CN109758426B - 一种注射用醋酸卡泊芬净药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种注射用醋酸卡泊芬净药物组合物，包含如下重量份原料药和药用辅料制成：醋酸卡泊芬净0.2‑10份，注射用油30‑60份，乳化剂0.5‑10份，稳定剂0.5‑5份，等渗调节剂0.5‑3份，冻干保护剂11‑20份，DHA 0.3‑4份，所述注射用醋酸卡泊芬净药物该制剂为醋酸卡泊芬净的乳化剂，能令注射用醋酸卡泊芬净不需要在低温下储存。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种注射用醋酸卡泊芬净药物组合物及其制备方法。
背景技术
卡泊芬净(caspofungin)于2001年上市，由美国默克公司研究开发，是一种半合成刺白 菌素B衍生物，是β-葡聚糖合成酶抑制剂。具有这类结构的化合物对于很多对唑类药物产生 耐药性的真菌具有良好的抗菌活性，且对真菌细胞的选择性较强，对人体正常细胞影响不大， 具有低毒高效的临床效果。研究显示，卡泊芬净对念珠菌病有效率为90％(优于两性霉素B 的67％)，不良反应发生率为8％(明显低于两性霉素B的25％)。因此，这类药物成为抗真 菌药物开发的热点。该化合物很不稳定，尤其是在酸、碱、温度、湿度和光照条件下均不稳 定，容易发生降解、聚合和氧化。目前上市的醋酸卡泊芬净原料药需在-70℃的条件下储存。
由于现有醋酸卡泊芬净冻干粉针剂，需要储存与2-8℃低温，限制了醋酸卡泊芬净的使用， 因此，开发一款新的醋酸卡泊芬净制剂，提高产品的稳定性，具有重要意义。
发明内容
为避免现有醋酸卡泊芬净储存条件需要低温，本发明提供一种注射用醋酸卡泊芬净药物 组合物，该制剂为醋酸卡泊芬净的乳化剂，能令注射用醋酸卡泊芬净不需要在低温下储存。
为达到上述目的，通过如下技术方案予以实现：
一种注射用醋酸卡泊芬净药物组合物，包含如下重量份原料药和药用辅料制成：
醋酸卡泊芬净0.2-10份，注射用油30-60份，乳化剂0.5-10份，稳定剂0.5-5份，等渗 调节剂0.5-3份，冻干保护剂11-20份，DHA 0.3-4份。
优选的，所述注射用油为大豆油、玉米油或花生油中的一种。
优选的，所述乳化剂为大豆卵磷脂与泊洛沙姆188组成。
优选的，所述大豆卵磷脂与泊洛沙姆188的质量比为：1-3:1。
优选的，所述稳定剂为油酸、油酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸或脱氧胆酸盐的一种或 二种以上的混合物和硬脂酸甘油组成。
优选的，所述冻干保护剂为甘露醇、山梨醇或木糖醇中的一种或二种以上的混合物。
优选的，所述等渗调节剂为甘油或葡萄糖。
如上任一所述的药物组合物的制备方法，包括如下制备步骤：
(1)将等渗调节剂、泊洛沙姆188于2-8℃下混合，加入注射用水，用PH调节剂调节PH至6-7搅拌溶解，得水相A；
(2)将乳化剂大豆卵磷脂、稳定剂于室温下加入注射用油、DHA，于2-8℃混合均匀，加入醋酸卡泊芬净粉末，搅拌3-4h后，在冰水浴条件下超声乳化，混匀成油相B；
(3)将水相A和油相B混合，用磁力搅拌器混合均匀，再通过低温超声乳化，得初乳；
(4)将初乳在900-1000bar压力下均质乳化，得到终乳；
(5)将步骤(4)所得终乳除菌后灌装、冷冻干燥，得到注射用醋酸卡泊芬净药物；
述步骤(1)和步骤(2)没有时间顺序限制，所述步骤(1)中注射用水的质量与醋酸卡 泊芬净的质量比为800-1000:10-30。
优选的，所述PH调节剂为盐酸、氢氧化钠、醋酸钠、醋酸、磷酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐、乙醇胺或三乙醇胺中的一种或两种配成的PH缓冲液。
优选的，步骤(3)所述低温超声乳化的低温为2-8℃，步骤(2)所述醋酸卡泊芬净粉末 为纳米级粉末。
有益效果
本发明所述注射用醋酸卡泊芬净，为醋酸卡泊芬净的微乳制剂，该微乳制剂的成功，关 键在于加入DHA以及大豆卵磷脂作为乳化剂的应用，令油相在低温条件下，仍然具有良好 的流动性，DHA能稳定乳化膜，防止形成的微乳发生破乳现象。本发明所述注射用醋酸卡泊 芬净制备方法，关键在于，在形成乳剂前，需要对溶液进行低温保存，当乳剂形成，每个微 乳只包裹少数分子药物，从而降低药物二聚体杂质生成的几率，达到稳定的作用。
实施例1
一种注射用醋酸卡泊芬净药物组合物，包含如下重量份原料药和药用辅料制成：
醋酸卡泊芬净0.2份，注射用油为大豆油30份，乳化剂0.5份，稳定剂为0.5份，等渗调节剂为甘油0.5份，冻干保护剂11份，DHA 0.3份。
所述乳化剂为大豆卵磷脂与泊洛沙姆188组成，所述大豆卵磷脂与泊洛沙姆188的质量 比为1:1，所述稳定剂由油酸和硬脂酸甘油组成，所述油酸与硬脂酸甘油的质量比为2:3，所 述冻干保护剂为甘露醇、山梨醇组成的混合物，其中甘露醇：山梨醇重量比为1:2。
本实施例所述的药物组合物的制备方法，包括如下制备步骤：
(1)将等渗调节剂、泊洛沙姆188于2-8℃下混合，加入注射用水，用PH调节剂调节PH至6，搅拌溶解，得水相A；
(2)将乳化剂大豆卵磷脂、稳定剂于室温下加入注射用油、DHA，于2-8℃混合均匀，加入醋酸卡泊芬净粉末，粒径为10-100nm，搅拌3h后，在冰水浴条件下超声乳化，混匀成 油相B；
(3)将水相A和油相B混合，用磁力搅拌器混合均匀，再通过2-8℃条件下低温超声乳 化，得初乳；
(4)将初乳在900-1000bar压力下均质乳化，得到终乳；
(5)将步骤(4)所得终乳除菌后灌装、冷冻干燥，得到注射用醋酸卡泊芬净药物；
所述步骤(1)和步骤(2)没有时间顺序限制，所述步骤(1)中注射用水的质量与醋酸 卡泊芬净的质量比为800:10。
所述PH调节剂为醋酸钠、醋酸配成的PH缓冲液。
实施例2
一种注射用醋酸卡泊芬净药物组合物，包含如下重量份原料药和药用辅料制成：
醋酸卡泊芬净3份，注射用油为玉米油40份，乳化剂6份，稳定剂为4份，等渗调节剂为葡萄糖2份，冻干保护剂15份，DHA 2份。
所述乳化剂为大豆卵磷脂与泊洛沙姆188组成，所述大豆卵磷脂与泊洛沙姆188的质量 比为2:1；所述冻干保护剂为甘露醇、木糖醇的混合物，且甘露醇与木糖醇的质量比为1:2， 所述稳定剂由脱氧胆酸和硬脂酸甘油组成，所述脱氧胆酸与硬脂酸甘油的质量比为2:3。
本实施例所述的药物组合物的制备方法，包括如下制备步骤：
(1)将等渗调节剂、泊洛沙姆188于2-8℃下混合，加入注射用水，用PH调节剂调节PH至6.5，搅拌溶解，得水相A；
(2)将乳化剂大豆卵磷脂、稳定剂于室温下加入注射用油、DHA，于2-8℃混合均匀，加入醋酸卡泊芬净粉末，粒径为10-100nm，搅拌3.5h后，在冰水浴条件下超声乳化，混匀成油相B；
(3)将水相A和油相B混合，用磁力搅拌器混合均匀，再通过2-8℃的低温条件超声乳 化，得初乳；
(4)将初乳在900-1000bar压力下均质乳化，得到终乳；
(5)将步骤(4)所得终乳除菌后灌装、冷冻干燥，得到注射用醋酸卡泊芬净药物；
述步骤(1)和步骤(2)没有时间顺序限制，所述步骤(1)中注射用水的质量与醋酸卡 泊芬净的质量比为900:15。
所述PH调节剂为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠配成的PH缓冲液。
实施例3
一种注射用醋酸卡泊芬净药物组合物，包含如下重量份原料药和药用辅料制成：
醋酸卡泊芬净10份，注射用油为花生油60份，乳化剂10份，稳定剂5份，等渗调节剂为甘油3份，冻干保护剂20份，DHA 4份；所述乳化剂为大豆卵磷脂与泊洛沙姆188组 成，所述大豆卵磷脂与泊洛沙姆188的质量比为3:1，所述稳定剂为油酸胆酸和硬脂酸甘油 组成，所述油酸胆酸与硬脂酸甘油的重量比为1:1，所述冻干保护剂为山梨醇、木糖醇的混合物，所述山梨醇与木糖醇的质量比为1:2。
本实施例所述的药物组合物的制备方法，包括如下制备步骤：
(1)将等渗调节剂、泊洛沙姆188于2-8℃下混合，加入注射用水，用PH调节剂调节PH至7，搅拌溶解，得水相A；
(2)将乳化剂大豆卵磷脂、稳定剂于室温下加入注射用油、DHA，混匀，于2-8℃混合均匀，加入醋酸卡泊芬净粉末，粒径为10-100nm，搅拌4h后，在冰水浴条件下超声乳化， 得油相B；
(3)将水相A和油相B混合，用磁力搅拌器混合均匀，再通过2-8℃的低温条件超声乳 化，得初乳；
(4)将初乳在900-1000bar压力下均质乳化，得到终乳；
(5)将步骤(4)所得终乳除菌后灌装、冷冻干燥，得到注射用醋酸卡泊芬净药物；
述步骤(1)和步骤(2)没有时间顺序限制，所述步骤(1)中注射用水的质量与醋酸卡 泊芬净的质量比为1000:30。
所述PH调节剂为枸橼酸、枸橼酸盐配成的PH缓冲液。
对比例1
对比例1与实施例2的区别在于，对比例1所用乳化剂为泊洛沙姆188，不含大豆卵磷 脂，其余原料成分与制备方法与实施例2相同。
对比例2
对比例2与实施例2的区别在于，对比例2中不加入DHA，其余物料及制备方法与实施 例2相同。
对比例3
对比例3与实施例2的区别在于，对比例3配制水相A和油相B均在常温下进行，初乳的制备在50-60℃条件下超声乳化，其他各成分及制备方法均与实施例2相同。
质量评价
一、外观形态
取实施例及对比例中注射用醋酸卡泊芬净药物(冻干前)进行外观形态检查，观察得实 施例1、2、3所制备的乳剂为乳白色液体，无漂油挂壁、分层破乳现象，对比例1、对比例2 则无法达到此要求。
取实施例1、2、3、对比例3及对比例1、2中注射用醋酸卡泊芬净药物冻干乳剂，对其外观形态进行观察，实施例1、2、3、对比例3所示该制剂为类白色粉末，加入注射用水后 轻轻振荡2min内即复溶为乳剂，且外观性状与冻干前无异。对比例1、2则无法达到此要求， 结果见表1。
二、稳定性检测
取实施例1、2、3注射用醋酸卡泊芬净药物冻干乳剂，加入适量至离心管中，以转速5000rpm离心10min，观察该乳剂未出现分层破乳现象，而对比例1、2经过转速5000rpm离 心10min，会出现分层破乳现象。
取实施例1、2、3及对比例1、2、3中注射用醋酸卡泊芬净药物冻干乳剂，置于温度为40℃、相对湿度为75％的恒温恒湿箱中放置6个月，分别于第0、1、2、3和6个月取样，检 测二聚体杂质及总杂质百分比(以相对峰面积计算)。
检测有关物质样品方法：
样品处理：
取样品10mg，经过破乳、离心、过滤、取样，制备得到检测样品。
色谱条件：
色谱柱:岛津C18色谱柱(150×4.6mm，3μm)。流动相：A相：高氯酸与氯化钠混合 溶液(取高氯酸1.0mL和氯化钠0.75g，加水溶解并稀释至1000mL)；B相：乙腈。检 测波长220nm，进样量50μL，流速1.0mL/min)。
表1注射用醋酸卡泊芬净有关物质洗脱程序
| 时间/min | A/(％) | B/(％) |
| 0 | 65.5 | 34.5 |
| 25 | 50 | 50 |
| 50 | 20 | 80 |
表2冻干前和冻干后外观性状
表3成品高温加速试验结果
结果表明，本发明所得产品置于温度为40℃、相对湿度为75％的恒温恒湿箱中放置6个 月，稳定性明显优于对照例，制备过程中，乳化前样品所处温度，对于二聚体的形成，会有 极大影响，高温会加剧二聚体及总杂质的生成。本发明所述微乳制剂，不需要在低温条件下 保存，即可实现产品稳定。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范 围。这样，倘若本发明的这些改动和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则 本发明意图包含这些改动和变型。
Claims (6)
1.一种注射用醋酸卡泊芬净药物组合物，其特征在于，包含如下重量份原料药和药用辅料制成：醋酸卡泊芬净0.2-10份，注射用油30-60份，乳化剂0.5-10份，稳定剂0.5-5份，等渗调节剂0.5-3份，冻干保护剂11-20份，DHA 0.3-4份，所述注射用油为大豆油、玉米油或花生油中的一种，所述乳化剂为大豆卵磷脂与泊洛沙姆188组成，所述稳定剂为油酸、油酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸或脱氧胆酸盐的一种或二种以上的混合物和硬脂酸甘油组成，在制备药物组合物的过程中，制备水相A的温度、制备油相B的温度以及制备初乳的温度均为2-8℃。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述大豆卵磷脂与泊洛沙姆188的质量比为1:1-3:1。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述冻干保护剂为甘露醇、山梨醇或木糖醇中的一种或二种以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述等渗调节剂为甘油或葡萄糖。
5.权利要求1-4任一所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：
(1)将等渗调节剂、泊洛沙姆188于2-8℃下混合，加入注射用水，用PH调节剂调节PH至6-7搅拌溶解，得水相A；
(2)将乳化剂大豆卵磷脂、稳定剂于室温下加入注射用油、DHA，于2-8℃混合均匀，加入醋酸卡泊芬净粉末，搅拌3-4h后，在冰水浴条件下超声乳化，成油相B；
(3)将水相A和油相B混合，用磁力搅拌器混合均匀，再通过2-8℃超声乳化，得初乳；
(4)将初乳在900-1000bar压力下均质乳化，得到终乳；
(5)将步骤(4)所得终乳除菌后灌装、冷冻干燥，得到注射用醋酸卡泊芬净药物；所述步骤(1)和步骤(2)没有时间顺序限制，所述步骤(1)中注射用水的质量与醋酸卡泊芬净的质量比为800-1000:10-30。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述PH调节剂为盐酸、氢氧化钠、醋酸钠、醋酸、磷酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐、乙醇胺或三乙醇胺中的一种或两种配成的PH缓冲液。
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