自：
Figure FDA0003708859880000025
Figure FDA0003708859880000031
其中m独立地为1至10的整数。
4.一种式(IV)的化合物或其盐、络合物、异构体、溶剂化物或药物前体：
Figure FDA0003708859880000032
其中：
R1选自由H、OH、卤素、氰基、NO2、可选取代的C1-C12烷基、可选取代的烷氧基、可选取代的酰基、可选取代的氨基、可选取代的酰胺和可选取代的芳基组成的组；
X为
Figure FDA0003708859880000033
其中X1为H或碘；以及
连接子选自：
Figure FDA0003708859880000034
其中m为1至10的整数。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，连接子为
Figure FDA0003708859880000035
其中m如上限定。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，m选自1、2或3。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中，m为0。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，m为3。
9.根据权利要求1和3至8中任一项所述的化合物，其中，R1为CH3。
10.一种包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物的组合物。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中，所述化合物与金属络合。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中，所述金属是铜。
13.一种用于对受试者进行放射性成像的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求11或12所述的化合物。
14.一种用于在受试者中治疗或预防病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求11或12所述的化合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述病症是癌症或肿瘤。
16.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防病症的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中，所述病症是癌症或肿瘤。
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