JP2022529007A - 診断及び治療のための新規な放射性標識されたｃｘｃｒ４を標的とする化合物 - Google Patents

診断及び治療のための新規な放射性標識されたｃｘｃｒ４を標的とする化合物 Download PDF

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ウリベ ムニョス，カルロス
ロサダ，ジェローム
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Abstract

本出願は、式（Ｉ）の化合物に関する。［標的化ペプチド］－Ｎ（Ｒ１）－Ｘ１（Ｒ２）Ｌ１－［リンカー］－ＲＸｎ１（Ｉ）。標的化ペプチドは、シクロ［Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｌ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－Ｄ－Ａｒｇ－Ｌ－２－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｇｌｕ］－Ｌ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）である。Ｒ１は、Ｈまたはメチルである。Ｘ１は、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ１５炭化水素であり、任意選択的にヘテロ原子を含む。Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨ２である。Ｌ１は、結合（チオールエーテル、アミド、マレイミド－チオール、トリアゾール）である。リンカーは、生理的ｐＨで正味の負電荷を有し、Ｘ２Ｌ２及び／またはＸ２（Ｌ２）２の１～１０個の単位の直鎖または分岐鎖であり、各Ｘ２は、独立して、任意選択的にヘテロ原子を含む、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ１５炭化水素であり、各Ｌ２は、結合である。リンカーは、任意選択的に、Ｌ２に結合したアルブミンバインダーをさらに含む。各ＲＸは、金属キレート剤、トリフルオロボレート（ＢＦ３）を含有する補欠基、またはケイ素－フッ素受容部分を含有する補欠基から選択される、別個のＬ２を介して連結された放射性標識基である。本化合物は、ＣＸＣＲ４発現組織のイメージング、またはＣＸＣＲ４関連疾患もしくは症状（例えばがん）の治療のために有用であり得る。【選択図】図１

Description

本発明は、選択的イメージングまたは治療のための放射性標識化合物、特に、ＣＸＣＲ４を標的とする化合物に関する。
ＣＸＣケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ４）は、化学走性及び白血球輸送に関与するＧタンパク質共役受容体である。ＣＸＣＲ４は、ＨＩＶがＴ細胞に侵入するための共受容体として同定され、医薬開発のための有力な標的としての地位が確立された（Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９６，２７２：８７２－７、Ｂｌｅｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．１９９７，９４：１９２５－１９３０）。ＣＸＣＲ４の発現はまた、自己免疫障害、心血管疾患及びがんとも関連しており（Ｄｏｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１４、５：２１２、Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１４、１２４：３１－８２）、例えば、血液がん及び固形がんを含む２３のヒトがんにおけるＣＸＣＲ４の過剰発現が観察されている（Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．、同上）。α－ケモカイン間質細胞由来因子１（ＳＤＦ－１α）は、ＣＸＣＲ４を介してシグナル伝達し、がん細胞増殖を促進し、転移挙動を強化する（Ｄｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１、１７：２０７４－２０８０を参照されたい）。元々はＨＩＶ治療のために開発された、ＡＭＤ３１００としても知られているプレリキサホル（Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ）は、採取及び自己移植のために造血幹細胞を末梢血中に動員する用途で、ＦＤＡの承認を受けた（Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９，７７：１６５５－１６６４）。
放射性標識されたモノクローナル抗体、サイクラム（ｃｙｃｌａｍ）阻害剤及びペプチドが、核医学においてＣＸＣＲ４標的化イメージングのためのファーマコフォア（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅｓ）として使用されてきた（Ｗｅｉｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ．２０１３，３：７６－８４、Ｗａｌｅｎｋａｍｐ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２０１７，５８：７７Ｓ－８２Ｓ）。今日では、Ｗｅｓｔｅｒグループにより構築された環状ペンタペプチドである［６８Ｇａ］Ｇａ－ペンチキサホル（Ｐｅｎｔｉｘａｆｏｒ）（Ｄｅｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．２０１１，６：１７８９－１７９１、Ｇｏｕｒｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２０１１，５２：１８０３－１８１０）が、医療分野において最も研究されたＣＸＣＲ４放射性医薬である。［６８Ｇａ］Ｇａ－ペンチキサホルは、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、副腎皮質癌、小細胞肺癌または乳癌を有する患者のイメージングのために使用されている（Ｗａｌｅｎｋａｍｐ ｅｔ ａｌ．，上記、Ｖａｇ ｅｔ ａｌ．，ＥＪＮＭＭＩ Ｒｅｓ．２０１８，８：９０）。すなわちヨウ化されたチロシンを有するペンチキサホルの誘導体であるペンチキサテル（Ｐｅｎｔｉｘａｔｈｅｒ）は、内部放射線治療のためのコンパニオン診断薬（１７７Ｌｕ－ルテチウムまたは９０Ｙ－イットリウムによって放射性標識）である（Ｓｃｈｏｔｔｅｌｉｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ．２０１７，７：２３５０－２３６２、Ｈｅｒｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２０１６，５７：２４８－２５１）。不応性多発性骨髄腫を有する３名の患者に対して［１７７Ｌｕ］Ｌｕ／［９０Ｙ］Ｙ－ペンチキサテルを特例的に使用した予備的データが報告されている（Ｈｅｒｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、同上）。［１８Ｆ］ＦＤＧイメージングに基づき、１名の患者が部分奏効し、１名が完全奏効している。３人目の患者は、自己幹細胞移植後の敗血症のため、［１８Ｆ］ＦＤＧ再ステージングを受けることができなかった。さらなる研究が待たれるが、［１７７Ｌｕ］Ｌｕ／［９０Ｙ］Ｙ－ペンチキサテルは、有望な放射線治療薬であると考えられる。
ＬＹ２５１０９２４（シクロ［Ｐｈｅ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－Ｄ－Ａｒｇ－２－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｇｌｕ］－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－ＮＨ２）は、７９ｐＭのＩＣ５０値でＣＸＣＲ４へのＳＤＦ－１α結合をブロックできる新規な環状ペプチドである（Ｐｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１５，１４：４８０－４９０を参照されたい）。その著者らは、ＬＹ２５１０９２４が非ホジキンリンパ腫、腎細胞癌、肺癌、大腸癌及び乳癌異種移植モデルの増殖を阻害できることを実証している。ＬＹ２５１０９２４は、小細胞肺癌患者に対するカルボプラチン／エトポシド化学療法の治療有効性を改善することには失敗したが（Ｓａｌｇｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ．２０１７，１０５：７－１３を参照されたい）、それは現在、再発性または不応性急性顆粒球性白血病患者に対する、イダルビシン及びシタラビンとの組み合わせに係るフェーズＩＩ試験において評価されている（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号：ＮＣＴ０２６５２８７１）。このレジメンでは、ＬＹ２５１０９２４ががん細胞を動員して骨髄から血流に入らせ、そこでそれらが化学療法剤の組み合わせによる作用を受けうると予想される。
したがって、当該分野では、ＣＸＣＲ４の発現を特徴とするがん及び他の疾患／障害のインビボでの診断及び治療のための、改善されたイメージング剤（例えば、ＰＥＴイメージング剤）及び放射線治療組成物に対する必要性が満たされていない。
前述の情報のいずれも決して、本発明に対する先行技術を構成することも、またそのように解釈されるべきことも、意図するものではない。
本明細書では、ＣＸＣＲ４を標的とする新規な化合物が開示される。
本開示は、式Ｉ（以下に示す）を有する化合物か、または式Ｉの塩もしくは溶媒和物である化合物を提供する。
［標的化ペプチド］－Ｎ（Ｒ１）－Ｘ１（Ｒ２）Ｌ１－［リンカー］－ＲＸ ｎ１（Ｉ）
式中、
標的化ペプチドは、－Ｎ（Ｒ１）－にＣ末端で結合しているシクロ［Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｌ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－Ｄ－Ａｒｇ－Ｌ－２－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｇｌｕ］－Ｌ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）であり、
Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり、
Ｘ１は、直鎖状、分岐鎖状、及び／または環状Ｃ１－Ｃ１５アルキレニル、アルケニレニル、またはアルキニレニルであり、０～６個の炭素が、独立して、Ｎ、Ｓ、及び／またはＯヘテロ原子によって置換され、独立して、オキソ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ハロゲン、グアニジノ、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及び／またはリン酸のうちの１つまたは組み合わせから選択される０～３個の基で置換され、
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｌ１は、－Ｓ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－、
Figure 2022529007000002
であり、
リンカーは、Ｘ２Ｌ２及び／またはＸ２（Ｌ２）２の１～１０個の単位の直鎖または分岐鎖であり、
各Ｘ２は、独立して、直鎖状、分岐鎖状、及び／または環状Ｃ１－Ｃ１５アルキレニル、アルケニレニル、またはアルキニレニルであり、０～６個の炭素が、独立して、Ｎ、Ｓ、及び／またはＯヘテロ原子によって置換され、独立して、オキソ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ハロゲン、グアニジノ、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及び／またはリン酸のうちの１つまたは組み合わせから選択される０～３個の基で置換され、
各Ｌ２は、独立して、－Ｓ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－、
Figure 2022529007000003
であり、
リンカーは、少なくとも１つのカルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、またはリン酸を含み、生理的ｐＨで正味の負電荷を有し、
リンカーは、任意選択で、前記リンカーのＬ２に結合したアルブミンバインダーをさらに含み、前記アルブミンバインダーは、－（ＣＨ２）ｎ２－ＣＨ３（式中、ｎ２が８～２０である）、－（ＣＨ２）ｎ３－Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、ｎ３が８～２０である）、または
Figure 2022529007000004
（式中、ｎ４＝１～４であり、Ｒ３が、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＯ２、もしくはＣＨ３である）であり、
ｎ１は、１または２であり、
各ＲＸは、リンカーの別個のＬ２を介して連結された放射性標識基であり、独立して、任意選択的に放射性金属または放射性同位体結合金属と錯体を形成した金属キレート剤、トリフルオロボレート（ＢＦ３）を含有する補欠基（ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ ｇｒｏｕｐ）、またはケイ素－フッ素受容部分を含有する補欠基から選択される。
本発明のこの概要は、必ずしも本発明のすべての特徴を説明するものではない。
本発明のこれらの及び他の特徴は、添付の図面に関する以下の説明からより明らかになるであろう。
ＣＨＯ：ＣＸＣＲ４及びＣＨＯ：ＷＴ細胞における結合した［６８Ｇａ］Ｇａ－ＢＬ０２の内在化のパーセンテージを示すグラフを示す。 Ｄａｕｄｉ Ｂｕｒｋｉｔｔリンパ腫異種移植片を有するマウスにおける、注入後、Ａ）１時間及びＢ）２時間における、［６８Ｇａ］Ｇａ－ＢＬ０２の最大強度投影ＰＥＴイメージを示す。Ｃ）ブロッキング試験は、トレーサー注入の１５分前の、７．５μｇのＬＹ２５１０９２４の事前注入（ｉ．ｐ．）によって実施した。スケールバーは、％ＩＤ／ｇの単位で０～６を示す。 Ｚ１３８マントル細胞リンパ腫異種移植片を有するマウスにおける、Ａ）注入後１時間における［６８Ｇａ］Ｇａ－ＢＬ０２の最大強度投影ＰＥＴイメージを示す。Ｂ）ブロッキング試験は、トレーサー注入の１５分前の、７．５μｇのＬＹ２５１０９２４（ｉ．ｐ．）の事前注入によって実施した。スケールバーは、％ＩＤ／ｇの単位で０～１１を示す。 Ｊｅｋｏ１マントル細胞リンパ腫異種移植片を有するマウスにおける、Ａ）注入後１時間における［６８Ｇａ］Ｇａ－ＢＬ０２の最大強度投影ＰＥＴイメージを示す。Ｂ）ブロッキング試験は、トレーサー注入の１５分前の、７．５μｇのＬＹ２５１０９２４（ｉ．ｐ．）の事前注入によって実施した。スケールバーは、％ＩＤ／ｇの単位で０～１１を示す。 ＧＲＡＮＴＡ５１９マントル細胞リンパ腫異種移植片を有するマウスにおける、Ａ）注入後１時間における［６８Ｇａ］Ｇａ－ＢＬ０２の最大強度投影ＰＥＴイメージを示す。Ｂ）ブロッキング試験は、トレーサー注入の１５分前の、７．５μｇのＬＹ２５１０９２４（ｉ．ｐ．）の事前注入によって実施した。スケールバーは、％ＩＤ／ｇの単位で０～５を示す。 ＰＣ３前立腺癌異種移植片を有するマウスにおける、Ａ）注入後１時間における［６８Ｇａ］Ｇａ－ＢＬ０２の最大強度投影ＰＥＴイメージを示す。Ｂ）ブロッキング試験は、トレーサー注入の１５分前の、７．５μｇのＬＹ２５１０９２４（ｉ．ｐ．）の事前注入によって実施した。スケールバーは、％ＩＤ／ｇの単位で０～１．５を示す。 Ｄａｕｄｉ Ｂｕｒｋｉｔｔリンパ腫異種移植片を有するマウスにおける、注入後、Ａ）１時間及びＢ）２時間における、［１８Ｆ］Ｆ－ＢＬ０４の最大強度投影ＰＥＴイメージを示す。Ｃ）ブロッキング試験は、トレーサー投与の１５分前の、７．５μｇのＬＹ２５１０９２４の事前注入によって実施した。スケールバーは、％ＩＤ／ｇの単位で０～５を示す。 Ｄａｕｄｉ Ｂｕｒｋｉｔｔリンパ腫異種移植片を有するマウスにおける、注入後、Ａ）１時間及びＢ）２時間における、［６８Ｇａ］Ｇａ－ＢＬ０６の最大強度投影ＰＥＴイメージを示す。Ｃ）ブロッキング試験は、トレーサー投与の１５分前の、７．５μｇのＬＹ２５１０９２４の事前注入によって実施した。スケールバーは、％ＩＤ／ｇの単位で０～１０を示す。 Ｄａｕｄｉ Ｂｕｒｋｉｔｔリンパ腫異種移植片を有するマウスにおける、注入後、Ａ）１時間及びＢ）２時間における、［１８Ｆ］Ｆ－ＢＬ０８の最大強度投影ＰＥＴイメージを示す。Ｃ）ブロッキング試験は、トレーサー投与の１５分前の、７．５μｇのＬＹ２５１０９２４の事前注入によって実施した。スケールバーは、％ＩＤ／ｇの単位で０～９を示す。 Ｄａｕｄｉ Ｂｕｒｋｉｔｔリンパ腫異種移植片を有するマウスにおける、注入後、Ａ）１時間及びＢ）２時間における、［１８Ｆ］Ｆ－ＢＬ０９の最大強度投影ＰＥＴイメージを示す。Ｃ）ブロッキング試験は、トレーサー投与の１５分前の、７．５μｇのＬＹ２５１０９２４の事前注入によって実施した。スケールバーは、％ＩＤ／ｇの単位で０～９を示す。 Ｄａｕｄｉ Ｂｕｒｋｉｔｔリンパ腫異種移植片を有するマウスにおける、注入後１時間における［６８Ｇａ］Ｇａ－ＢＬ１７の最大強度投影ＰＥＴイメージを示す。スケールバーは、％ＩＤ／ｇの単位で０～６を示す。
本明細書で使用する場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、ならびにそれらの文法的活用形態は、包括的または開放的であり、追加の、列挙されていない要素及び／または方法ステップを除外するものではない。「本質的に～からなる」という用語は、組成物、使用または方法に関連して本明細書で使用される場合、追加の要素及び／または方法ステップが存在し得ることを示すが、これらの追加が列挙された組成物、方法または使用の機能態様に実質的に影響を及ぼさないことを意味する。「～からなる」という用語は、組成物、使用または方法と関連して本明細書で使用される場合、追加の要素及び／または方法ステップの存在を除外するものである。本明細書ではある特定の要素及び／またはステップを、含む、として記載される組成物、使用または方法は、ある特定の実施形態では、それらの要素及び／またはステップから本質的になるものであってもよく、他の実施形態では、これらの実施形態が具体的に参照されるか否かにかかわらず、それらの要素及び／またはステップからなるものであってもよい。ある特定の要素及び／またはステップを、含む、として本明細書に記載される使用または方法は、ある特定の実施形態では、これらの要素及び／またはステップから本質的になるものであってもよく、他の実施形態では、これらの実施形態が具体的に参照されるか否かにかかわらず、それらの要素及び／またはステップからなるものであってもよい。
不定冠詞「ａ」による要素への言及は、文脈上、要素のうちの１つのみが存在することを明らかに必要とする場合を除き、要素のうちの１つ以上が存在する可能性を排除しない。単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、その内容が明らかに特段示されている場合を除き、その複数の場合が含まれる。「ａ」または「ａｎ」という単語の使用は、本明細書で「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」という用語と一緒に使用される場合、「１つの」を意味し得るが、「１つ以上の」、「少なくとも１つの」、及び「１つまたは１超の」という意味と矛盾するものではない。
別段明記しない限り、「ある特定の実施形態」、「様々な実施形態」、「一実施形態」及び同様の用語は、他の実施形態が直接的または間接的に参照されるか否かに関わらず、ならびに特徴または実施形態が方法、製品、使用、組成物、化合物等の文脈において記載されるか否かにかかわらず、それ単独で、または本明細書に記載される任意の他の実施形態または複数の実施形態との組み合わせで、その実施形態について記載される特定の特徴（複数可）を包含する。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」、「治療的」などの用語は、症状の緩和、疾患の進行の低減、予後の改善、及び再発の低減（例えば、がんの再発の低減）を包含する。
本明細書で使用される場合、「診断剤」という用語は、「イメージング剤」を包含する。したがって、「診断用放射性金属」は、イメージング剤における使用に好適な放射性金属を包含し、また「診断用放射性同位体」は、イメージング剤における使用に好適な放射性同位体を包含する。
「対象」という用語は、動物（例えば、哺乳動物または非哺乳動物）を指す。対象は、ヒトまたは非ヒト霊長類であってもよい。対象は、実験用の哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター等）であってもよい。対象は、農業動物（例えば、ウマ、ヒツジ、ウシ、ブタ、ラクダなど）または家畜（例えば、イヌ、ネコなど）であってもよい。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
本明細書に開示される化合物はまた、塩基を含まない形態や、その塩またはその薬学的に許容される塩を包含し得る。別段明記しない限り、特許請求され、本明細書に記載される化合物は、本明細書に明示的に表されているか否かにかかわらず、すべてのラセミ混合物及びすべての個々のエナンチオマー、またはそれらの組み合わせを包含することを意味する。
本明細書に開示される化合物は、１つ以上の荷電基を有するものとして示され得、非荷電（例えば、プロトン化）状態のイオン化可能な基を有するものとして示されてもよく、または正式な荷電を指定することなく示されてもよい。当業者によって理解されるように、化合物内のある特定の基（例えば、限定されないが、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、リン酸など）のイオン化状態は、とりわけ、その基のｐＫａ及びその位置におけるｐＨに依存する。例えば、限定されないが、カルボン酸基（すなわち、ＣＯＯＨ）は、通常、そのプロトン化状態が安定化されていない限り、中性ｐＨ及びほとんどの生理的ｐＨ値では脱プロトン化される（負に荷電する）と理解されるであろう。同様に、スルホン酸基、スルフィン酸基、及びリン酸基は、一般に、中性及び生理的ｐＨ値では脱プロトン化される（負に荷電する）。
本明細書で使用する場合、「塩」及び「溶媒和物」という用語は、化学分野におけるそれらの通常の意味を有する。したがって、化合物が塩または溶媒和物である場合、適切な対イオンと会合する。塩を調製する方法、または対イオンを交換する方法は、当該技術分野において周知である。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論的量の好適な塩基（例えば、限定されないが、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、もしくはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）と反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論的量の好適な酸と反応させることによって調製できる。かかる反応は、一般に、水中もしくは有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中で行われる。対イオンは、例えば、イオン交換クロマトグラフィー等のイオン交換技術によって交換され得る。特定の形態が具体的に示されない限り、すべての双性イオン、塩、溶媒和物、及び対イオンが意図される。
ある特定の実施形態では、塩または対イオンは、対象への投与のために薬学的に許容されるものであり得る。より一般的には、本明細書に開示される任意の医薬組成物に関して、好適な賦形剤の非限定的な例としては、任意の好適な緩衝剤、安定化剤、塩、抗酸化剤、錯化剤、張力剤、凍結保護剤、凍結保護剤、懸濁化剤、乳化剤、抗菌剤、防腐剤、キレート剤、結合剤、界面活性剤、湿潤剤、固定油などの非水ビヒクル、または持続的または制御された放出のためのポリマーが挙げられる。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．１９７７．（Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ６６：１－１９）、またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ－Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）を参照されたく、またこれらの各々は、その全体が参照により組込まれる。
本明細書で使用される場合、「Ｃｙ－Ｃｚ」であってｙ及びｚが整数（例えば、Ｃ１－Ｃ１５、Ｃ１－Ｃ５等）であるという表現は、化合物、Ｒ基または置換基中の炭素の数を指すか、または、ある数の炭素がヘテロ原子によって置換されたと特定されるときは、炭素原子＋ヘテロ原子の数を指す。ヘテロ原子としては、任意の、いくつかの、またはすべての可能なヘテロ原子が挙げられる。例えば、いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、及びＳｅから選択される。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される。別段明記しない限り、かかる実施形態は非限定的である。
特に別段明記しない限り、用語「アルキル」は、以下の任意の合理的な組み合わせを包含する。（１）直鎖または分岐鎖、（２）非環状または環状、なお、後者は、多環式（縮合環、複数の非縮合環、またはこれらの組み合わせ）を含み得、及び（３）非置換または置換。「アルキル、アルケニルまたはアルキニル」という表現及び同様の表現を有する文脈において、「アルキル」とは、飽和アルキルであると理解されるであろう。本明細書で使用される場合、「直鎖」という用語は、当業者に通常理解されるように使用され得、一般に、複数の連続鎖に分裂しない骨格または主鎖を含む化学物質を指す。直鎖状アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、及びｎ－ブチルが挙げられる。本明細書で使用される場合、「分岐鎖」という用語は、当業者に通常理解されるように使用され得、一般に、２つ以上の連続した鎖に分岐した骨格または主鎖を含む化学物質を指す。２つ以上の方向で分裂した骨格または主鎖の部分は、直鎖、環状、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。分岐アルキル基の非限定的な例としては、ｔｅｒｔ－ブチル及びイソプロピルが挙げられる。
「アルキレニル」という用語は、アルキル基の二価の類似体を指す。「アルキレニル、アルケニレニルまたはアルキニレニル」という表現、及び同様の表現を有する文脈において、「アルキレニル」は、飽和アルキレニルであると理解されるであろう。
本明細書で使用される場合、化学物質を指すときの「飽和」という用語は、当業者に通常理解されるように使用され得、一般に、単結合のみを含み、直鎖基、分岐鎖基、及び／または環状基を含み得る化学物質を指す。飽和Ｃ１－Ｃ２０アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｓｅｃ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、ｔ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｉ－ヘキシル、１，２－ジメチルプロピル、２－エチルプロピル、１－メチル－２－エチルプロピル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１，２－トリエチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、２－エチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、ｓｅｃ－ヘキシル、ｔ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｉ－ヘプチル、ｓｅｃ－ヘプチル、ｔ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｉ－オクチル、ｓｅｃ－オクチル、ｔ－オクチル、ｎ－ノニル、ｉ－ノニル、ｓｅｃ－ノニル、ｔ－ノニル、ｎ－デシル、ｉ－デシル、ｓｅｃ－デシル、ｔ－デシル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、シクロノナニル、シクロデカニルなどが挙げられる。別段明記しない限り、Ｃ１－Ｃ２０アルキレニルはしたがって、限定されないが、上に列挙した飽和アルキル基のすべての二価類似体を包含する。
本明細書で使用される場合、化学物質を指す場合、「不飽和」という用語は、当業者に通常理解されるように使用され得、一般に、少なくとも１つの二重または三重結合を含み、直鎖、分岐鎖、及び／または環状基を含み得る化学物質を指す。Ｃ２－Ｃ２０アルケニル基の非限定的な例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、１－プロペン－２－イル、１－ブテン－１－イル、１－ブテン－２－イル、１－ブテン－３－イル、２－ブテン－１－イル、２－ブテン－２－イル、オクテニル、デセニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノナニル、シクロデカネニルなどが挙げられ得る。別段明記しない限り、Ｃ１－Ｃ２０アルケニルはしたがって、限定されないが、上に列挙したアルケニル基のすべての二価類似体を包含する。Ｃ２－Ｃ２０アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニル、デシニルなどが挙げられ得る。別段明記しない限り、Ｃ１－Ｃ２０アルキニレニルはしたがって、限定されないが、上に列挙したアルキニル基のすべての二価類似体を包含する。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレニル、アルキニル等において、１つ以上の炭素が独立してヘテロ原子によって置換されることが明記される場合、当業者であれば、様々なヘテロ原子の様々な組み合わせが使用され得ることを理解するであろう。非芳香族複素環基の非限定的な例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ジアゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、フタルイミジル、スクシンイミジル、オキシラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、ジオキサニル、チエタニル、チエピニル、モルホリニル、オキサチオラニルなどが挙げられる。「直鎖状、分岐鎖状、及び／または環状…アルキル、アルケニル、またはアルキニル」という表現には、とりわけ、アリール基が含まれる。さらに明記しない限り、「アリール」基は、少なくとも１つの芳香環を含む単一の芳香環及び縮合環の両方を包含する。Ｃ３－Ｃ２０アリール基の非限定的な例としては、フェニル（Ｐｈ）、ペンタレニル、インデニル、ナフチル及びアズレニルが挙げられる。Ｘ３－Ｘ２０芳香族複素環基の非限定的な例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、プリニル、カルバゾリル、インダゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、フェナジニル、フェナントロリニル、ペリミジニル、フリル、ジベンゾフリル、キサンテニル、ベンゾフリル、チオフェニル、チアントレニル、ベンゾチオフェニル、ホスホリニル、ホスホリニル、チアゾリル、オキサゾリル等が挙げられる。同様に、「直鎖状、分岐鎖状、及び／または環状…アルキレニル、アルケニレニル、またはアルキニレニル」という表現には、とりわけ、上記に定義される直鎖状、分岐鎖状、及び／または環状のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基、またそれらに包含されるすべてのアリール基の、二価の類似体が包含される。
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、当業者に通常理解されるように使用され、一般に、１つの化学基を別の化学基で置き換えた化合物または化学物質を指す。別段明記されない限り、置換アルキルは、１つ以上の水素原子（複数可）が各々独立して、水素ではない原子で置換されているアルキルである。例えば、クロロメチルは、置換アルキルの非限定的な例であり、より具体的には、置換メチルの例である。アミノエチルは、置換アルキルの別の非限定的な例であり、より具体的には、置換エチルの例である。別段明記されない限り、置換された化合物または基（例えば、アルキル、アルキレニル、アリール等）は、当業者にとって妥当な任意の化学基で置換され得る。例えば、限定されないが、炭素またはヘテロ原子（例えば、Ｎ）に結合した水素は、ハロゲン化物（例えば、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ）、アミン、アミド、オキソ、ヒドロキシル、チオール（スルフヒドリル）、ホスフェート（またはリン酸）、ホスホネート、スルフェート、ＳＯ２Ｈ（スルフィン酸）、ＳＯ３Ｈ（スルホン酸）、アルキル、アリール、ケトン、カルボキシアルデヒド、カルボン酸、カルボキサミド、ニトリル、グアニジノ、モノハロメチル、ジハロメチル、またはトリハロメチルで置換され得る。
本明細書で使用される場合、「非置換」という用語は、当業者に通常理解されるように使用される。非置換アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチルなどが挙げられる。「任意選択的に置換された」という表現は、「非置換または置換された」という表現と互換的に使用される。
本明細書に提供される構造において、水素は、示されても示されなくてもよい。いくつかの実施形態では、水素（示されているか暗黙的かは問わない）は、プロチウム（すなわち、１Ｈ）、重水素（すなわち、２Ｈ）、または１Ｈ及び２Ｈの組み合わせであってもよい。１Ｈを２Ｈで交換する方法は、当該技術分野で周知である。溶媒交換可能な水素について、１Ｈと２Ｈとの交換は、任意の触媒なしで、好適な重水素源の存在下で容易に生じる。酸、塩基、または金属触媒の使用は、温度及び圧力の増加の条件と相まって、交換不可能な水素原子の交換を促進し、一般に、分子内のすべての１Ｈの２Ｈへの交換をもたらし得る。
本明細書に開示される化合物は、アミノ酸を、例えばペプチド鎖（直鎖もしくは分岐鎖）中の残基として、またはそれ以外の化合物の一部であるアミノ酸として、組込む。アミノ酸は、アミノ基及びカルボン酸基の両方を有し、これらのいずれかまたは両方が共有結合に使用できる。化合物の残りの部分に結合する際に、アミノ基及び／またはカルボン酸基は、アミドまたは他の構造に変換されてもよく、例えば、第１のアミノ酸のカルボン酸基が、第２のアミノ酸のアミノ基に結合したとき、アミド（例えば、ペプチド結合）に変換される。したがって、アミノ酸残基は、式－Ｎ（Ｒａ）ＲｂＣ（Ｏ）－を有し得、式中、Ｒａ及びＲｂは、Ｒ基である。Ｒａは、典型的には、水素またはメチルである。ペプチドのアミノ酸残基は、典型的なペプチド（アミド）結合を含み得、また、側鎖官能基と、別のアミノ酸の側鎖または主鎖官能基との間の結合をさらに含み得る。例えば、ペプチド中の１つのアミノ酸残基（例えばＡｓｐ、Ｇｌｕなど）の側鎖カルボキシレートは、ペプチド中の別のアミノ酸残基（例えばＤａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ）のアミンと結合し得る。さらなる詳細を以下に示す。「アミノ酸」という用語は、タンパク質原性アミノ酸及び非タンパク質原性アミノ酸を包含する。非タンパク質原性アミノ酸の非限定的な例として挙げられるものを、表１に示し、Ｄ－アミノ酸（以下のアミノ酸のＤ型を含むがこれに限定されない）、オルニチン（Ｏｒｎ）、３－（１－ナフチル）アラニン（Ｎａｌ）、３－（２－ナフチル）アラニン（２－Ｎａｌ）、α－アミノ酪酸、ノルバリン、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ホモノルロイシン、ベータ－（１，２，３－トリアゾール－４－イル）－Ｌ－アラニン、１，２，４－トリアゾール－３－アラニン、Ｐｈｅ（４－Ｆ）、Ｐｈｅ（４－Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４－Ｉ）、Ｐｈｅ（４－ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４－ＮＯ２）、ホモアルギニン（ｈＡｒｇ）、２－アミノ－４－グアニジノ酪酸酸（Ａｇｂ）、２－アミノ－３－グアニジノプロピオン酸（Ａｇｐ）、Β－アラニン、４－アミノ酪酸、５－アミノ吉草酸、６－アミノヘキサン酸、７－アミノヘプタン酸、８－アミノオクタン酸、９－アミノノナン酸、１０－アミノデカン酸、２－アミノオクタン酸、２－アミノ－３－（アントラセン－２－イル）プロパン酸、２－アミノ－３－（アントラセン－９－イル）プロパン酸、２－アミノ－３－（ピレン－１－イル）プロパン酸、Ｔｒｐ（５－Ｂｒ）、Ｔｒｐ（５－ＯＣＨ３）、Ｔｒｐ（６－Ｆ）、Ｔｒｐ（５－ＯＨ）またはＴｒｐ（ＣＨＯ）、２－アミノ酸（２－Ａａｄ）、３－アミノアジピン酸（３－Ａａｄ）、プロパルギルグリシン（Ｐｒａ）、ホモプロパルギルグリシン（Ｈｐｇ）、ベータホモプロパルギルグリシン（Ｂｐｇ）、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、２，４－ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、アジドリジン（Ｌｙｓ（Ｎ３））、アジド－オルニチン（Ｏｒｎ（Ｎ３））、２－アミノ－４－アジドブタン酸Ｄａｂ（Ｎ３）、Ｄａｐ（Ｎ３）、２－（５’－アジドペンチル）アラニン、２－（６’－アジドヘキシル）アラニン、４－アミノ－１－カルボキシメチル－ピペリジン（Ｐｉｐ）、４－（２－アミノエチル）－１－カルボキシメチル－ピペラジン（Ａｃｐ）、及びトラネキサム酸を含む。Ｌ－アミノ酸またはＤ－アミノ酸として指定されない場合、アミノ酸は、Ｌ－アミノ酸とＤ－アミノ酸の両方を包含すると理解されるものとする。
Figure 2022529007000005
化学式（例えば、定義Ｌ１、Ｌ２などにおける）の結合の途中または結合の端部に示す波線
Figure 2022529007000006
記号は、波線の反対側の構造の定義を変更することなく、波線の一方の側のＲ基を定義することを意図する。Ｒ基が２つ以上の側面に結合している場合（例えば、Ｘ１、Ｘ２等のある特定の定義）、波線の外側に示される任意の原子は、Ｒ基の方向を明確にすることが意図される。したがって、２つの波線の間の原子のみがＲ基の定義を構成する。原子が波線の外側に示されていないとき、または、波線がないが複数の側面への結合を有する化学基（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－等）の場合には、化学基は、その基が関係する式の向きと一致するように、左から右に読まれるべきである（例えば、式－Ｒａ－Ｒｂ－Ｒｃ－の場合、Ｒｂを－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－として定義するときは、－Ｒａ－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒｃ－としてではなく、－Ｒａ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒｃ－として式に組込まれる）。
様々な態様は、化合物が開示され、該化合物は、式Ｉを有するか、または式Ｉの塩もしくは溶媒和物である：
［標的化ペプチド］－Ｎ（Ｒ１）－Ｘ１（Ｒ２）Ｌ１－［リンカー］－ＲＸ ｎ１（Ｉ）
式中、
標的化ペプチドは、－Ｎ（Ｒ１）－にＣ末端で結合しているシクロ［Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｌ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－Ｄ－Ａｒｇ－Ｌ－２－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｇｌｕ］－Ｌ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）であり、
Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり、
Ｘ１は、直鎖状、分岐鎖状、及び／または環状Ｃ１－Ｃ１５炭化水素（アルキレニル、アルケニレニル、またはアルキニレニル）であり、０～６個の炭素が、独立して、Ｎ、Ｓ、及び／またはＯヘテロ原子によって置換され、独立して、オキソ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ハロゲン、グアニジノ、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及び／またはリン酸のうち１つまたは組み合わせから選択される０～３個の基で置換され、
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｌ１は、－Ｓ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－、
Figure 2022529007000007
であり、
リンカーは、Ｘ２Ｌ２及び／またはＸ２（Ｌ２）２の１～１０個の単位の直鎖または分岐鎖であり、
Ｘ２は、独立して、直鎖状、分岐鎖状、及び／または環状Ｃ１－Ｃ１５炭化水素（アルキレニル、アルケニレニル、またはアルキニレニル）であり、０～６個の炭素が、独立して、Ｎ、Ｓ、及び／またはＯヘテロ原子によって置換され、独立して、オキソ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ハロゲン、グアニジノ、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及び／またはリン酸のうちの１つまたは組み合わせから選択される０～３個の基で置換され、
各Ｌ２は、独立して、－Ｓ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－、
Figure 2022529007000008
であり、
リンカーは、少なくとも１つのカルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、またはリン酸を含み、生理的ｐＨで正味の負電荷を有し、
リンカーは、任意選択で、前記リンカーのＬ２に結合したアルブミンバインダーをさらに含み、前記アルブミンバインダーは、－（ＣＨ２）ｎ２－ＣＨ３（式中、ｎ２が８～２０である）か、－（ＣＨ２）ｎ３－Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、ｎ３が８～２０である）か、または、
Figure 2022529007000009
（式中、ｎ４＝１～４であり、Ｒ３が、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＯ２、もしくはＣＨ３である）であり、
ｎ１は、１または２であり、
各ＲＸは、リンカーの別個のＬ２を介して連結された放射性標識基であり、独立して任意選択的に、放射性金属または放射性同位体結合金属と錯体を形成した金属キレート剤、トリフルオロボレート（ＢＦ３）を含有する補欠基（ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ ｇｒｏｕｐ）、またはケイ素－フッ素受容部分を含有する補欠基から選択される。
標的化ペプチドは、式ＩＩの構造を有するか、または式ＩＩの塩もしくは溶媒和物である。
Figure 2022529007000010
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。他の実施形態では、Ｒ１はメチルである。
Ｘ１は、直鎖状、分岐鎖状、及び／または環状Ｃ１－Ｃ１５炭化水素（アルキレニル、アルケニレニル、またはアルキニレニル）であり、０～６個の炭素が、独立して、Ｎ、Ｓ、及び／またはＯヘテロ原子によって置換され、独立して、オキソ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ハロゲン、グアニジノ、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及び／またはリン酸のうちの１つまたは組み合わせから選択される０～３個の基で置換される。いくつかの実施形態では、炭化水素は、アルキレニルである。いくつかの実施形態では、炭化水素は、アルケニレニルである。いくつかの実施形態では、炭化水素は、アルキニレニルである。いくつかの実施形態では、炭化水素は、直鎖状である。いくつかの実施形態では、炭化水素は、分岐鎖状である。いくつかの実施形態では、炭化水素は、環状である。この文脈における「環状」という用語には、単環系、多環系、または縮合環系が含まれ、これらの各々は、個別に、芳香族、部分的に芳香族、または非芳香族であり得る。いくつかの実施形態では、炭化水素は、直鎖状及び環状である。いくつかの実施形態では、炭化水素は、分岐鎖状及び環状である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、直鎖状、分岐鎖状、及び／または環状のＣ１－Ｃ１５アルキレニルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、直鎖状アルキレニルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、
Figure 2022529007000011
である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、
Figure 2022529007000012
である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、
Figure 2022529007000013
である。
いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ１）－Ｘ１（Ｒ２）Ｌ１－は、側鎖連結アミノ酸残基を形成する。いくつかの実施形態では、側鎖連結アミノ酸残基は、Ｌｙｓ、オルニチン、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、２，４－ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、または２－アミノアジピン酸（２－Ａａｄ）である。いくつかの実施形態では、側鎖連結アミノ酸残基は、Ｌ－アミノ酸である。いくつかの実施形態では、側鎖連結アミノ酸残基は、Ｄ－アミノ酸である。いくつかの実施形態では、側鎖連結アミノ酸残基は、Ｌ－Ｌｙｓである。いくつかの実施形態では、側鎖連結アミノ酸残基は、Ｄ－Ｌｙｓである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
Ｌ１は、－Ｓ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－、
Figure 2022529007000014
から選択される結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－ＮＨＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022529007000015
である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022529007000016
である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022529007000017
である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022529007000018
である。
「リンカー」は、１～１０個の位のＸ２Ｌ２及び／またはＸ２（Ｌ２）２の直鎖または分岐鎖であり、Ｘ２Ｌ２及び／またはＸ２（Ｌ２）２の任意の組み合わせまたは構成を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、Ｘ２Ｌ２単位のみ（例えば、１～１０個の単位のＸ２Ｌ２、及び０個の単位のＸ２（Ｌ２）２）からなる。いくつかの実施形態では、リンカーは、３個の単位のＸ２Ｌ２を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、１個の単位のＸ２（Ｌ２）２を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、２個の単位のＸ２（Ｌ２）２を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、３個の単位のＸ２（Ｌ２）２を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、１～８個の単位のＸ２Ｌ２及び０～２個の単位のＸ２（Ｌ２）２を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、１～３個の単位のＸ２Ｌ２及び０個の単位のＸ２（Ｌ２）２を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、３個の単位のＸ２Ｌ２及び０個の単位のＸ２（Ｌ２）２を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、４個の単位のＸ２Ｌ２及び０個の単位のＸ２（Ｌ２）２を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、１個の単位のＸ２Ｌ２、及び１個の単位のＸ２（Ｌ２）２を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、２個の単位のＸ２Ｌ２及び１個の単位のＸ２（Ｌ２）２を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、３個の単位のＸ２Ｌ２及び１個の単位のＸ２（Ｌ２）２を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、４個の単位のＸ２Ｌ２及び１個の単位のＸ２（Ｌ２）２を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、５個の単位のＸ２Ｌ２及び１個の単位のＸ２（Ｌ２）２を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、６個の単位のＸ２Ｌ２及び１個の単位のＸ２（Ｌ２）２を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、７個の単位のＸ２Ｌ２及び１個の単位のＸ２（Ｌ２）２を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、１～８個の単位のＸ２Ｌ２及び２個の単位のＸ２（Ｌ２）２を有する。
各Ｘ２は、独立して、直鎖状、分岐鎖状、及び／または環状Ｃ１－Ｃ１５炭化水素（アルキレニル、アルケニレニル、またはアルキニレニル）であり、０～６個の炭素が、独立して、Ｎ、Ｓ、及び／またはＯヘテロ原子によって置換され、独立して、オキソ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ハロゲン、グアニジノ、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及び／またはリン酸のうちの１つまたは組み合わせから選択される０～３個の基で置換される。いくつかの実施形態では、１つ以上の炭化水素は、アルキレニルである。いくつかの実施形態では、１つ以上の炭化水素は、アルケニレニルである。いくつかの実施形態では、１つ以上の炭化水素は、アルキニレニルである。いくつかの実施形態では、１つ以上の炭化水素は、直鎖状及び環状である。いくつかの実施形態では、１つ以上の炭化水素は、分岐鎖状及び環状である。この文脈における「環状」という用語には、単環系、多環系、または縮合環系が含まれ、これらの各々は、個別に、芳香族、部分的に芳香族、または非芳香族であり得る。いくつかの実施形態では、各炭化水素は直鎖状である。
いくつかの実施形態では、各Ｘ２Ｌ２単位中の各Ｘ２は独立して、直鎖状、分岐鎖状、及び／または環状Ｃ１－Ｃ１５アルキレニルである。いくつかの実施形態では、各Ｘ２Ｌ２単位中の各Ｘ２は、独立して、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及び／またはリン酸から独立して選択される０～１個の基で置換される、直鎖状または分岐鎖状のＣ１－Ｃ１５アルキレニルである。いくつかの実施形態では、各Ｘ２Ｌ２単位中の各Ｘ２は、独立して、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及び／またはリン酸から独立して選択される０～１個の基で置換される、直鎖状または分岐鎖状のＣ２－Ｃ６アルキレニルである。いくつかの実施形態では、各Ｘ２Ｌ２単位における各Ｘ２は、独立して、０～１個のカルボン酸基で置換された直鎖状または分岐鎖状のＣ２－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、各Ｘ２Ｌ２単位中の各Ｘ２は、独立して、直鎖状、分岐鎖状、及び／または環状のＣ１－Ｃ１５アルキレニルである。いくつかの実施形態では、各Ｘ２（Ｌ２）２単位の各Ｘ２は、独立して、直鎖状または分岐鎖状のＣ１－Ｃ１５アルキレニルである。いくつかの実施形態では、各Ｘ２（Ｌ２）２単位の各Ｘ２は、独立して、直鎖状または分岐鎖状のＣ２－Ｃ６アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、各Ｘ２は、独立して：－ＣＨ（Ｒ）－であって、各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ３直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルであるか、
Figure 2022529007000019
であって、各Ｒ４は、独立して、水素、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、またはリン酸であるか、または
Figure 2022529007000020
である。いくつかの実施形態では、各Ｘ２は、独立して、－ＣＨ－であるか、
Figure 2022529007000021
であって、各Ｒ４が、独立して、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、またはリン酸であるか、または
Figure 2022529007000022
である。いくつかの実施形態では、各Ｘ２は、独立して、－ＣＨ－であるか、
Figure 2022529007000023
であるか、または
Figure 2022529007000024
である。
各Ｌ２は、独立して、－Ｓ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－、
Figure 2022529007000025
から選択される連結である。いくつかの実施形態では、２つのＸ２基の間の各Ｌ２は、独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－であり、ＲＸを連結する各Ｌ２は、独立して、－Ｓ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
Figure 2022529007000026
である。いくつかのかかる実施形態では、ＲＸを連結する各Ｌ２は、独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－、
Figure 2022529007000027
である。いくつかのかかる実施形態では、ＲＸを連結する各Ｌ２は、独立して、ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
Figure 2022529007000028
である。いくつかのかかる実施形態では、２つのＸ２基の間の各Ｌ２は、非メチル化アミドである。いくつかのかかる実施形態では、２つのＸ２基の間のＬ２の１、２、３、４、または５つの出現は、メチル化アミドである。
いくつかの実施形態では、リンカー（Ｌ１の－Ｃ（Ｏ）－を含む場合）は、タンパク質原性アミノ酸残基及び／または非タンパク質性アミノ酸残基（例えば、表１に列挙されるもの）から選択されるアミノ酸残基の直鎖状または分岐鎖状ペプチドに対応し、２つのＸ２基の間の各Ｌ２は、メチル化または非メチル化であり、ＲＸを連結する各Ｌ２は、独立して、－Ｓ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－、
Figure 2022529007000029
である。いくつかのかかる実施形態では、２つのＸ２基の間の各Ｌ２は、非メチル化アミドである。いくつかのかかる実施形態では、２つのＸ２基の間のＬ２の１、２、３、４、または５つの出現は、メチル化アミドである。
リンカー内のアミノ酸残基は、すべてＬ－アミノ酸、すべてＤ－アミノ酸、またはＬ－アミノ酸及びＤ－アミノ酸の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、リンカー内のアミノ酸は、すべてＬ－アミノ酸である。いくつかの実施形態では、リンカー内のアミノ酸は、すべてＤ－アミノ酸である。
いくつかの実施形態では、リンカーは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、及び／または２－アミノアジピン酸（２－Ａａｄ）のうちの１つまたは組み合わせから選択されるアミノ酸残基を２～７個含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、及び／または２－Ａａｄのうちの１つまたは組み合わせから選択されるアミノ酸残基を２個含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、及び／または２－Ａａｄのうちの１つまたは組み合わせから選択されるアミノ酸残基を３個含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、及び／または２－Ａａｄのうちの１つまたは組み合わせから選択されるアミノ酸残基を４個含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、及び／または２－Ａａｄのうちの１つまたは組み合わせから選択されるアミノ酸残基を５個含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、２個または３個の連続したＧｌｕ、Ａｓｐ、及び／または２－Ａａｄ残基を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、３個の連続したＧｌｕ残基を含む。いくつかの実施形態では、リンカー（Ｌ１の－Ｃ（Ｏ）－を含む場合）は、３個のＧｌｕ／Ａｓｐ／２－Ａａｄ残基の直鎖状ペプチドからなる（化合物ＢＬ０２、ＢＬ０８、ＢＬ０９、ＢＬ１７、ＢＬ２０、ＢＬ２５を参照されたい）。
いくつかの実施形態では、リンカーは、生理的ｐＨで－１～－５の正味負電荷を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、生理的ｐＨで－２～－５の正味負電荷を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、生理的ｐＨで－１の正味負電荷を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、生理的ｐＨで－２の正味負電荷を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、生理的ｐＨで－３の正味負電荷を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、生理的ｐＨで－４の正味負電荷を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、生理的ｐＨで－５の正味負電荷を有する。
いくつかの実施形態では、リンカーは、ＢＬ０２、ＢＬ０３、ＢＬ０４、ＢＬ０７、ＢＬ０８、ＢＬ０９、ＢＬ１７、ＢＬ１８、ＢＬ１９、ＢＬ２０、ＢＬ２１、ＢＬ２２、ＢＬ２３、ＢＬ２４、ＢＬ２５、ＢＬ２６、ＢＬ２７、ＢＬ２８、またはＢＬ２９のいずれか１つのリンカーの構造を有するか、または該リンカーは、前述のリンカーの塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、ＢＬ０２、ＢＬ０３、ＢＬ０４、ＢＬ０７、ＢＬ０８、ＢＬ０９、ＢＬ１７、ＢＬ１８、ＢＬ１９、ＢＬ２０、ＢＬ２１、ＢＬ２２、ＢＬ２３、ＢＬ２４、ＢＬ２５、ＢＬ２６、ＢＬ２７、ＢＬ２８、またはＢＬ２９のうちのいずれか１つであるか、またはその塩もしくは溶媒和物である構造を有し、ＤＯＴＡは、任意選択的に、放射性同位体と錯体を形成しているか、または、ＢＦ３を含有する補欠基は、任意選択的に、１８Ｆを含む。
いくつかの実施形態では、リンカーはさらに、リンカーのＬ２に結合したアルブミンバインダーを含む。いくつかの実施形態では、アルブミンバインダーは、－（ＣＨ２）ｎ２－ＣＨ３であり、ｎ２は、８～２０である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、１２～１８である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、１４～１８である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、１６である。いくつかの実施形態では、アルブミンバインダーは、－（ＣＨ２）ｎ３－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ｎ３は、８～２０である。いくつかの実施形態では、ｎ３は、１２～１８である。いくつかの実施形態では、ｎ３は、１４～１８である。いくつかの実施形態では、ｎ３は、１６である。いくつかの実施形態では、アルブミンバインダーは、
Figure 2022529007000030
であり、ｎ４＝１～４であり、Ｒ３は、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＯ２、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ｎ４は、１である。いくつかの実施形態では、ｎ４は、２である。いくつかの実施形態では、ｎ４は、３である。いくつかの実施形態では、ｎ４は、４である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣＨ３、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ｎ４は、３であり、Ｒ３は、Ｈ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣＨ３、またはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、アルブミンバインダーをリンカーに組込むＬ２は、アミドである。
いくつかの実施形態では、ｎ１は、１である。他の実施形態では、ｎ１は、２であり、すなわち、化合物は、リンカーに結合した２つの放射性標識基を有する。いくつかの実施形態では、２つの放射性標識基は、異なる。いくつかの実施形態では、２つの放射性標識基は、同じである。
いくつかの実施形態では、ＲＸは、任意選択的に、放射性金属（例えば、６８Ｇａまたは１７７Ｌｕ）と錯体を形成した、または放射性同位体結合金属（例えば、Ａｌ１８Ｆ）と錯体を形成した、金属キレート剤を含む。キレート剤は、放射性金属または放射性同位体結合金属含有補欠基（例えば、ポリアミノカルボキシレート等）に結合するのに適切な任意の金属キレート剤であってよい。多くの適切なキレート剤が公知であり、例えば、全体を引用により本明細書に組込むＰｒｉｃｅ及びＯｒｖｉｇ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．，２０１４，４３，２６０－２９０にまとめられている。好適なキレート剤の非限定的な例としては、ＤＯＴＡ及び誘導体、ＤＯＴＡＧＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡＳＡ、ＣＢ－ＤＯ２Ａ、３ｐ－Ｃ－ＤＥＰＡ、ＴＣＭＣ、ＤＯ３Ａ、ＤＴＰＡ及びＤＴＰＡ類似体であって、任意選択で、ＣＨＸ－Ａ”－ＤＴＰＡ及び１Ｂ４Ｍ－ＤＴＰＡから選択されるもの、ＴＥＴＡ、ＮＯＰＯ、Ｍｅ－３，２－ＨＯＰＯ、ＣＢ－ＴＥ１Ａ１Ｐ、ＣＢ－ＴＥ２Ｐ、ＭＭ－ＴＥ２Ａ、ＤＭ－ＴＥ２Ａ、サルコファギン及びサルコファギン誘導体であって、任意選択で、ＳａｒＡｒ、ＳａｒＡｒ－ＮＣＳ、ｄｉａｍＳａｒ、ＡｍＢａＳａｒ、及びＢａＢａＳａｒから選択されるもの、ＴＲＡＰ、ＡＡＺＴＡ、ＤＡＴＡ及びＤＡＴＡ誘導体、Ｈ２－ｍａｃｒｏｐａまたはその誘導体、Ｈ２ｄｅｄｐａ、Ｈ４ｏｃｔａｐａ、Ｈ４ｐｙ４ｐａ、Ｈ４Ｐｙｐａ、Ｈ２ａｚａｐａ、Ｈ５ｄｅｃａｐａ、及び他のピコリン酸誘導体、ＣＰ２５６、ＰＣＴＡ、Ｃ－ＮＥＴＡ、Ｃ－ＮＥ３ＴＡ、ＨＢＥＤ、ＳＨＢＥＤ、ＢＣＰＡ、ＣＰ２５６、ＹＭ１０３、デフェロキサミン（ｄｅｓｆｅｒｒｉｏｘａｍｉｎｅ）及びＤＦＯ誘導体、ならびにＨ６ｐｈｏｓｐａが挙げられる。好適なキレート剤及びこれらのキレート剤によってキレート化された例示的な放射性同位体（放射性金属）の例示的かつ非限定的な例を表２に示す。別の実施形態では、ＲＸは、上記に列記されるものまたは表２に列記されるものから選択されるキレート剤を含むか、または任意の他の好適なキレート剤である。当業者であれば、本明細書に列挙されるキレート剤のいずれも、別のキレート剤で置き換えることができる。
Figure 2022529007000031

Figure 2022529007000032

Figure 2022529007000033

Figure 2022529007000034

Figure 2022529007000035
いくつかの実施形態では、化合物のＲＸは、ポリアミノカルボキシレートキレート剤である。いくつかのかかる実施形態では、キレート剤は、アミド結合を介して結合される。いくつかの実施形態では、ＲＸは、ＤＯＴＡまたはその誘導体、ＴＥＴＡまたはその誘導体、ＳａｒＡｒまたはその誘導体、ＮＯＴＡまたはその誘導体、ＴＲＡＰまたはその誘導体、ＨＢＥＤまたはその誘導体、２，３－ＨＯＰＯまたはその誘導体、ＰＣＴＡ（３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］－ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－３，６，９，－トリ酢酸）またはその誘導体、ＤＦＯまたはその誘導体、ＤＴＰＡまたはその誘導体、ＯＣＴＡＰＡ（Ｎ，Ｎ０－ビス（６－カルボキシ－２－ピリジルメチル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ０－二酢酸）またはＨ２－ＭＡＣＲＯＰＡまたはその誘導体である。いくつかの実施形態では、ＲＸは、ＤＯＴＡである。いくつかの実施形態では、ＲＸは、放射性同位体Ｘと錯体を形成したキレート剤部分であり、Ｘは、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９０Ｙ、１１１Ｉｎ、１１４ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１５３Ｓｍ、１４９Ｔｂ、１６１Ｔｂ、１７７Ｌｕ、２２５Ａｃ、２１３Ｂｉ、２２４Ｒａ、２１２Ｂｉ、２１２Ｐｂ、２２７Ｔｈ、２２３Ｒａ、４７Ｓｃ、１８６Ｒｅまたは１８８Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｘは、１７７Ｌｕである。いくつかの実施形態では、ＲＸは、放射性同位体Ｘと錯体を形成したキレート剤部分であり、Ｘは、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、８６Ｙ、１１１Ｉｎ、９４ｍＴｃ、４４Ｓｃ、８９Ｚｒ、または９９ｍＴｃである。いくつかの実施形態では、Ｘは、６８Ｇａである。
いくつかの実施形態では、キレート剤は、放射性同位体とコンジュゲートされる。コンジュゲートされる放射性同位体は、６８Ｇａ、６１Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、４４Ｓｃ、８６Ｙ、８９Ｚｒ、９０Ｎｂ、１７７Ｌｕ、１１７ｍＳｎ、１６５Ｅｒ、９０Ｙ、２２７Ｔｈ、２２５Ａｃ、２１３Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１１Ａｓ、２０３Ｐｂ、２１２Ｐｂ、４７Ｓｃ、１６６Ｈｏ、１８８Ｒｅ、１８６Ｒｅ、１４９Ｐｍ、１５９Ｇｄ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１７５Ｙｂ、１４２Ｐｒ、１１４ｍＩｎ等であり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、キレート剤は、表２のキレート剤であり、コンジュゲートされる放射性同位体は、キレート剤のバインダーとして表２に示される放射性同位体である。
いくつかの実施形態では、キレート剤は、放射性同位体とコンジュゲートされない。
いくつかの実施形態では、キレート剤は、ＤＯＴＡまたはその誘導体であって、１７７Ｌｕ、１１１Ｉｎ、２１３Ｂｉ、６８Ｇａ、６７Ｇａ、２０３Ｐｂ、２１２Ｐｂ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、９０Ｙ、８６Ｙ、２２５Ａｃ、１１７ｍＳｎ、１５３Ｓｍ、１４９Ｔｂ、１６１Ｔｂ、１６５Ｅｒ、２２４Ｒａ、２１２Ｂｉ、２２７Ｔｈ、２２３Ｒａ、６４Ｃｕまたは６７Ｃｕとコンジュゲートされたもの、２２５ＡｃとコンジュゲートされたＨ２－ＭＡＣＲＯＰＡ、２２７ＴｈとコンジュゲートされたＭｅ－３，２－ＨＯＰＯ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈまたは１７７ＬｕとコンジュゲートされたＨ４ｐｙ４ｐａ、１７７ＬｕとコンジュゲートされたＨ４ｐｙｐａ、６８ＧａとコンジュゲートされたＮＯＤＡＧＡ、１１１ＩｎとコンジュゲートされたＤＴＰＡ、または８９ＺｒとコンジュゲートされたＤＦＯである。
いくつかの実施形態では、キレート剤は、ＴＥＴＡ、ＳａｒＡｒ、ＮＯＴＡ、ＴＲＡＰ、ＨＢＥＤ、２，３－ＨＯＰＯ、ＰＣＴＡ、ＤＦＯ、ＤＴＰＡ、ＯＣＴＡＰＡ、または別のピコリン酸誘導体である。
いくつかの実施形態では、ＲＸは、９９ｍＴｃ、９４ｍＴｃ、１８６Ｒｅ、または１８８Ｒｅなどによる放射性標識のためのキレート剤であり、例えば、メルカプトアセチル、ヒドラジノニコチンアミド、ジメルカプトコハク酸、１，２－エチレンジイルビス－Ｌ－システインジエチルエステル、メチレンジホスホネート、ヘキサメチルプロピレンアミンオキシム、及びヘキサキス（メトキシイソブチルイソニトリル）等である。いくつかの実施形態では、ＲＸは、キレート剤であり、キレート剤は、メルカプトアセチル、ヒドラジノニコチンアミド、ジメルカプトコハク酸、１，２－エチレンジイルビス－Ｌ－システインジエチルエステル、メチレンジホスホネート、ヘキサメチルプロピレンアミンオキシムまたはヘキサキス（メトキシイソブチルイソニトリル）である。これらの実施形態のいくつかにおいて、キレート剤は、放射性同位体によって結合される。いくつかのかかる実施形態では、放射性同位体は、９９ｍＴｃ、９４ｍＴｃ、１８６Ｒｅ、または１８８Ｒｅである。
いくつかの実施形態では、ＲＸは、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４－ジアセテート（ＮＯＤＡ）などの１８Ｆ－フッ化アルミニウム（［１８Ｆ］ＡｌＦ）と結合できるキレート剤である。いくつかの実施形態では、キレート剤は、ＮＯＤＡである。いくつかの実施形態では、キレート剤は、［１８Ｆ］ＡｌＦによって結合される。
いくつかの実施形態では、ＲＸは、７２Ａｓまたは７７Ａｓと結合できるキレート剤であり、例えば、トリチオールキレートなどである。いくつかの実施形態では、キレート剤は、トリチオールキレートである。いくつかの実施形態では、キレート剤は、７２Ａｓにコンジュゲートされている。いくつかの実施形態では、キレート剤は、７７Ａｓにコンジュゲートされている。
いくつかの実施形態では、ＲＸは、１８Ｆ／１９Ｆの交換放射性標識ができる、トリフルオロボレート（ＢＦ３）を含有する補欠基である。かかるＲＸ基は、唯一のＲＸ（ｎ１＝１）であってもよく、または第２のＲＸ（ｎ１＝２）が追加されていてもよく、第２のＲＸは、第１のＲＸと同一または異なる。補欠基は、Ｒ６Ｒ７ＢＦ３であり得、式中、Ｒ６は、独立して、－（ＣＨ２）１－５であり、基－Ｒ７ＢＦ３は、独立して、表３（以下）、表４（以下）に列挙されるもののうちの１つまたは組み合わせから選択され得、または、
Figure 2022529007000036
であって、Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｃ１－Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基である。表３及び４に関して、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ－、－ＮＨＲ、または－ＮＲ２基で置換されたピリジン中のＲは、Ｃ１－Ｃ５の分岐鎖状または直鎖状アルキルである。いくつかの実施形態では、－Ｒ７ＢＦ３は、表３に列挙されるものから選択される。いくつかの実施形態では、－Ｒ７ＢＦ３は、独立して、表４に列挙されるものの１つまたはそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、１つのフッ素が１８Ｆである。いくつかの実施形態では、３つのフッ素がすべて１９Ｆである。
Figure 2022529007000037

Figure 2022529007000038

Figure 2022529007000039

Figure 2022529007000040
いくつかの実施形態では、Ｒ７ＢＦ３は、
Figure 2022529007000041

Figure 2022529007000042
を形成し得、式中、ピリジン置換－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ－、－ＮＨＲ、または－ＮＲ２中のＲ（存在する場合）は、分岐鎖状または直鎖状のＣ１－Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、分岐鎖状または直鎖状のＣ１－Ｃ５飽和アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態では、１つのフッ素が１８Ｆである。いくつかの実施形態では、３つのフッ素がすべて１９Ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７ＢＦ３は、
Figure 2022529007000043

Figure 2022529007000044
を形成してもよく、式中、ピリジン置換－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ－または－ＮＲ２中のＲ（存在する場合）は、分岐鎖状または直鎖状のＣ１－Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、分岐鎖状または直鎖状のＣ１－Ｃ５飽和アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態では、－Ｒ７ＢＦ３は、
Figure 2022529007000045
である。いくつかの実施形態では、１つのフッ素が１８Ｆである。いくつかの実施形態では、３つのフッ素がすべて１９Ｆである。
いくつかの実施形態では、－Ｒ７ＢＦ３は、
Figure 2022529007000046
である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９はともにメチルである。いくつかの実施形態では、１つのフッ素が１８Ｆである。いくつかの実施形態では、３つのフッ素がすべて１９Ｆである。
いくつかの実施形態では、ＲＸは、ケイ素－フッ素受容部分を含有する補欠基である。いくつかの実施形態では、ケイ素－フッ素受容部分のフッ素は、１８Ｆである。ケイ素－フッ素－受容部分を含有する補欠基は、独立して、以下、
Figure 2022529007000047
または
Figure 2022529007000048
のうちの１つまたは組み合わせから選択され得、式中、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、直鎖もしくは分岐鎖、環状もしくは非環状の、及び／または、芳香族もしくは非芳香族の、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、フェニル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－プロピル、またはメチルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、補欠基は、
Figure 2022529007000049
である。いくつかの実施形態では、補欠基は、
Figure 2022529007000050
である。いくつかの実施形態では、補欠基は、
Figure 2022529007000051
である。いくつかの実施形態では、補欠基は、
Figure 2022529007000052
である。
ＣＸＣＲ４の過剰発現は、脳癌、乳癌、及び前立腺癌を含む２３種類以上の悪性腫瘍で観察されている。さらに、白血病、リンパ腫及び骨髄腫は、顕著なＣＸＣＲ４発現を有する。回顧的研究では、ＣＸＣＲ４発現が前立腺及び黒色腫患者の生存率の低下と相関していることが示されている。さらに、ＣＸＣＲ４発現は、急性及び慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、及び多発性骨髄腫の疾患再発の予後因子である。ＳＤＦ－１／ＣＸＣＲ４軸は、がん成長を媒介し、転移を強化し、間質細胞及び免疫細胞を動員して悪性成長をサポートし、化学療法抵抗性を付与する。放射性標識ＣＸＣＲ４プローブが、ＣＸＣＲ４を発現する固形及び血液悪性腫瘍の早期診断において使用でき得る。かかるイメージング剤は、悪性腫瘍の診断を確認するために、または疾患が局所的である場合には限局性アブレーション治療をガイドするために使用でき得る。かかるリガンドはまた、ＣＸＣＲ４を過剰発現することが知られている腫瘍の細胞の残存量に関する独立した評価を提供することによって、治療に対する応答をモニターするために使用でき得る。［６８Ｇａ］Ｇａ－ペンチキサホルは、がんのイメージングのために、及び内照射療法に対する潜在的なレスポンダーを同定するために、Ｗｅｓｔｅｒグループによって使用されている。
ＳＤＦ－１／ＣＸＣＲ４軸の調節不全はまた、いくつかの炎症症状を媒介する。関節リウマチ（ＲＡ）において、ＳＤＦ－１／ＣＸＣＲ４シグナル伝達は、活性化されたＴ細胞の炎症部位への炎症誘発性移行に関与しており、具体的には、ＲＡを有する患者のシノビウムにおいて、ＣＸＣＲ４の発現が増加したＴ細胞の存在が示されている。ＲＡが患者集団の罹患率及び死亡率に大きく関わるとして、炎症反応を媒介する治療薬を開発するために多くの研究が行われ、特に過去数年間においては、ＦＤＡによって新規な生物学的製剤が承認されている。陽電子放出断層撮影用の放射性標識ＣＸＣＲ４プローブは、関節リウマチの診断及び予後を可能にし、また新たな疾患修飾性抗リウマチ薬の治療を臨床試験においてモニターするためにも使用されるであろう。ＣＸＣＲ４発現は、感染性骨疾患、腎移植後の合併症としての尿路感染症、心筋梗塞、及び虚血性脳卒中などの、炎症性成分を有する疾患において、［６８Ｇａ］Ｇａ－ペンチキサホルを使用したＰＥＴイメージングで検出されている。ＣＸＣＲ４イメージングは、将来、他の炎症性疾患の診断及びモニタリングに重要な役割を果たす可能性を有する。
心臓病理の環境では、心臓血管壁の炎症性疾患は、ＳＤＦ－１／ＣＸＣＲ４軸の調節不全によって部分的に媒介される。アテローム性動脈硬化症の初期段階では、ＳＤＦ－１／ＣＸＣＲ４軸は、末梢血管損傷の部位に向かって内皮前駆細胞を動員し、それによってプラーク形成を開始するが、アテローム保護効果に対するいくつかの証拠がある。アテローム性プラークは、低酸素症の存在を特徴とし、低酸素症は、ＣＸＣＲ４の発現を上方制御し、細胞輸送に影響を及ぼすことが示されている。最後に、［６８Ｇａ］Ｇａ－ペンチキサホルは、アテローム性動脈硬化のウサギモデルにおいて、ＰＥＴによるアテローム性動脈硬化プラークの可視化を可能にした。同研究では、［６８Ｇａ］Ｇａ－ペンチキサホルを用いて、アテローム性動脈硬化の既往を有する患者において、アテローム性硬化プラークを同定した。したがって、ＣＸＣＲ４を標的とするＰＥＴ診断薬は、アテローム性動脈硬化症を診断し、またそれについての予後情報を取得するための代替的方法としての可能性を有する。
ある特定の実施形態では、化合物は、ＣＸＣＲ４発現組織の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のための、または、炎症状態もしくは疾患（例えば、関節リウマチもしくは心血管疾患）をイメージングするための、放射性同位体とコンジュゲートされ、その際、該化合物は、陽電子放出体またはガンマ放出体である放射性同位体とコンジュゲートされる。限定されないが、陽電子またはガンマ線放射性同位体は、６８Ｇａ、６７Ｇａ、６１Ｃｕ、６４Ｃｕ、９９ｍＴｃ、１１０ｍＩｎ、１１１Ｉｎ、４４Ｓｃ、８６Ｙ、８９Ｚｒ、９０Ｎｂ、１８Ｆ、１３１Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、または７２Ａｓであり得る。
放射性同位体（例えば、Ｘ）が診断用の放射性同位体である場合には、イメージングのための放射性標識トレーサーの調製のための、該化合物のある特定の実施形態の使用が開示される。また、対象におけるＣＸＣＲ４発現組織、または炎症症状もしくは疾患をイメージングする方法が開示され、該方法は、ある特定の実施形態の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を対象に投与することと、例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）を使用して対象をイメージングすることと、を含む。組織が疾患組織（例えば、ＣＸＣＲ４発現がん）である場合には、対象を治療するためにＣＸＣＲ４標的治療が選択され得る。したがって、対象におけるＣＸＣＲ４発現がんのイメージングにおける本発明のある特定の化合物の使用が開示されており、その際、ＲＸは、診断またはイメージング用の放射性同位体を含むか、またはそれと錯体を形成する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
がんにおけるＣＸＣＲ４の広範な発現を考慮して、ＣＸＣＲ４標的化治療方法の開発が、これまで顕著に推進されてきた。ＣＸＣＲ４阻害剤は、マウス腫瘍モデルにおいては、腫瘍の治療及び転移の予防の両方において有効性が実証されているものの、臨床試験において有効性が実証されている薬剤は極めて少ない。元々ＨＩＶ治療のために開発された、ＡＭＤ３１００としても知られているプレリキサホル（Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ）は、これまでにＦＤＡ承認を受けた唯一のＣＸＣＲ４アンタゴニストである。ＡＭＤ３１００は、リンパ腫及び多発性骨髄腫患者に投与されて、造血幹細胞を採取及び自己移植のために末梢血に動員するが、それは直接の治療方法として行われるものではない。ＣＸＣＲ４発現がんの多くは、現在利用可能な標準的な治療に耐性であるため、それらを治療するための満たされていない臨床的ニーズが存在する。
ＣＸＣＲ４陽性のがんは、放射線療法に対する感受性が高いと考えられる。この用途では、ＣＸＣＲ４を標的とするペプチドを、放射性同位体で、通常はβ粒子またはα粒子放出体で放射性標識し、病変部に高線量の放射線を局所的に送達する。これらの放射線の放出は通常、ＤＮＡ損傷を引き起こし、それによって細胞死を誘発する。この治療方法は、腫瘍学において利用されており、ソマトスタチン受容体（神経内分泌腫瘍用）及び前立腺特異的膜抗原（転移性去勢抵抗性前立腺癌用）が２つの例である。外部ビーム放射線療法とは異なり、この全身治療は転移療法においても有効である。治療用放射性同位体としては、１７７Ｌｕ、９０Ｙ、２２５Ａｃ、及び６４Ｃｕが挙げられるが、これらに限定されない。
心臓の病理に関しては、［９０Ｙ］Ｙ－または［１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ペンチキサテルによる内視鏡療法を用いた小規模な回顧的研究では、過去に同定されたアテローム性プラークを有する患者におけるＣＸＣＲ４発現及び活性の退縮が示された。したがって、放射性核種療法は、アテローム性動脈硬化症などの炎症性疾患に対する新規な治療経路を提示し得る。
ある特定の実施形態では、化合物は、治療（例えば、がん治療）に使用される放射性同位体とコンジュゲートされる。これには、１６５Ｅｒ、２１２Ｂｉ、２１１Ａｔ、１６６Ｈｏ、１４９Ｐｍ、１５９Ｇｄ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１７５Ｙｂ、１４２Ｐｒ、１７７Ｌｕ（βエミッタ、ｔ２／１＝６．６５ｄ）、１１１Ｉｎ、２１３Ｂｉ、２０３Ｐｂ、２１２Ｐｂ、４７Ｓｃ、９０Ｙ（βエミッタ、ｔ２／１＝２．６６ｄ）、１１７ｍＳｎ、１５３Ｓｍ、１４９Ｔｂ、１６１Ｔｂ、２２４Ｒａ、２２５Ａｃ（αエミッタ、ｔ２／１＝９．９５日）、２２７Ｔｈ、２２３Ｒａ、７７Ａｓ、１３１Ｉ、６４Ｃｕ、または６７Ｃｕなどの放射性同位体が挙げられる。
放射性同位体（例えばＸ）が治療用の放射性同位体である場合、ある特定の実施形態の化合物（またはその医薬組成物）の、対象におけるＣＸＣＲ４の発現によって特徴付けられる疾患または病態の治療のための使用が開示される。したがって、対象におけるＣＸＣＲ４の発現を特徴とする疾患または病態を治療するための薬剤の調製における、化合物の使用が提供される。対象におけるＣＸＣＲ４の発現を特徴とする疾患または病態を治療する方法も提供され、該方法は、該化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を対象に投与することを含む。例えば、限定されないが、疾患は、ＣＸＣＲ４発現がん（例えば、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、副腎皮質癌、肺癌、乳癌、腎細胞癌、結腸直腸癌）であり得る。したがって、対象におけるＣＸＣＲ４発現がんを治療するための本発明の特定の化合物であって、ＲＸが治療用放射性同位体を含むか、またはそれと錯体を形成している該化合物の使用が開示される。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書に示される化合物は、当該技術分野で確立された様々な方法のいずれかによって合成され得るペプチドを組込む。これには、９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及び／またはｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）化学反応を用いる、及び／または他の合成アプローチを用いる、液相ペプチド合成ならびに固相ペプチド合成が含まれるが、これらに限定されない。
固相ペプチド合成方法及び技術は、当該技術分野で十分に確立されている。例えば、ペプチドは、対象のアミノ酸残基を１個ずつ順次組込むことによって合成され得る。かかる方法において、ペプチド合成は、典型的には、目的のペプチドのＣ末端アミノ酸を好適な樹脂に付着させることによって開始される。これに先立ち、アミノ酸の反応性側鎖及びアルファアミノ基は、好適な保護基によって反応から保護され、αカルボキシル基のみが、固体支持体上のアミン基、ヒドロキシル基、またはハロゲン化アルキル基等の官能基と反応できる。Ｃ末端アミノ酸の支持体へのカップリング後、アミノ酸の側鎖上の保護基及び／またはαアミノ基が選択的に除去され、目的の次のアミノ酸のカップリングが可能になる。このプロセスは、所望のペプチドが完全に合成されるまで繰り返され、その時点でペプチドを脱保護し、支持体から切断し、精製できる。固相ペプチド合成のための器具の非限定的な例は、Ａａｐｐｔｅｃ Ｅｎｄｅａｖｏｒ ９０ペプチド合成装置である。
追加のアミノ酸のカップリングを可能にするために、Ｆｍｏｃ保護基を、例えば、ＤＭＦ中のピペリジン（２０～５０％ｖ／ｖ）などの穏やかな塩基性条件下で、固体支持体上のアミノ酸から除去し得る。添加されるアミノ酸もまた、カップリングのために（例えば、αカルボキシレートにおいて）活性化されなければならない。活性化試薬の非限定的な例としては、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロホスフェート（ＴＢＴＵ）、２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。ラセミ化は、１－ヒドロキシ－ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び１－ヒドロキシ－７－アザ－ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などのトリアゾールを使用することによって最小限に抑える。カップリングは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ／ＤＩＥＡ）等の好適な塩基の存在下で行い得る。長いペプチドの場合、または所望の場合、ペプチド合成及びライゲーションを使用し得る。
典型的なペプチド結合の形成によるペプチドの伸長とは別に、ペプチドは、側鎖官能基（例えば、カルボン酸基またはアミノ基）に結合する様式によって、側鎖対側鎖、または側鎖対骨格アミノもしくはカルボキシレートのいずれかによって、分岐鎖状に伸長し得る。アミノ酸側鎖へのカップリングは、任意の既知の方法によって実施され得、樹脂を介して（ｏｎ－ｒｅｓｉｎ）、または樹脂を用いず（ｏｆｆ－ｒｅｓｉｎ）に実施され得る。非限定的な例としては、カルボキシル基を含むアミノ酸側鎖（例えば、Ａｓｐ、Ｄ－Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ－Ｇｌｕ、Ａａｄ等）と、アミノ基を含むアミノ酸側鎖（例えば、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ－ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄ－Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｄ－Ｄａｐ等）またはペプチドＮ末端との間でのアミド形成、アミノ基を含むアミノ酸側鎖（例えば、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄ－Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｄ－Ｄａｐ等）と、カルボキシル基を含むアミノ酸側鎖（例えば、Ａｓｐ、Ｄ－Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ－Ｇｌｕ等）またはペプチドＣ末端との間でのアミド形成、アジド基を含むアミノ酸側鎖（例えば、Ｌｙｓ（Ｎ３）、Ｄ－Ｌｙｓ（Ｎ３）等）と、アルキン基を含むアミノ酸側鎖（例えば、Ｐｒａ、Ｄ－Ｐｒａ等）との間でのクリックケミストリーを介した１，２，３－トリアゾールの形成、が挙げられる。適切な官能基上の保護基は、アミド結合形成前に選択的に除去されなければならない一方で、アルキンとアジド基との間でのクリックケミストリーを介した反応による１，２，３－トリアゾールの形成では、選択的な脱保護を必要としない。選択的に除去可能な保護基の非限定的な例としては、２－フェニルイソプロピルエステル（Ｏ－２－ＰｈｉＰｒ）（例えば、Ａｓｐ／Ｇｌｕ）、ならびに４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）、アリルオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ）、１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキセ－１－イリデン）エチル（Ｄｄｅ）、及び１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキセ－１－イリデン）－３－メチルブチル（ｉｖＤｄｅ）（例えば、Ｌｙｓ／Ｏｒｎ／Ｄａｂ／Ｄａｐ）が挙げられる。Ｏ－２－ＰｈｉＰｒ及びＭｔｔ保護基は、ＤＣＭ中の２．５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの穏やかな酸性条件下で選択的に脱保護できる。Ａｌｌｏｃ保護基は、ＤＣＭ中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及びフェニルシランを使用して、選択的に脱保護できる。Ｄｄｅ及びｉｖＤｄｅ保護基は、ＤＭＦ中の２～５％ヒドラジンを使用して選択的に脱保護できる。次いで、Ａｓｐ／Ｇｌｕ（Ｌ型またはＤ型）及びＬｙｓ／Ｏｒｎ／Ｄａｂ／Ｄａｐ（Ｌ型またはＤ型）の脱保護側鎖を、例えば上記のカップリング反応条件を使用してカップリングできる。
ペプチド骨格のアミドは、Ｎ－メチル化（すなわち、αアミノメチル化）され得る。これは、ペプチド合成中にＦｍｏｃ－Ｎ－メチル化アミノ酸を直接使用することによって実施し得る。あるいは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でのＮ－メチル化を行い得る。まず、ＮＭＰ中の４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｎｓ－Ｃｌ）及び２，４，６－トリメチルピリジン（コリジン）の溶液を使用して、遊離の第一級アミン基を保護する。次いで、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）及びメタノールの存在下でＮ－メチル化を実施し得る。続いて、ＮＭＰ中のメルカプトエタノール及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス－７－エン（ＤＢＵ）を使用して、Ｎ－脱保護を実施し得る。保護されたアミノ酸をＮ－メチル化αアミノ基にカップリングするために、ＨＡＴＵ、ＨＯＡｔ、及びＤＩＥＡが使用され得る。
チオエーテル（－Ｓ－）結合の形成（例えば、Ｌ１またはＬ２について）は、固相または溶液相のいずれかにおいて実施できる。例えば、チオエーテル（－Ｓ－）結合の形成は、塩基（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下で、適切な溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）中のチオール含有化合物（システイン側鎖上のチオール基等）とハロゲン化アルキル（３－（Ｆｍｏｃ－アミノ）プロピルブロミド等）との間のカップリングによって実施できる。反応が溶液相で行われる場合、使用される反応物は、好ましくは等モル比（１対１）であり、所望の生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製され得る。反応が固相上で行われる場合、すなわち一方の反応物が固相に結合されている場合、他方の反応物は、通常、過剰量（固相に結合された反応物の３当量以上）で使用される。反応後、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、メタノール及びジクロロメタン等の溶媒の組み合わせを用いて固相（樹脂）を順次洗浄することにより、過剰の未反応反応物及び試薬を除去できる。
チオール基とマレイミド基との間の結合（例えば、Ｌ１またはＬ２）の形成は、単にハロゲン化アルキルをマレイミド含有化合物で置き換えることによって、チオエーテル（－Ｓ－）結合の形成のための上述の条件を使用して実施できる。同様に、この反応は固相または溶液相で行われ得る。反応が溶液相で行われる場合、使用される反応物は、好ましくは等モル比（１対１）であり、所望の生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製され得る。反応が固相上で行われる場合、すなわち一方の反応物が固相に結合されている場合、他方の反応物は、通常、過剰量（固相に結合された反応物の３当量以上）で使用される。反応後、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、メタノール及びジクロロメタン等の溶媒の組み合わせを用いて固相（樹脂）を順次洗浄することにより、過剰の未反応反応物及び試薬を除去できる。
非ペプチド部分（例えば、放射性標識基、アルブミン結合基、及び／またはリンカー）は、ペプチドが固体支持体に結合している間、ペプチドのＮ末端に結合し得る。これは、非ペプチド部分が活性化カルボキシレート（及び必要に応じて保護された基）を含む場合に容易であり、これによりカップリングを樹脂上で行うことができる。例えば、限定されないが、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）トリス（ｔｅｒｔ－ブチルエステル）などの二官能性キレート剤が、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）及びＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下で活性化されて、ペプチドにカップリングし得る。あるいは、非ペプチド部分は、液相または固相のいずれかの条件下で、銅触媒によるクリック反応を介して化合物に組込まれ得る。銅触媒によるクリック反応は、当技術分野で十分に確立されている。例えば、最初に２－アジド酢酸をＮＨＳ及びＤＣＣによって活性化し、ペプチドにカップリングする。次いで、アルキン含有非ペプチド部位を、水及びアセトニトリル（ＡＣＮ）やＤＭＦ等中の有機溶媒中、例えばＣｕ２＋及びアスコルビン酸ナトリウムの存在下で、アジド含有ペプチドにクリック反応させ得る。非ペプチド部分はまた溶液相にも添加され得、これは日常的に実施される。
キレート剤の合成は周知であり、多くのキレート剤が市販されている（例えば、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（商標）／ｍｉｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ（商標）等より）。放射性金属のキレート剤へのコンジュゲーションのためのプロトコルもまた周知である（例えば、以下の実施例１を参照されたい）。ケイ素－フッ素－受容部分の合成は、以前に報告された手順（例えば、Ｂｅｒｎａｒｄ－Ｇａｕｔｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｍｅｄ Ｒｅ Ｉｎｔ．２０１４ ２０１４：４５４５０３、Ｋｏｓｔｉｋｏｖ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ ２０１２ ７：１９５６－１９６３、Ｋｏｓｔｉｋｏｖ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ．２０１２ １８：２３：１０６－１１４、これらの各々は、その全体が参照により組込まれる）に従い実施できる。放射性同位体置換アリール基の合成または取得も同様に容易である。
化合物上のＲ６Ｒ７ＢＦ３成分の合成は、以前に報告された手順に従って達成できる（例えば：Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ ２０１４ ５３：１１８７６－１１８８０、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ ２０１５ ５５：１４９９－１５０５、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｐｒｏｔｏｃ ２０１５ １０：１４２３－１４３２、Ｋｕｏ ｅｔ ａｌ．（Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ ２０１９ ６０）：１１６０－１１６６、これらの各々は、その全体が参照により組込まれる）。一般に、ＢＦ３含有モチーフは、リンカー上のＢＦ３－含有アジド（またはアルキニル）基とアルキニル（またはアジド）基との間に１，２，３－トリアゾール環を形成することによって、またはリンカー上のＢＦ３含有カルボキシレートとアミノ基との間にアミド結合を形成することによって、クリックケミストリーを介してリンカーに結合され得る。ＢＦ３含有アジド、アルキン、またはカルボキシレートを作製するためには、まず、ＨＣｌ、ＤＭＦ、及びＫＨＦ２の混合物中でホウ酸エステルをＢＦ３に変換し、それに続いて、ホウ酸エステル含有アジド、アルキン、またはカルボキシレートを調製する。アルキルＢＦ３の場合、ホウ酸エステル含有アジド、アルキン、またはカルボキシレートは、ホウ酸エステル含有ハロゲン化アルキル（例えば、ヨードメチルホウ酸ピナコールエステル）を、アミン含有アジド、アルキン、またはカルボキシレート（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパルジアミン）とカップリングすることによって調製できる。アリールＢＦ３の場合、ホウ酸エステルは、ハロゲン化アリール（ヨウ化物または臭化物）及びビス（ピナコラート）ジボロンを使用して、Ｓｕｚｕｋｉカップリングを介して調製できる。
ＢＦ３含有化合物の１８Ｆ－１９Ｆ同位体交換反応による１８Ｆ－フッ素化は、以前に公開された手順に従って実施できる（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｐｒｏｔｏｃ ２０１５ １０：１４２３－１４３２、その全体を参照により本明細書に組込む）。一般的には、約１００ｎｍｏｌのＢＦ３含有化合物を、１５μｌのピリダジン－ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ＝２．０～２．５、１Ｍ）、１５μｌのＤＭＦ、及び１μｌの７．５ｍＭ ＫＨＦ２水溶液の混合物中に溶解させる。１８Ｆ－フッ化物溶液（生理食塩水中、６０μｌ）を反応混合物に添加し、得られた溶液を８０℃で２０分間加熱する。反応の終わりに、所望の生成物を、固相抽出によって、または移動相として水とアセトニトリルの混合物を使用して、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製できる。
ペプチドを固体支持体上で完全に合成させたら、ＴＦＡ、トリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）及び水等の好適な試薬を使用して、所望のペプチドを固体支持体から切断し得る。Ｂｏｃ、ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル（Ｐｂｆ）、トリチル（Ｔｒｔ）、及びｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）などの側鎖保護基を同時に除去（すなわち、脱保護）する。粗製のペプチドは、冷却したエーテルを添加し、続いて遠心分離することにより、溶液から沈殿、回収し得る。ペプチドの精製及び分析は、ペプチドのサイズ、電荷及び極性に基づく高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の標準的な分離技法によって行われ得る。精製されたペプチドの同一性は、質量分析または他の同様のアプローチによって確認され得る。
本発明は、特定の化合物の合成及び評価のための以下の実施例においてさらに説明される。
実験方法及び手順
化学合成
別段明記しない限り、試薬及び溶媒は、商業的な供給元から購入し、さらに精製せずに使用した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、１）モデル１２００クオータナリポンプ、モデル１２００ＵＶ吸光度検出器及びＢｉｏｓｃａｎ ＮａＩシンチレーション検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２６０インフィニティシステム、または２）モデル１２６０ＩＩ分取バイナリポンプ、モデル１２６０インフィニティ可変波長検出器（２２０ｎｍに設定）、及び１２９０インフィニティＩＩ調製用オープンベッドフラクションコレクターを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２６０インフィニティＩＩ調製用システムで実施した。精製に使用したＨＰＬＣカラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから購入した分取カラム（Ｇｅｍｉｎｉ、ＮＸ－Ｃ１８、５μｍ、１１０Å、５０×３０ｍｍ）とした。放射線合成に使用したＨＰＬＣカラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８セミ分取（ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）カラム（５μ、２５０×１０ｍｍ）とし、品質管理に使用したＨＰＬＣカラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８分析カラム（５μ、２５０×４．６ｍｍ）とした。ペプチドの識別は、ＥＳＩイオン源を有するＡＢ ＳＣＩＥＸ ４０００ ＱＴＲＡＰ質量分析システム、またはＷａｔｅｒｓ ２６９５分離モジュール及びＷａｔｅｒｓ－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析システムを使用して、質量分析によって確認した。Ｂｒｕｋｅｒ ３００ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ ＮＭＲシステムを使用して、１Ｈ、１９Ｆ、１１Ｂ、及び１３ＣのＮＭＲデータを取得した。
別段明記しない限り、アミノ酸のカップリングは、Ｆｍｏｃ－アミノ酸／ＤＩＣ／Ｏｘｙｍａを４／８／４当量で使用して、９０℃で６分間、ＣＥＭ Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅマイクロ波ペプチドシンセサイザーを使用して行った。別段明記しない限り、アミノ酸カップリングが完了した後、ＤＭＦ中の２０％ピペリジン溶液を使用して、９０℃で１分間、Ｆｍｏｃ基の除去を行った。各脱保護の後、樹脂を３ｍＬのＤＭＦで３回洗浄した。別段明記しない限り、ペプチドを脱保護するのと同時に、ＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ２Ｏ＝９２．５／５／２．５のカクテルを使用して樹脂から切断した。
ＢＬ０２の合成
ＢＬ０２の化学構造を以下に示す。
Figure 2022529007000053
Ｆｍｏｃ－Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＰｒｏＴｉｄｅ樹脂（ＣＥＭ、０．２５ｍｍｏｌ、０．５８ｍｍｏｌ／ｇ）を、ＤＭＦ中の２０％ｖ／ｖピペリジンで１分間、９０℃で２回脱保護した。その後、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）－ＯＨを樹脂にカップリングした。その後、ＤＭＦ（０．１ｗ／ｖ）中の１－アセチルイミダゾールを使用して、室温で３０分間樹脂をキャップした。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ、Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｇｌｕ（Ｏａｌｌ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（２回結合）、Ｆｍｏｃ－２Ｎａｌ－ＯＨ（２回結合）、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｒｇ－ＯＨ（各４分間２回結合）、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ、Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ（２回結合）をペプチジル樹脂に順次結合させた。０．１ｍｍｏｌのスケールで、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ）／フェニルシラン（６００μＬ）（３５℃で２×５分）を使用して、Ｄ－Ｇｌｕ上の－Ｏアリル保護基を除去した。次いで、Ｐｈｅ上のＮα－Ｆｍｏｃを除去し、ＤＭＦ中のＤＩＣ／ＨＯＢｔを使用して環化を行った（９０℃で３×１０分）。環化後、ＤＭＦ中の２％ｖ／ｖヒドラジンによってｉｖＤｄｅ保護基を除去した（室温で５×５分）。樹脂（０．０２５ｍｍｏｌ）を、３回にわたりＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨと順次カップリングさせた。その後、ＤＭＦ中のキレート剤ＤＯＴＡトリ－ｔ－ブチルエステル（４当量）を、ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ（４／８当量）により末端アミンに、５０℃で１０分間、２回のカップリングサイクルでカップリングさせた。ペプチドを脱保護し、３５℃にて３．５時間で切断し、粗製ペプチド混合物を濃縮し、冷却したジエチルエーテル中で沈殿させた。懸濁液を２５００ｒｐｍで７分間遠心分離し、上清ジエチルエーテルを廃棄し、固形分を水に希釈し、凍結乾燥させて白色粉末を得た。分取カラムを使用して、最初に、０．１％ＴＦＡを有する水中の１０～１８％アセトニトリルで０～１６分間、次いで１８～２２％アセトニトリルで１６～２０分間、次いで２２～２５％アセトニトリルで２０～２５分間、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は２２．４分であり、ペプチドの収率は９．０％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：ＢＬ０２ Ｃ９９Ｈ１４７Ｎ２３Ｏ２７についての計算値［Ｍ＋２Ｈ］２＋ １０４６．５５０８、実測値［Ｍ＋２Ｈ］２＋ １０４６．２１８５。
Ｇａ－ＢＬ０２の合成
Ｇａ－ＢＬ０２の場合、４００μＬの酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ４．２）中のＢＬ０２（１．８９ｍｇ、０．９０μｍｏｌ）及びＧａＣｌ３（０．８ｍｇ、４．５μｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１５分間インキュベートした。分取カラムを用いて、最初に０．１％ＴＦＡを含む水中の１０～１８％アセトニトリルで０～１６分間、次いで１８～２２％アセトニトリルで１６～２０分間、次いで２２～２５％アセトニトリルで２０～２５分間、流速３０ｍＬ／分で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。Ｇａ－ＢＬ０２の滞留時間は２３．２分であり、ペプチドの収率は８０％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｇａ－ＢＬ０２ Ｃ９９Ｈ１４７ＧａＮ２３Ｏ２７についての計算値［Ｍ＋２Ｈ］２＋ １０８０．００５８、実測値［Ｍ＋２Ｈ］２＋ １０８０．１５８５。
Ｌｕ－ＢＬ０２の合成
Ｌｕ－ＢＬ０２の場合、５００μＬの酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ４．２）中のＢＬ０２（１．１ｍｇ、０．５３μｍｏｌ）及びＬｕＣｌ３（０．７６ｍｇ、２．７μｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２０分間インキュベートした。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の１３～３３％アセトニトリルで２０分間、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。Ｌｕ－ＢＬ０２の滞留時間は１１．６分であり、ペプチドの収率は４２％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｌｕ－ＢＬ０２ Ｃ９９Ｈ１４８ＬｕＮ２３Ｏ２７についての計算値［Ｍ＋３Ｈ］３＋ ７５５．６７８０、実測値［Ｍ＋３Ｈ］３＋ ７５５．０９８８。
ＢＬ０３の合成
ＢＬ０３の化学構造を以下に示す。
Figure 2022529007000054
ＢＬ０２の合成から、０．０２５ｍｍｏｌスケールでのｉｖＤｄｅ基の除去後、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、及び４－（ｐ－ヨードフェニル）酪酸を、ＤＭＦ中、４／８／４当量のＦｍｏｃ－ＡＡ－ＯＨ／ＤＩＣ／Ｏｘｙｍａを用いて、９０℃で４分間カップリングした。各カップリング後、Ｆｍｏｃ基をＤＭＦ中の２０％ｖ／ｖピペリジンで１分間、９０℃で除去し、樹脂を３回洗浄した。次いで、ｉｖＤｄｅ保護基を、ＤＭＦ中の３％ｖ／ｖヒドラジン（室温で５×５分）によって除去した。ＤＭＦ中のキレート剤ＤＯＴＡトリ－ｔ－ブチルエステル（４当量）を、ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ（４／８当量）により、Ｌｙｓ側鎖上のε－アミン基に、５０℃で１０分間、２回カップリングした。ペプチドを脱保護し、同時に３５℃で３時間、９２．５／５／２．５＝ＴＦＡ／Ｔｉｓ／Ｈ２Ｏのカクテル溶液で処理することにより、樹脂から切断した。粗製ペプチド混合物を前述のように後処理した。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の１５～３３．７５％アセトニトリルで０～２５分間、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は１９．９８分であり、ペプチドの収率は６．７％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：ＢＬ０３ Ｃ１０５Ｈ１５６ＩＮ２３Ｏ２３についての計算値［Ｍ＋２Ｈ］２＋ １１１７．５４０６、実測値［Ｍ＋２Ｈ］２＋ １１１７．６８８０。
Ｌｕ－ＢＬ０３の合成
Ｌｕ－ＢＬ０３の場合、４００μＬの酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ４．２）中のＢＬ０３（２．７７ｍｇ、１．２３μｍｏｌ）及びＬｕＣｌ３（１．７４ｍｇ、６．１７μｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１５分間インキュベートした。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の２０～３０％アセトニトリルで０～２０分間、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。Ｌｕ－ＢＬ０３の滞留時間は１９．１１分であり、ペプチドの収率は５９％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｌｕ－ＢＬ０３ Ｃ１０５Ｈ１５５ＩＬｕＮ２３Ｏ２３についての計算値［Ｍ＋３Ｈ］３＋ ８０３．００４５、実測値［Ｍ＋３Ｈ］３＋ ８０３．２２８０。
ＢＬ０４の合成
ＢＬ０４の化学構造を以下に示す。
Figure 2022529007000055
ＢＬ０２の合成から、０．０２５ｍｍｏｌスケールでのトリグルタミン酸リンカーのカップリングに続いて、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、及び２－アジド酢酸と順次カップリングした。次いで、ｉｖＤｄｅ保護基を、ＤＭＦ中の２％ｖ／ｖヒドラジン（ＲＴで５×５分）によって除去し、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ及び２－アジド酢酸と順次カップリングした。ペプチドを脱保護し、３５℃で４時間切断し、前述のように粗製ペプチド混合物を後処理した。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の２０～３０％アセトニトリルで０～１５分間、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は１０．１９分であった。画分を回収し、凍結乾燥した。ペプチドの収率は５．２％であった。アジド前駆体（０．８２５ｍｇ、０．３７μｍｏｌ）を３ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解させた。５μＬの１Ｍ ＣｕＳＯ４、５μＬの１Ｍプロパルギル－ＡＭＢＦ３、５００μＬの０．１Ｍ ＮＨ４ＯＨ溶液、及び６μＬの１Ｍアスコルビン酸ナトリウムを順次添加し、反応混合物が透明になるまで４５℃に加熱し、ＨＰＬＣに基づくと出発物質は消費された。分取カラムを使用して、０．１％ギ酸を含む水中の１０～３０％アセトニトリルで０～１５分間、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を再度精製した。滞留時間は８．１４分であり、ペプチドの収率は６５％であった。
ＢＬ０５の合成
ＢＬ０５の化学構造を以下に示す。
Figure 2022529007000056
ＢＬ０２の合成から、０．０２５ｍｍｏｌスケールでのｉｖＤｄｅ基の除去後、大環状ペプチドを含有する樹脂を、ＤＭＦ中の４／８／４当量のＦｍｏｃ－Ｄ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ／ＤＩＣ／Ｏｘｙｍａを用いて、９０℃で４分間、各カップリングに対して２回のカップリングサイクルで、３回カップリングした。各２回のカップリングの後、Ｆｍｏｃ基を、ＤＭＦ中の２０％ｖ／ｖピペリジンで、９０℃で１分間除去し、次のカップリングの前に、樹脂を３回洗浄した。その後、ＤＭＦ中のキレート剤ＤＯＴＡトリ－ｔ－ブチルエステル（４当量）を、ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ（４／８当量）により末端アミンに対し、５０℃で１０分間、２回のカップリングサイクルでカップリングした。ペプチドを脱保護し、同時に４０℃で４．５時間、９２．５／５／２．５ ＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ２Ｏのカクテル溶液で処理することによって、樹脂から切断し、粗製ペプチド混合物を前述のように後処理した。分取カラムを使用して、最初に、０．１％ＴＦＡを含む水中の１０～１５％アセトニトリルで０～５分間、次いで１５％アセトニトリルで５～１０分間、次いで１５～２５％アセトニトリルで１０～２０分間、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は１８．３分であり、ペプチドの収率は５．０％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：ＢＬ０５ Ｃ１０２Ｈ１６５Ｎ３２Ｏ２１についての計算値［Ｍ＋３Ｈ］３＋ ７２５．０９４８、実測値［Ｍ＋３Ｈ］３＋ ７２５．５９２４。
Ｇａ－ＢＬ０５の合成
Ｇａ－ＢＬ０５の場合、３００μＬの酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ４．２）中のＢＬ０５（１．０ｍｇ、０．４６μｍｏｌ）及びＧａＣｌ３（０．５６ｍｇ、３．２μｍｏｌ）の溶液を８０℃で１５分間インキュベートした。分取カラムを用いて、最初に０．１％ＴＦＡを含む水中の１０～１５％アセトニトリルで０～５分間、次いで１５％アセトニトリルで５～１０分間、次いで１５～２５％アセトニトリルで１０～２０分間、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。Ｇａ－ＢＬ０５の滞留時間は１８．７分であり、ペプチドの収率は８９％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｇａ－ＢＬ０５ Ｃ１０２Ｈ１６３ＧａＮ３２Ｏ２１についての計算値［Ｍ＋３Ｈ］３＋ ７４７．３９８１、実測値［Ｍ＋３Ｈ］３＋ ７４７．６３０９。
ＢＬ０６の合成
ＢＬ０６の化学構造を以下に示す。
Figure 2022529007000057
ＢＬ０２の合成から、ｉｖＤｄｅ基の除去後、大環状ペプチドを含有する樹脂（０．０２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中のＦｍｏｃ－Ｐｉｐ－ＯＨ／ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡと１０分間、５０℃で２サイクルカップリングした。ＤＭＦ中のキレート剤ＤＯＴＡトリ－ｔ－ブチルエステル（４当量）を、ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ（４／８当量）で末端アミンに５０℃で１０分間、２回のカップリングサイクルでカップリングした。ペプチドを脱保護し、３５℃で４時間切断し、前述のように粗製ペプチド混合物を後処理した。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の１０～２５％アセトニトリルで０～１５分間、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は１４．０分であり、ペプチドの収率は９．０％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：ＢＬ０６ Ｃ９１Ｈ１４０Ｎ２２Ｏ１９についての計算値［Ｍ＋２Ｈ］２＋ ９２２．５３２７、実測値［Ｍ＋２Ｈ］２＋ ９２２．８８５３。
Ｇａ－ＢＬ０６の合成
Ｇａ－ＢＬ０６の場合、５００μＬの酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ４．２）中のＢＬ０６（１．５４ｍｇ、０．８４μｍｏｌ）及びＧａＣｌ３（１．０ｍｇ、５．８５μｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１５分間インキュベートした。分取カラムを使用して０．１％ＴＦＡを含む水中の１０～２５％アセトニトリルで０～１５分間、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。Ｇａ－ＢＬ０６の滞留時間は１３．６分であり、ペプチドの収率は８７％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｇａ－ＢＬ０６ Ｃ９１Ｈ１３８ＧａＮ２２Ｏ１９についての計算値［Ｍ＋２Ｈ］２＋ ９５５．９８７７、実測値［Ｍ＋２Ｈ］２＋ ９５６．８６４４。
Ｌｕ－ＢＬ０７の合成
Ｌｕ－ＢＬ０７の化学構造を以下に示す。
Figure 2022529007000058
ＢＬ０２の合成から、ｉｖＤｄｅ基の除去後、大環状ペプチドを含有する樹脂（０．０２５ｍｍｏｌ）を、３つのＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨとカップリングした。次いで、２－アジド酢酸を、２回のサイクルで、９０℃で１０分間カップリングした。次いで、ｉｖＤｄｅ保護基を、ＤＭＦ中の２％ｖ／ｖヒドラジン（室温で５×５分）によって除去した。ペプチドを脱保護し、３５℃で４時間切断し、粗製ペプチド混合物を前述のように後処理し、ＨＰＬＣによって精製した。画分を回収し、凍結乾燥し、３ｍＬのＨ２Ｏに溶解させた。５μＬの１Ｍ ＣｕＳＯ４、５μＬの１Ｍプロパルギル－ＡＭＢＦ３、５００μＬの０．１Ｍ ＮＨ４ＯＨ溶液、及び６μＬの１Ｍアスコルビン酸ナトリウムを順次添加し、反応混合物が透明になるまで４５℃に加熱し、ＨＰＬＣに基づくと出発物質が消費された。反応混合物をＨＰＬＣによって精製し、画分を回収して凍結乾燥した。ＤＭＦ及びＤＩＥＡ中のキレート剤ＤＯＴＡ ＮＨＳエステル（０．９３ｍｇ、１．２２μｍｏｌ）（０．７２μＬ、４．１μｍｏｌ）を、ペプチドの末端アミン（０．９ｍｇ、０．４１μｍｏｌ）に結合させた。３時間での反応完了をＨＰＬＣによって決定した後、反応混合物を水中で希釈し、分取ＨＰＬＣを介して精製した。反応収率は７４％であった。非架橋ペプチド（０．６５ｍｇ、０．２３μＬ）に、５００μＬの酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ４．２）中のＬｕＣｌ３（０．２８ｍｇ、１μｍｏｌ）を添加し、９０℃で１５分間インキュベートした。分取カラムを用いて、０．１％ギ酸を含む水中の５～２５％アセトニトリルで０～２０分間、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は１３．９分であり、ペプチド全体の収率は１．４％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｌｕ－ＢＬ０７ Ｃ１１８Ｈ１７９ＢＦ３ＬｕＮ３０Ｏ３２についての計算値［Ｍ＋３Ｈ］３＋ ９２３．７５７９、実測値［Ｍ＋３Ｈ］３＋ ９２３．２５２５。
ＢＬ０８の合成
ＢＬ０８の化学構造を以下に示す。
Figure 2022529007000059
ＢＬ０２の合成から、ｉｖＤｄｅ基の除去後、樹脂（０．０２５ｍｍｏｌ）を３つのＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨと順次カップリングした。最終的なＦｍｏｃ脱保護後、樹脂を次のカップリングの前に３回洗浄した。樹脂をスピンカラムに入れ、脱気及び蒸留した直後のＤＭＦ（１０ｍＬ）を使用して３０分間膨張させた。その後、溶液を排出し、ＤＣＭですすいだ。０．０２５ｍｍｏｌスケールで、ＰｅｐＢＦ３ ＪＬ３（下記参照）（３２ｍｇ、１４９μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、スピンカラムに移した。ＨＢＴＵ（５４．５ｍｇ、１４４μｍｏｌ）をビーズ溶液に直接添加し、続いてＤＩＰＥＡ（５２μＬ、６０９μｍｏｌ）を添加した。混合物を、チューブローテーターを使用して４時間混合した。溶液を排出し、１０ｍＬずつでＤＣＭ、ＤＭＦ、及びＤＣＭで各３回すすぎ、真空下で１６時間乾燥させた。乾燥したビーズをファルコンチューブに移し、５００μＬのＤＣＭ中に懸濁し、５０μＬのＴＩＰＳ、１０μＬのＨ２Ｏ、及び撹拌棒を添加した。ＫＨＦ２（２００ｍｇ）を別個のファルコンチューブに入れた。ＴＦＡ（１ｍＬ）を、皮下注射針及び１ｍＬシリンジを使用して、ファルコンチューブに添加した。次いで、チューブを密封し、すべての固体が完全に溶解することが観察されるまで超音波処理した。完全に溶解させた後、混合物を、ビーズを含有するファルコンチューブに添加した。混合物を、キャップなしで１時間撹拌した。その後、混合物を冷却し、次いで、氷浴中にてＨ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、次いで、塩基性となるまで、過剰のＮＨ４ＯＨをゆっくりと添加した。次いで、ＡＣＮを混合物に添加し、溶液を濾過し、低温で濃縮した。得られた混合物を水に希釈し、凍結し、凍結乾燥して、白色粉末を得た。次いで、これをＡＣＮで粉砕し、遠心分離した。上清を回収して濃縮し、粗ペプチド混合物を得、これを、分取カラムを使用して、１０～２０％のアセトニトリルを含む水中の０．１％ギ酸で１５分にわたり３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって精製した。滞留時間は９．１２分であり、ＢＬ０８の収率は５．８％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ９０Ｈ１３６ＢＦ３Ｎ２０Ｏ２１ 計算値［Ｍ＋２Ｈ］２＋ ９５０．５１１２、実測９５０．６１３０。
ＢＬ０９の合成
ＢＬ０９の化学構造を以下に示す。
Figure 2022529007000060
ＢＬ０８の合成から、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨの第３のカップリング後のＦｍｏｃ基の除去後、２－アジド酢酸を９０℃で１０分間、２サイクルでカップリングした。ペプチドを脱保護し、３５℃で３時間切断し、前述のように粗製ペプチド混合物を後処理した。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の１８～２８％アセトニトリルで１５分間にわたり、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は１１．８７分であり、ペプチドの収率は１１．２％であった。画分を回収し、凍結乾燥し、３ｍＬのＨ２Ｏに溶解させた。５μＬの１Ｍ ＣｕＳＯ４、５μＬの１Ｍプロパルギル－ＡＭＢＦ３、５００μＬの０．１Ｍ ＮＨ４ＯＨ溶液、及び６μＬの１Ｍアスコルビン酸ナトリウムを順次添加し、反応混合物が透明になるまで４５℃に加熱し、ＨＰＬＣに基づくと出発物質が消費された。分取カラムを使用して、０．１％ギ酸を含む水中の１０～２０％アセトニトリルで１５分間にわたり、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を再度精製した。滞留時間は８．７３分であり、ＢＬ０９の収率は４７％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｃ９１Ｈ１３５ＢＦ３Ｎ２３Ｏ２１ 計算値［Ｍ＋２Ｈ］＋２ ９７７．０１１９、実測値９７７．１８５９。
ＢＬ１７の合成
ＢＬ１７、ＢＬ２０、ＢＬ２５の化学構造を以下に示す。
Figure 2022529007000061
ＢＬ０２の合成から、ｉｖＤｄｅ基の除去後、樹脂（０．０２５ｍｍｏｌ）を３つのＦｍｏｃ－Ａａｄ（ＯｔＢｕ）－ＯＨと順次カップリングした。その後、ＤＭＦ中のキレート剤ＤＯＴＡトリ－ｔ－ブチルエステル（４当量）を、ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ（４／８当量）で末端アミンに室温で１８時間カップリングした。ペプチドを脱保護し、３５℃で３．５時間切断し、前述のように粗製ペプチド混合物を後処理した。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の１０～３０％アセトニトリルで２０分間にわたり、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は１４．３分であり、ペプチドの収率は７．２％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：ＢＬ１７ Ｃ１０２Ｈ１５５Ｎ２３Ｏ２７についての計算値［Ｍ＋２Ｈ］２＋ １０６７．５７４３、実測値［Ｍ＋２Ｈ］２＋ １０６７．４０６１。
Ｇａ－ＢＬ１７の合成
Ｇａ－ＢＬ１７について、５００μＬの酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ４．２）中のＢＬ１７（２．３ｍｇ、１．１μｍｏｌ）及びＧａＣｌ３（０．９５ｍｇ、５．４μｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２０分間インキュベートした。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の１０～３０％アセトニトリルで２０分間にわたり、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。Ｇａ－ＢＬ１７の滞留時間は１４．６分であり、ペプチドの収率は８６％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｇａ－ＢＬ１７ Ｃ１０２Ｈ１５３ＧａＮ２３Ｏ２７についての計算値［Ｍ＋２Ｈ］２＋ １１０１．０２９２、実測値［Ｍ＋２Ｈ］２＋ １１００．９８４０。
ＢＬ１８の合成
ＢＬ１８の化学構造を以下に示す。
Figure 2022529007000062
ＢＬ０２の合成から、ｉｖＤｄｅ基の除去後、樹脂（０．０２５ｍｍｏｌ）を、Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）、Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）、及びＬｙｓ（ｉｖＤｄｅ）と順次カップリングした。その後、ＤＭＦ中のキレート剤ＤＯＴＡトリ－ｔ－ブチルエステル（４当量）を、ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ（４／８当量）で末端アミンに室温で１８時間カップリングした。ｉｖＤｄｅ保護基を、ＤＭＦ中の２％ｖ／ｖヒドラジンによって除去した（室温で５×５分）。次いで、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨをカップリングした。その後、Ｆｍｏｃ基の除去後、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡ（４及び８当量）を使用して、５０℃で１０分間、４－（ｐ－ヨードフェニル）酪酸（４当量）をカップリングした。ペプチドを脱保護し、３５℃で３．５時間切断し、前述のように粗製ペプチド混合物を後処理した。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の２０～４０％アセトニトリルで１５分間にわたり、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は９．１分であり、ペプチドの収率は４．０％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：ＢＬ１８ Ｃ１１２Ｈ１６７Ｎ２５Ｏ２７についての計算値［Ｍ＋３Ｈ］３＋ ８０７．３８４２、実測値［Ｍ＋３Ｈ］２＋ ８０７．１５７７。
Ｌｕ－ＢＬ１８の合成
Ｌｕ－ＢＬ１８の場合、５００μＬの酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ４．２）中のＢＬ１８（１．８ｍｇ、０．７４μｍｏｌ）及びＬｕＣｌ３（１．０ｍｇ、３．６μｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１５分間インキュベートした。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の２０～４０％アセトニトリルで１５分間にわたり、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。Ｌｕ－ＢＬ１７の滞留時間は９．３分であり、ペプチドの収率は７５％であった。
ＢＬ１９の合成
ＢＬ１９の化学構造を以下に示す。
Figure 2022529007000063
ＢＬ０２の合成から、ｉｖＤｄｅ基の除去後、樹脂（０．０２５ｍｍｏｌ）を、Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）、Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）、及びＧｌｕ（ＯｔＢｕ）と順次カップリングした。その後、ＤＭＦ中のキレート剤ＤＯＴＡトリ－ｔ－ブチルエステル（４当量）を、ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ（４／８当量）で末端アミンに室温で１８時間カップリングした。ｉｖＤｄｅ保護基を、ＤＭＦ中の２％ｖ／ｖヒドラジンによって除去した（室温で５×５分）。次いで、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨをカップリングした。その後、Ｆｍｏｃ基の除去後、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡ（４及び８当量）を使用して、５０℃で１０分間、４－（ｐ－ヨードフェニル）酪酸（４当量）をカップリングした。ペプチドを脱保護し、３５℃で３．５時間切断し、前述のように粗製ペプチド混合物を後処理した。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の２０～４０％アセトニトリルで１５分間にわたり、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は９．１分であり、ペプチドの収率は４．６％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：ＢＬ１９ Ｃ１１２Ｈ１６７Ｎ２５Ｏ２７についての計算値［Ｍ＋３Ｈ］３＋ ８０７．３８４２、実測値［Ｍ＋３Ｈ］３＋ ８０７．３６０２。
Ｌｕ－ＢＬ１９の合成
Ｌｕ－ＢＬ１９の場合、５００μＬの酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ４．２）中のＢＬ１９（１．３４ｍｇ、０．５５μｍｏｌ）及びＬｕＣｌ３（０．７８ｍｇ、２．７６μｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１５分間インキュベートした。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の２０～４０％アセトニトリルで１５分間にわたり、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。Ｌｕ－ＢＬ１９の滞留時間は９．３分であり、ペプチドの収率は７１％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｌｕ－ＢＬ１９ Ｃ１１２Ｈ１６５ＩＬｕＮ２５Ｏ２７についての計算値［Ｍ＋３Ｈ］３＋ ８６５．０２５９、実測値［Ｍ＋３Ｈ］３＋ ８６４．５７１９。
ＢＬ２０の合成
ＢＬ２０の化学構造を上に示す。
ＢＬ０２の合成から、ｉｖＤｄｅ基の除去後、樹脂（０．０２５ｍｍｏｌ）を３つのＦｍｏｃ－Ｄ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨと順次カップリングした。その後、ＤＭＦ中のキレート剤ＤＯＴＡトリ－ｔ－ブチルエステル（４当量）を、ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ（４／８当量）で末端アミンに室温で１８時間カップリングした。ペプチドを脱保護し、３５℃で３．５時間切断し、前述のように粗製ペプチド混合物を後処理した。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の１１～３１％アセトニトリルで２０分間にわたり、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は１３．３分であり、ペプチドの収率は５．９％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：ＢＬ２０ Ｃ９９Ｈ１４７Ｎ２３Ｏ２７についての計算値［Ｍ＋２Ｈ］２＋ １０４６．５５０８、実測値［Ｍ＋２Ｈ］２＋ １０４５．９１１２。
Ｇａ－ＢＬ２０の合成
Ｇａ－ＢＬ２０の場合、５００μＬの酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ４．２）中のＢＬ２０（０．９４ｍｇ、０．４５μｍｏｌ）及びＧａＣｌ３（０．４６ｍｇ、２．６μｍｏｌ）の溶液を８０℃で１５分間インキュベートした。分取カラムを使用して０．１％ＴＦＡを含む水中の１１～３１％アセトニトリルで３０分間、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。Ｇａ－ＢＬ２０の滞留時間は１３．４分であり、ペプチドの収率は８５％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｇａ－ＢＬ２０ Ｃ９９Ｈ１４７ＧａＮ２３Ｏ２７についての計算値［Ｍ＋２Ｈ］２＋ １０８０．００５８、実測値［Ｍ＋２Ｈ］２＋ １０７９．３３７０。
ＢＬ２１の合成
ＢＬ２１の化学構造を以下に示す。
Figure 2022529007000064
ＢＬ１９の合成から、第２のｉｖＤｄｅ基の除去後、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ及びＦｍｏｃ－ＮＨ－ＰＥＧ４－ＣＯＯＨと順次カップリングした。その後、Ｆｍｏｃ基の除去後、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡ（４及び８当量）を使用して、５０℃で１０分間、４－（ｐ－ヨードフェニル）酪酸（４当量）をカップリングした。ペプチドを脱保護し、３５℃で３．５時間切断し、前述のように粗製ペプチド混合物を後処理した。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の２０～４０％アセトニトリルで１５分間にわたり、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は９．５分であり、ペプチドの収率は６．１％であった。
Ｌｕ－ＢＬ２１の合成
Ｌｕ－ＢＬ２１の場合、５００μＬの酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ４．２）中のＢＬ２１（１．５１ｍｇ、０．５７μｍｏｌ）及びＬｕＣｌ３（０．８０ｍｇ、２．８２μｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１５分間インキュベートした。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の２０～４０％アセトニトリルで１５分間にわたり、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。Ｌｕ－ＢＬ２１の滞留時間は９．９分であり、ペプチドの収率は９７％であった。
ＢＬ２２の合成
ＢＬ２２、ＢＬ２３、ＢＬ２６、ＢＬ２７、ＢＬ２８、ＢＬ２９の化学構造を以下に示す。
Figure 2022529007000065
ＢＬ１９の合成から、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨのカップリングに続いて、Ｆｍｏｃ基を除去し、４－（ｐ－クロロフェニル）酪酸（４当量）を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡ（４及び８当量）を使用して、２サイクルで５０℃にて１０分間カップリングした。ペプチドを脱保護し、３５℃で３．５時間切断し、前述のように粗製ペプチド混合物を後処理した。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の２０～４０％アセトニトリルで０～１５分間、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は８．２分であり、ペプチドの収率は８．２％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：ＢＬ２２ Ｃ１１２Ｈ１６６ＣｌＮ２５Ｏ２７についての計算値［Ｍ＋２Ｈ］２＋ １１６４．６０４８、実測値［Ｍ＋２Ｈ］２＋ １１６４．７１９９。
Ｇａ－ＢＬ２２の合成
Ｇａ－ＢＬ２２の場合、５００μＬの酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ４．２）中のＢＬ２２（１．４１ｍｇ、６．０μｍｏｌ）及びＧａＣｌ３（０．５３ｍｇ、３．０μｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１５分間インキュベートした。分取カラムを使用して０．１％ＴＦＡを含む水中の２０～４０％アセトニトリルで０～１５分間、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は８．４分であり、ペプチドの収率は７５％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｇａ－ＢＬ２２ Ｃ１１２Ｈ１６６ＣｌＧａＮ２５Ｏ２７についての計算値［Ｍ＋３Ｈ］３＋ ７９９．３７８２、実測値［Ｍ＋３Ｈ］３＋ ７９９．０３２３。
ＢＬ２３の合成
ＢＬ２３の化学構造は上記の通りである。
ＢＬ１９の合成から、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨのカップリングに続いて、Ｆｍｏｃ基を除去し、４－（４－メトキシフェニル）酪酸（４当量）を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡ（４及び８当量）を使用して、５０℃で１０分間、２サイクルでカップリングした。ペプチドを脱保護し、３５℃で３．５時間切断し、前述のように粗製ペプチド混合物を後処理した。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の２０～４０％アセトニトリルで０～１５分間、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は７．０分であり、ペプチドの収率は７．９％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：ＢＬ２３ Ｃ１１３Ｈ１７０Ｎ２５Ｏ２８についての計算値［Ｍ＋３Ｈ］３＋ ７７５．４２２１、実測値［Ｍ＋３Ｈ］３＋ ７７５．４７１２。
Ｇａ－ＢＬ２３の合成
Ｇａ－ＢＬ２３について、５００μＬの酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ４．２）中のＢＬ２３（０．９１ｍｇ、０．３９μｍｏｌ）及びＧａＣｌ３（０．３３ｍｇ、１．８９μｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１５分間インキュベートした。分取カラムを使用して０．１％ＴＦＡを含む水中の２０～４０％アセトニトリルで０～１５分間、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は７．８分であり、ペプチドの収率は９８％であった。
Ｌｕ－ＢＬ２３の合成
Ｌｕ－ＢＬ２３について、５００μＬの酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ４．２）中のＢＬ２３（０．８０ｍｇ、０．３４μｍｏｌ）及びＬｕＣｌ３（０．４７ｍｇ、１．６７μｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１５分間インキュベートした。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の２０～４０％アセトニトリルで１５分間にわたり、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は７．５分であり、ペプチドの収率は８４％であった。
ＢＬ２４の合成
ＢＬ２４の化学構造を以下に示す。
Figure 2022529007000066
ＢＬ１９の合成から、第２のｉｖＤｄｅ基の除去後、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨをカップリングした。その後、Ｆｍｏｃ基の除去後、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡ（４及び８当量）を使用して、５０℃で１０分間、４－（ｐ－ヨードフェニル）酪酸（４当量）をカップリングした。ペプチドを脱保護し、３５℃で３．５時間切断し、前述のように粗製ペプチド混合物を後処理した。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の２０～４０％アセトニトリルで１５分間にわたり、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は８．９分であり、ペプチドの収率は６．１％であった。
Ｇａ－ＢＬ２４の合成
Ｇａ－ＢＬ２４の場合、５００μＬの酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ４．２）中のＢＬ２４（０．９５ｍｇ、０．３８μｍｏｌ）及びＧａＣｌ３（０．３４ｍｇ、１．９４μｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１５分間インキュベートした。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の２０～４０％アセトニトリルで１５分間にわたり、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は９．３分であり、ペプチドの収率は８６％であった。
ＢＬ２５の合成
ＢＬ２５の化学構造を上に示す。
ＢＬ０２の合成から、ｉｖＤｄｅ基の除去後、樹脂（０．０２５ｍｍｏｌ）をアミノ酸／ＤＩＣ／Ｏｘｙｍａの２／４／２当量を用いて３個のＦｍｏｃ－Ｄ－Ａｓｐ（ＯＢｎｏ）－ＯＨと順次カップリングした。Ｆｍｏｃを、カップリング間の５分間、室温で脱保護した。その後、ＤＭＦ中のキレート剤ＤＯＴＡトリ－ｔ－ブチルエステル（４当量）を、ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ（４／８当量）で末端アミンに室温で１８時間カップリングした。ペプチドを脱保護し、３５℃で３．５時間切断し、前述のように粗製ペプチド混合物を後処理した。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の１２～３２％アセトニトリルで０～２０分間、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は１２．０分であり、ペプチドの収率は５．３％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：ＢＬ２５ Ｃ９６Ｈ１４３Ｎ２３Ｏ２７についての計算値［Ｍ＋２Ｈ］２＋ １０２５．５２７３、実測値［Ｍ＋２Ｈ］２＋ １０２４．９４９２。
Ｇａ－ＢＬ２５の合成
Ｇａ－ＢＬ２５の場合、５００μＬの酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ４．２）中のＢＬ２５（２．０６ｍｇ、１．０μｍｏｌ）及びＧａＣｌ３（０．９７ｍｇ、５．５５μｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１５分間インキュベートした。分取カラムを使用して０．１％ＴＦＡを含む水中の１２～３２％アセトニトリルで０～２０分間、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は１２．３分であり、ペプチドの収率は７６％であった。ＥＳＩ－ＭＳ：Ｇａ－ＢＬ２５ Ｃ９６Ｈ１４３ＧａＮ２３Ｏ２７について計算され［Ｍ＋３Ｈ］３＋ ７０６．６５９９、実測値［Ｍ＋３Ｈ］３＋ ７０６．１９８１。
ＢＬ２６の合成
ＢＬ２６の化学構造を上に示す。
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨのカップリングであるＢＬ１９の合成から、Ｆｍｏｃ基を除去し、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡ（４及び８当量）を用いて１，１８－オクタデカン二酸モノ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４当量）を５０℃にて２サイクルで１０分間カップリングした。ペプチドを脱保護し、３５℃で３．５時間切断し、前述のように粗製ペプチド混合物を後処理した。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の２０～４０％アセトニトリルで１５分間にわたり、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は１３．５分であり、ペプチドの収率は１０．５％であった。
Ｇａ－ＢＬ２６の合成
Ｇａ－ＢＬ２６の場合、５００μＬの酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ４．２）中のＢＬ２６（１．４３ｍｇ、０．５７μｍｏｌ）及びＧａＣｌ３（４．８ｍｇ、２．７５μｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１５分間インキュベートした。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の２２～４４％アセトニトリルで１５分間にわたり、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は１２．５分であり、ペプチドの収率は９２％であった。
ＢＬ２７の合成
ＢＬ２７の化学構造を上に示す。
ＢＬ１９の合成から、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨのカップリングに続いて、Ｆｍｏｃ基を除去し、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡ（４及び８当量）を使用して、２サイクルで５０℃にて１０分間、４－（４－フルオロフェニル）酪酸（４当量）をカップリングした。ペプチドを脱保護し、３５℃で３．５時間切断し、前述のように粗製ペプチド混合物を後処理した。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の２０～４０％アセトニトリルで１５分間にわたり、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は７．８分であり、ペプチドの収率は９．７％であった。
Ｇａ－ＢＬ２７の合成
Ｇａ－ＢＬ２７の場合、５００μＬの酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ４．２）中のＢＬ２７（０．９８ｍｇ、０．４１μｍｏｌ）及びＧａＣｌ３（０．３５ｍｇ、２．１μｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１５分間インキュベートした。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の２０～４０％アセトニトリルで１５分間にわたり、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は７．６分であり、ペプチドの収率は９１％であった。
ＢＬ２８の合成
ＢＬ２８の化学構造を上に示す。
ＢＬ１９の合成から、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨのカップリングに続いて、Ｆｍｏｃ基を除去し、４－（４－メチルフェニル）酪酸（４当量）を、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡ（４及び８当量）を使用して、５０℃で１０分間、２サイクルでカップリングした。ペプチドを脱保護し、３５℃で３．５時間切断し、前述のように粗製ペプチド混合物を後処理した。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の２０～４０％アセトニトリルで１５分間にわたり、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は７．９分であり、ペプチドの収率は９．３％であった。
Ｇａ－ＢＬ２８の合成
Ｇａ－ＢＬ２８の場合、５００μＬの酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ４．２）中のＢＬ２８（１．１ｍｇ、０．４６μｍｏｌ）及びＧａＣｌ３（４．０ｍｇ、２．３μｍｏｌ）の溶液を８０℃で１５分間インキュベートした。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の２０～４０％アセトニトリルで１５分間にわたり、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は８．０分であり、ペプチドの収率は７２％であった。
ＢＬ２９の合成
ＢＬ２９の化学構造を上に示す。
ＢＬ１９の合成から、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨのカップリングに続いて、Ｆｍｏｃ基を除去し、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡ（４及び８当量）を使用して、５０℃で１０分間、２サイクルで４－フェニル酪酸（４当量）をカップリングした。ペプチドを脱保護し、３５℃で３．５時間切断し、前述のように粗製ペプチド混合物を後処理した。分取カラムを使用して、０．１％ＴＦＡを含む水中の２０～４０％アセトニトリルで１５分間にわたり、３０ｍＬ／分の流速で溶出させるＨＰＬＣによって、反応混合物を精製した。滞留時間は７．１分であり、ペプチドの収率は７．０％であった。
ＰｅｐＢＦ３シントンの化学合成
ＰｅｐＢＦ３ ＪＬ３の合成
Figure 2022529007000067
４－ジメチルアミノ－酪酸ベンジルエステル（ＪＬ１）。丸底フラスコにγ－アミノ酪酸（２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、１当量）、ホルムアルデヒド（９ｍＬ、溶液ｖ／ｖ中３７％、１２１ｍｍｏｌ、６当量）、及びギ酸（６ｍＬ、溶液中９０％、１４３ｍｍｏｌ、７当量）を充填し、８０℃で４８時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ、中間体のＲｆ＝０．４５、ブロモクレゾールグリーンで染色）によってモニターした。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（６ｍＬ、４Ｍ、２４．４ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。反応溶液を回転蒸発により乾燥させ、黄色の固体中間体４－ジメチルアミノ－酪酸を得、そこにベンジルアルコール（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、５当量）、及び４－トルエンスホン酸一水和物（３．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。反応物を９０℃で２時間還流し、反応溶液を室温に冷却した。トルエン相をＨ２Ｏ（４×１００ｍＬ）で抽出し、ＮａＯＨ（１Ｍ）を塩基性になるまでプールした水性相に添加した。次いで、水性相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、３．３１ｇの粗製のオレンジ色の油状物を得、次いで、塩基性シリカを使用し、ＰＥＴエーテル（ＰＥ）中でカラムを飽和させ、ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ、中間体のＲｆ＝０．３）によって画分をモニターすることによって、シリカクロマトグラフィー精製した。化合物をシリカに直接ロードし、ＰＥですすぎ、５カラム体積（ＣＶ）のＰＥ、１：１＝ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出を行い、良好な収率でＪＬ１を得た（２工程にわたって２．３３２ｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３７（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．８５（五重項，２Ｈ）。
Figure 2022529007000068
（３－ベンジルオキシカルボニル－プロピル）－ジメチル－アンモニウム－メチルトリフルオロボレート（ＪＬ２）。４－ジメチルアミノ酪酸ベンジルエステルＪＬ１（２．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させた。ヨードメチルボロニルピナコレート（１．９２ｍＬ、１０．６４ｍｍｏｌ、０．９５当量）を、撹拌しながら混合物に滴下して添加し、溶液をそのまま２時間撹拌した後、５０℃の浴中に入れ、３０時間撹拌した。反応物を冷却し、溶媒を回転蒸発によって除去して、濃いオレンジ色の油状物を得た。油状物をＡＣＮ（１００ｍＬ）中に溶解させ、５０ｍＬの水で希釈し、ＡｇＮＯ３（１００ｍＬ、０．１８Ｍ、１．５当量）の水溶液、次いでブライン（０．１２ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）と混合し、各々黄色の沈殿物及び白色の沈殿物を生成させた。混合物をセライトで濾過し、回転蒸発によって濃縮した。得られた白色固体をＡＣＮ（１００ｍＬ）で粉砕し、３０分間超音波処理し、セライトで濾過し、濾液を１５ｍＬまで濃縮し、プラスチックボトルに移した。フッ素化するために、ＫＨＦ２（１４ｍＬ、４Ｍ、１１２ｍｍｏｌ、１０当量）及びＨＣｌ（３７ｍＬ、３Ｍ、１１２ｍｍｏｌ、１０当量）を溶液に添加した。反応物を１時間フッ素化し、塩基性となるまで濃ＮＨ４ＯＨを添加してクエンチした。混合物を凍結し、凍結乾燥して白色の固体を得、アセトン（３×３００ｍＬ）で抽出し、プールした抽出物を回転蒸発によって乾燥させて、白色の固体として粗生成物を得、シリカクロマトグラフィーによって精製した。塩基性シリカを使用し、ＤＣＭ中でカラムを飽和させ、画分をＴＬＣ（ＤＣＭ中の４０％ＡＣＮ、Ｒｆ＝０．４）によってモニターして、カラム精製を実施した。化合物を、ＭｅＯＨで溶解させ、シリカ上で乾燥させた。シリカに結合した化合物をカラム内に配置し、勾配溶出を、ＤＣＭ中の０、５、１０、２０％ＡＣＮを５ＣＶ用いて実施し、良好な収率（２ステップで２．７６５５ｇ、８６％）で純粋な化合物ＪＬ２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＡＣＮ）δ（ｐｐｍ）：７．３７（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＡＣＮ）δ（ｐｐｍ）：－１４１．０２。１１Ｂ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＡＣＮ）δ（ｐｐｍ）：－２．０９。
Figure 2022529007000069
（３－カルボキシ－プロピル）－ジメチル－アンモニウム－メチルトリフルオロボレート（ＪＬ３）。（３－ベンジルオキシカルボニル－プロピル）－ジメチル－アンモニウム－メチレントリフルオロボレート（ＪＬ２）（２．６５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中に入れ、水分を減圧下及び温水浴中で排出した。アルゴンをフラスコ内に流し、蒸留直後のＴＨＦ（１００ｍＬ）をフラスコ内に添加し、超音波処理して十分溶解させた。パラジウム活性炭（１．４ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ、０．５０ｍｍｏｌ、０．１１当量）を反応容器に添加した。フラスコに蓋をし、Ｈ２（ｇ）下で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ（ＤＣＭ中の４０％ＡＣＮ、Ｒｆ＝０．４、ＵＶ、ＨＢＱ、及びＢＣＧ染色アクティブ）でモニターした。出発物質が完全に消費された後、混合物をセライトに通して濾過し、活性炭を除去し、メタノール（３×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を回転蒸発によって乾燥させ、白色固体（１．０９５ｇ、全体収率６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：－１４０．９１。１１Ｂ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：２．０８。１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１７４．２６，６５．６９，５２．３７，２９．８５，１８．１９。ＥＳＩ－ＭＳ（－）：Ｃ７Ｈ１５ＢＦ３ＮＯ２算出された正確な質量２１３．１１ｍ／ｚ、実測値［２Ｍ－Ｈ］－＝４２５．２ｍ／ｚ。
Figure 2022529007000070
［３－（２－ヒドロキシ－エチルカルバモイル）－プロピル］－ジメチル－アンモニウム－メチレントリフルオロボレート（ＪＬ４）。（３－カルボキシ－プロピル）－ジメチル－アンモニウム－メチレントリフルオロボレート（ＪＬ３）（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに充填し、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。３－アミノプロパノール（１９．８μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）を混合物中に添加した後、ＨＢＴＵ（９７．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（６１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１６時間撹拌させた。反応物をＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．２、生成物はＫＭｎＯ４、ＨＢＱ染色アクティブ）を使用してモニターした。出発物質が完全に消費された後、反応物を乾燥させ、シリカクロマトグラフィーによって精製した。カラム精製は、塩基性シリカを使用し、ＤＣＭ中でカラムを飽和させることによって行った。粗混合物をＭｅＯＨで溶解し、シリカ上で乾燥させた。シリカに結合した化合物をカラムに入れ、ＤＣＭ中０、５及び１０％のＭｅＯＨを５カラム容積で用いて勾配溶出を行い、純粋な化合物ＪＬ４（８ｍｇ、１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：３．６０（ｔ，２Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７３（五重項、２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：－１４１．２３。１１Ｂ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：２．０５。
放射線化学的合成
１８Ｆ標識：担体が添加されていないフッ化物［１８Ｆ］を、１８－ＭｅＶプロトン（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ）でＨ２ １８Ｏをボンバードメントし、続いてアニオン交換樹脂カラム（ブラインで予め活性化し、ＨＣＯ３ －前処理なしでＤＩ水で洗浄した）上にトラッピングすることによって得た。次いで、ＨＣｌ－ピリダジン緩衝液（ｐＨ２．０）を使用してカラムから［１８Ｆ］フッ化物を溶出させた。非標識のトリフルオロボレート前駆体（１００ｎｍｏｌ）をＤＭＦ（１５μＬ）中に懸濁させた。溶出した［１８Ｆ］フッ化物（３０～１００ＧＢｑ）を、ＢＬ０８またはＢＬ０９の溶液を含有する反応容器に添加した。バイアルを加熱ブロック上で８０℃にて２０分間加熱し、１ｍＬの水を添加してクエンチした３１，３２。混合物をセミプレップＨＰＬＣによって精製し、非標識の標準物質と１２分の１の放射性トレーサーとの同時注入により、分析的ＨＰＬＣを通じて品質管理を行った。放射線化学的収率（減衰補正）は１０％超であり、放射線化学的純度は９５％超であった。
６８Ｇａ標識：［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３を、合計４ｍＬの０．１Ｍ ＨＣｌを用いてｉＴｈｅｍｂａ Ｌａｂｓジェネレータから溶出させた。溶出した［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３溶液を２ｍＬの濃ＨＣｌに添加した。次いで、この放射性混合物をＤＧＡ樹脂カラムに添加し、３ｍＬの５Ｍ ＨＣｌで洗浄した。次いで、カラムを空気で乾燥させ、［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３（０．１０～０．５０ＧＢｑ）を０．５ｍＬの水で溶出し、０．７ｍＬのＨＥＰＥＳ緩衝液（２Ｍ、ｐＨ５．３）中の非標識前駆体（２５μｇ）の溶液を含有するバイアル中に加えた。反応混合物を、マイクロ波オーブン（Ｄａｎｂｙ；ＤＭＷ７７００ＷＤＢ）中で出力設定２にて１分間加熱した。混合物をセミ分取ＨＰＬＣによって精製し、非標識の標準物質と１／１２の放射性トレーサーとの同時注入による分析的ＨＰＬＣを通じて品質管理を行った。放射線化学的収率（減衰補正）は５０％超であり、放射線化学的純度は９５％超であった。
１７７Ｌｕ標識：［１７７Ｌｕ］ＬｕＣｌ３を、ＩＴＭ Ｉｓｏｔｏｐｅｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｎ Ｍｕｎｃｈｅｎ ＡＧから購入した。０．０４ＭのＨＣｌ（１０～１００μＬ）中の［１７７Ｌｕ］ＬｕＣｌ３（１００～１０００ＭＢｑ）を、０．５ｍＬのＮａＯＡｃ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ４．５）中の非標識前駆体（２５μｇ）の溶液に添加した。反応混合物を、１００℃で１５分間インキュベートした。混合物を、セミ分取ＨＰＬＣによって精製し、非標識の標準物質と１／１２の放射性トレーサーとの同時注入による分析的ＨＰＬＣを通じて品質管理を行った。放射線化学的収率（減衰補正）は５０％超であり、放射線化学的純度は９５％超であった。
競合結合アッセイ
ＣＸＣＲ４に対する非標識ペプチドの結合親和性を、ＣＨＯ：ＣＸＣＲ４細胞を使用して競合結合アッセイを使用して決定した。簡潔に述べると、ＣＨＯ：ＣＸＣＲ４細胞（２００，０００個の細胞／ウェル）を、前の晩に２４ウェルＢｉｏＣｏａｔ（商標）Ｐｏｌｙ－Ｄ－Ｌｙｓｉｎｅ Ｍｕｌｔｉｗｅｌｌ Ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中に播種した。翌日、各ウェルを、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、［１２５Ｉ］ＳＤＦ－１α（０．０１ｎＭ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）、ならびに競合する非放射性リガンド（１０μＭ～１ｐＭ）を補充したＲＰＭＩ－１６４０培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎｓ）と共にインキュベートし、２７℃、中程度の振とうで１～１．５時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を氷冷したＰＢＳで２回洗浄し、トリプシン処理し、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＷＩＺＡＲＤ ２４８０ガンマカウンタでカウントした。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７を使用して、競合データにロジスティック方程式を適合させる非線形回帰分析によって決定した。
内在化
アッセイの２４～４８時間前に、２４ウェルポリ－Ｄ－リジンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＢｉｏＣｏａｔ（商標）、参照番号３５４４１４）中の完全増殖培地中に、２×１０６細胞／ウェルで播種する。ＣＨＯｗｔ細胞及びＣＨＯ：：ＣＸＣＲ４細胞の両方について、ブロックされていないセット及びブロックされたセットで反応を３回実施する。アッセイの際、増殖培地を４００μｌの反応培地（ＲＰＭＩ、２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ）で置き換える。ブロックされたセットの場合、細胞を１μＭのＬＹ２５１０９２４で、３７℃及び５％ＣＯ２で１時間プレインキュベートする。ウェル当たり０．８ＭＢｑの６８Ｇａ－ＢＬ０２を、ブロックされていないウェルとブロックされていないウェルの両方に添加し、２７℃で１時間、軽度の振とうによりインキュベートする。細胞を含まない放射性標識ペプチド３サンプルを標準として用いる。上清を除去し、細胞を氷冷ＰＢＳで１回洗浄する。次いで、細胞を、２００μＬの氷冷０．２Ｍ酢酸、０．５Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ２．６で洗浄した。洗浄液を合わせ、測定し、ペプチドの膜結合部分を構成するものとした。細胞を氷冷ＰＢＳで再び洗浄し、トリプシン処理し、回収し、測定し、ペプチドの内部分画を構成するものとする。Ｗｉｚａｒｄガンマカウンタにおいて、標準、膜結合画分、及び細胞をカウントする。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して解析を行う。
細胞培養
Ｄａｕｄｉ Ｂリンパ芽細胞株（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ－２１３）及びＰＣ－３前立腺腺癌（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１４３５）を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入し、ＩＭＰＡＣＴ試験（ＩＤＥＸＸ ＢｉｏＡｎａｌｙｔｉｃｓ）を使用してげっ歯類病原体及びマイコプラズマ汚染の有無について試験した。ＣＨＯ：ＣＸＣＲ４細胞株は、Ｄａｖｉｄ ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ及びＸｉａｏｙｕａｎ Ｃｈｅｎ両博士（アメリカ国立衛生研究所）から寄贈された。ＧＲＡＮＴＡ５１９、Ｊｅｋｏ１及びＺ１３８細胞は、Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ Ｓｔｅｉｄｌ博士から寄贈された。Ｄａｕｄｉ、ＧＲＡＮＴＡ５１９、Ｊｅｋｏ１、Ｚ１３８、ＰＣ－３及びＣＨＯ：ＣＸＣＲ４細胞を、５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃の加湿インキュベーター中で培養した。
Ｄａｕｄｉ細胞及びＧＲＡＮＴＡ５１９細胞を、１０％のウシ胎仔血清（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、１００Ｉ．Ｕ．／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（ペニシリン－ストレプトマイシン溶液）を補充したＲＰＭＩ－１６４０培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎｓ）で培養した。Ｊｅｋｏ１細胞を、２０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、１００Ｉ．Ｕ．／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（ペニシリン－ストレプトマイシン溶液）を補充したＲＰＭＩ－１６４０培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎｓ）で培養した。Ｚ１３８細胞を、１０％のウシ胎仔血清（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、１００Ｉ．Ｕ．／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（ペニシリン－ストレプトマイシン溶液）を補充したＩｓｃｏｖｅ修飾ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）で培養した。ＣＨＯ：ＣＸＣＲ４細胞及びＰＣ－３細胞を、１０％のウシ胎仔血清（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、１００Ｉ．Ｕ．／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（ペニシリン－ストレプトマイシン溶液）を補充したＦ１２Ｋ培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎｓ）で培養した。
動物モデル
動物実験を、カナダ動物管理評議会によって確立されたガイドラインに準拠し、ブリティッシュコロンビア大学の動物倫理委員会によって承認された研究プロトコルに従って実施した。Ｄａｕｄｉ、Ｚ１３８、ＧＲＡＮＴＡ５１９及びＪｅｋｏ１異種移植片の場合、雄のＮＯＤ．Ｃｇ－Ｒａｇ１ｔｍ１ＭｏｍＩｌ２ｒｇｔｍ１ＷＪｌ／ＳｚＪ（ＮＲＧ）マウスの左脇腹に、５×１０６細胞（１００μＬ；ＰＢＳ／マトリゲル＝１：１比）で皮下接種し、腫瘍を２００～５００ｍｍ３のサイズに増殖させた。ＰＣ－３異種移植片の場合、雄のＮＯＤ．Ｃｇ－Ｒａｇ１ｔｍ１ＭｏｍＩｌ２ｒｇｔｍ１ＷＪｌ／ＳｚＪ（ＮＲＧ）マウスの左脇腹に、５×１０６個のＰＣ－３細胞（１００μＬ；ＰＢＳ／マトリゲル＝１：１比）で皮下接種し、腫瘍を２００～４００ｍｍ３のサイズに増殖させた。
ＰＥＴ／ＣＴイメージング
ＰＥＴ及びＣＴスキャンを、加熱パッドで体温を維持しながらＳｉｅｍｅｎｓ Ｉｎｖｅｏｎ ＭｉｃｒｏＰＥＴ／ＣＴで実施した。４～７ＭＢｑの各ＰＥＴ放射線トレーサーの静脈内注射のために、腫瘍担持マウスをイソフルラン（２Ｌ／分Ｏ２中２～２．５％のイソフルラン）で短時間鎮静させた。ブロッキング対照として、放射性トレーサー投与の１５分前に、マウスに対し７．５μｇのＬＹ２５１０９２４を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。取り込み時間中（５０または１１０分間）動物を自由に徘徊させ、その後、鎮静剤を投与し、スキャンした。減衰補正及び解剖学的局在化のためにＣＴスキャンを取得し（８０ｋＶ、５００μＡ、３ベッド位置、３４％オーバーラップ、２２０°連続的回転）、その後、放射性トレーサーの１時間または２時間ｐ．ｉ．で１０分間のＰＥＴ取得を行った。ＰＥＴデータをリストモードで取得し、３次元のサブセット化による期待値の最大化（３－ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｏｒｄｅｒｅｄ－ｓｕｂｓｅｔｓ ｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎ）（２回の反復）、続いてＣＴベースの減衰補正を伴う高速最優アプリオリアルゴリズム（１８回の反復）を使用して再構築した。Ｉｎｖｅｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｗｏｒｋｐｌａｃｅソフトウェア（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｉｎｅｅｒｓ）を使用してイメージを解析した。
体内分布
イソフルラン麻酔（２Ｌ／分Ｏ２中２～２．５％のイソフルラン）下で、マウスに対し、０．８～３．０ＭＢｑの各放射性トレーサーを静脈内注射した。さらなるマウスの群には、ブロッキング対照として、７．５μｇのＬＹ２５１０９２４を放射性トレーサー注射の１５分前にｉ．ｐ．注射した。イソフルランで麻酔しながら、ＣＯ２吸入によりマウスを安楽死させた。組織を採取し、ＰＢＳ中で洗浄し、乾燥させ、重量を測定し、Ｈｉｄｅｘ ＡＭＧ自動ガンマカウンタ上で測定した。放射能のカウントを減衰補正し、較正曲線を使用して絶対単位に変換し、組織１グラム当たりの注入線量パーセント（％ＩＤ／ｇ）で表した。
インビボ安定性
放射性標識ペプチド（１０～３０ＭＢｑ）を雄のＮＲＧマウスに静脈内注射した。５分、２４時間または１２０時間の取り込み時間の後、マウスを鎮静／安楽死させ、血液を採取した。血漿を単離し、公知の手順に従い、分析的放射線ＨＰＬＣにより解析した（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，Ｒｅｓ．２０１５，７５：３８７－３９３）。
線量測定
１７７Ｌｕ標識類似体の生体分布データから得られた多時点の臓器取り込みを、それらの適切な時点に減衰させ、Ｐｙｔｈｏｎ（バージョン３．７）において一指数モデルまたは二指数モデル（Ｒ２及び残留の程度に基づいてフィットを選択）にフィットさせた。曲線下面積を使用して滞留時間を算出し、それを、ＯＬＩＮＤＡ／ＥＸＭソフトウェア（Ｈｅｒｍｅｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ；ｖｅｒｓｉｏｎ ２．０）で使用するために、ヒト（ＮＵＲＢＳモデル）及びマウス（２５ｇ ＭＯＢＹマウスファントム）のモデル臓器質量で乗じ、それにより平均的なマウスの線量を算出し（Ｓｔａｂｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２００５，４６：１０２３－１０２７、Ｋｅｅｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２０１０，５１：４７１－４７６）、平均的なヒト男性に外挿した（Ｓｅｇａｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２００１，４２：７、Ｓｔａｂｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２０１２，５３：１８０７－１３）。
結果
表１～２３及び図１～１１に示すように、アニオン性リンカーは、内在化（腫瘍における、長い／持続的な保持）を増加させ、及び／またはバックグラウンドクリアランスを促進する。これは、カチオン性リンカー、または中性リンカー（すなわち、リジンアミドコンジュゲーションまたは単純なマレイミドコンジュゲーション）を有する化合物と比較して、イメージング剤及び治療剤に求められる腫瘍対バックグラウンドのコントラストを強化する。これにより、腫瘍対背景のコントラストが強化させ、イメージング剤及び治療剤の改善につながる。アルブミンバインダーは、マウスモデルにおける化合物の循環半減期を延長し、放射性トレーサーの腫瘍への持続的な取り込みを可能にする。表２４～３３に示すように、Ｌｕ－１７７標識化合物は、腫瘍異種移植片に高い放射線量を送達した一方で、正常組織／臓器には最小限の放射線量を送達し、優れた腫瘍対正常組織／臓器の治療インデックスをもたらした。様々な化合物のインビボで安定性を表３４に示す。
Figure 2022529007000071

Figure 2022529007000072

Figure 2022529007000073

Figure 2022529007000074

Figure 2022529007000075

Figure 2022529007000076

Figure 2022529007000077

Figure 2022529007000078

Figure 2022529007000079

Figure 2022529007000080

Figure 2022529007000081

Figure 2022529007000082

Figure 2022529007000083

Figure 2022529007000084

Figure 2022529007000085

Figure 2022529007000086

Figure 2022529007000087

Figure 2022529007000088

表１９．選択された時点での、Ｚ１３８腫瘍担持マウスにおける［１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＢＬ０２の生体分布データ（％ＩＤ／ｇ）。
Figure 2022529007000089

表２０．選択された時点での、ＧＲＡＮＴＡ５１９腫瘍担持マウスにおける［１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＢＬ０２の生体分布データ（％ＩＤ／ｇ）。
Figure 2022529007000090

Figure 2022529007000091

表２１．選択された時点でのＤａｕｄｉ腫瘍担持マウスにおける［１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＢＬ１８の生体分布データ（％ＩＤ／ｇ）。
Figure 2022529007000092

Figure 2022529007000093

表２２．選択された時点でのＤａｕｄｉ腫瘍担持マウスにおける［１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＢＬ１９の生体分布データ（％ＩＤ／ｇ）。
Figure 2022529007000094

表２３．選択された時点でのＤａｕｄｉ腫瘍担持マウスにおける［１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＢＬ２３の生体分布データ（％ＩＤ／ｇ）。
Figure 2022529007000095

Figure 2022529007000096

Figure 2022529007000097

Figure 2022529007000098

Figure 2022529007000099

Figure 2022529007000100

Figure 2022529007000101

Figure 2022529007000102

Figure 2022529007000103

Figure 2022529007000104

Figure 2022529007000105

Figure 2022529007000106

Figure 2022529007000107
本発明は、１つ以上の実施形態に関して記載されている。しかしながら、本明細書で定義される本発明の範囲から逸脱することなく、いくつかの変形及び修正をし得ることは当業者には明らかであろう。

Claims (33)

  1. 式Ｉの化合物、または式Ｉの塩もしくは溶媒和物であって、
    ［標的化ペプチド］－Ｎ（Ｒ１）－Ｘ１（Ｒ２）Ｌ１－［リンカー］－ＲＸ ｎ１ （Ｉ）
    式中、
    前記標的化ペプチドが、－Ｎ（Ｒ１）－にＣ末端で結合しているシクロ［Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｌ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－Ｄ－Ａｒｇ－Ｌ－２－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｇｌｕ］－Ｌ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）であり、
    Ｒ１が、Ｈまたはメチルであり、
    Ｘ１が、直鎖状、分岐鎖状、及び／または環状Ｃ１－Ｃ１５アルキレニル、アルケニレニル、またはアルキニレニルであり、０～６個の炭素が、独立して、Ｎ、Ｓ、及び／またはＯヘテロ原子によって置換され、独立してオキソ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ハロゲン、グアニジノ、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及び／またはリン酸のうちの１つまたは組み合わせから選択される０～３個の基で置換され、
    Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
    Ｌ１が、－Ｓ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－、
    Figure 2022529007000108
    であり、
    リンカーが、Ｘ２Ｌ２及び／またはＸ２（Ｌ２）２の１～１０個の単位の直鎖または分岐鎖であり、
    各Ｘ２が、独立して、直鎖状、分岐鎖状、及び／または環状Ｃ１－Ｃ１５アルキレニル、アルケニレニル、またはアルキニレニルであり、０～６個の炭素が、独立して、Ｎ、Ｓ、及び／またはＯヘテロ原子によって置換され、独立してオキソ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ハロゲン、グアニジノ、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及び／またはリン酸のうちの１つまたは組み合わせから選択される０～３個の基で置換され、
    各Ｌ２が、独立して、－Ｓ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－、
    Figure 2022529007000109
    であり、
    前記リンカーが、少なくとも１つのカルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、またはリン酸を含み、生理的ｐＨで正味の負電荷を有し、
    前記リンカーが、任意選択で、前記リンカーのＬ２に結合したアルブミンバインダーをさらに含み、前記アルブミンバインダーが、－（ＣＨ２）ｎ２－ＣＨ３（式中、ｎ２が８～２０である）、－（ＣＨ２）ｎ３－Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、ｎ３が８～２０である）、または、
    Figure 2022529007000110
    （式中、ｎ４＝１～４であり、Ｒ３が、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＯ２、もしくはＣＨ３である）であり、
    ｎ１が、１または２であり、
    各ＲＸが、前記リンカーの別個のＬ２を介して連結された放射性標識基であり、独立して、任意選択的に放射性金属または放射性同位体結合金属との錯体を形成した金属キレート剤、トリフルオロボレート（ＢＦ３）を含有する補欠基、またはケイ素－フッ素受容部分を含有する補欠基から選択される、
    前記式Ｉの化合物、または前記式Ｉの塩もしくは溶媒和物。
  2. Ｘ１が、直鎖状、分岐鎖状、及び／または環状Ｃ１－Ｃ１５アルキレニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ１が、
    Figure 2022529007000111
    である、請求項２に記載の化合物。
  4. －Ｎ（Ｒ１）－Ｘ１（Ｒ２）Ｌ１－が、Ｌｙｓ、オルニチン、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、２，４－ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、または２－アミノアジピン酸（２－Ａａｄ）から選択される側鎖連結アミノ酸残基を形成する、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、Ｈである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｌ１が、－ＮＨＣ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 前記リンカーが、１～８個の単位のＸ２Ｌ２と０～２個の単位のＸ２（Ｌ２）２からなる、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 各Ｘ２が、独立して、直鎖状、分岐鎖状、及び／または環状Ｃ１－Ｃ１５アルキレニルである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 各Ｘ２が、独立して、－ＣＨ－、
    Figure 2022529007000112
    （式中、各Ｒ４が独立して、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、またはリン酸である）、または
    Figure 2022529007000113
    である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  11. ２つのＸ２基の間の各Ｌ２が、独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－であり、１つのＲＸを連結する各Ｌ２が、独立して、－Ｓ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－、
    Figure 2022529007000114
    である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 前記リンカーが、タンパク質原性アミノ酸残基及び／または表１に列挙される非タンパク質原性アミノ酸残基から選択されるアミノ酸残基の直鎖状または分岐鎖状ペプチドであり、２つのＸ２基の間の各Ｌ２が、メチル化または非メチル化であり、１つのＲＸを連結する各Ｌ２が、独立して、－Ｓ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－、
    Figure 2022529007000115
    である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  13. ２つのＸ２基の間の各Ｌ２が、非メチル化アミドである、請求項１１または１２に記載の化合物。
  14. 前記リンカーが、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、及び／または２－アミノアジピン酸（２－Ａａｄ）のうちの１つまたは組み合わせから選択される、２つまたは３つのアミノ酸を含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 前記リンカーが、３つの連続したＧｌｕ残基を含む、請求項１４に記載の化合物。
  16. 前記リンカーが、生理的ｐＨで－２～－５の正味負電荷を有する、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 前記リンカーが、前記アルブミンバインダーをさらに含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. １つのＲＸを連結する各Ｌ２が、独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
    Figure 2022529007000116
    である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. ｎ１が、１である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. ｎ１が、２である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  21. 前記金属キレート剤及び前記ＢＦ３を含有する補欠基の両方を含む、請求項２０に記載の化合物。
  22. 各々ＢＦ３を含有する２つの補欠基を含む、請求項２０に記載の化合物。
  23. ＢＦ３を含有する補欠基が、－Ｒ６Ｒ７ＢＦ３であり、式中、Ｒ６が、－（ＣＨ２）１－５－であり、－Ｒ７ＢＦ３が、表３もしくは４から選択されるか、または
    Figure 2022529007000117
    であり、式中、各Ｒ８及び各Ｒ９が、独立して、分岐鎖状または直鎖状のＣ１－Ｃ５アルキルである、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. －Ｒ７ＢＦ３が、
    Figure 2022529007000118
    である、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ８及びＲ９が、各々メチルである、請求項２４に記載の化合物。
  26. 前記ＢＦ３を含有する補欠基が、１８Ｆを含む、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. 前記金属キレート剤が、前記放射性同位体と錯体を形成している、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
  28. 前記金属キレート剤が、ポリアミノカルボキシレートキレート剤である、請求項１～２２または２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. 前記金属キレート剤が、ＤＯＴＡまたはＤＯＴＡ誘導体である、請求項２８に記載の化合物。
  30. ＢＬ０２、ＢＬ０３、ＢＬ０４、ＢＬ０７、ＢＬ０８、ＢＬ０９、ＢＬ１７、ＢＬ１８、ＢＬ１９、ＢＬ２０、ＢＬ２１、ＢＬ２２、ＢＬ２３、ＢＬ２４、ＢＬ２５、ＢＬ２６、ＢＬ２７、ＢＬ２８、またはＢＬ２９のうちのいずれか１つの構造を有するか、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物であって、ＤＯＴＡが、任意選択的に、放射性同位体と錯体を形成しているか、または、前記ＢＦ３を含有する補欠基が、任意選択的に、１８Ｆを含む、前記化合物。
  31. 対象におけるＣＸＣＲ４発現組織のイメージングに使用するための、または炎症症状もしくは疾患のイメージングに使用するための、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物であって、少なくとも１つのＲＸが、イメージング放射性同位体を含むか、またはそれと錯体を形成している、前記化合物。
  32. 対象におけるＣＸＣＲ４の発現を特徴とする疾患または症状の治療に使用するための、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物であって、少なくとも１つのＲＸが、治療用放射性同位体を含むか、またはそれと錯体を形成している、前記化合物。
  33. 前記疾患または症状が、ＣＸＣＲ４を発現するがんである、請求項３２に記載の化合物。
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