JPH07500084A - 薬剤担体 - Google Patents

薬剤担体

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JPH07500084A JP4511348A JP51134892A JPH07500084A JP H07500084 A JPH07500084 A JP H07500084A JP 4511348 A JP4511348 A JP 4511348A JP 51134892 A JP51134892 A JP 51134892A JP H07500084 A JPH07500084 A JP H07500084A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 薬剤担体 技術分野 本発明は薬剤担体としてのナノ粒子の使用、それにより得られる薬剤担持粒子お よび該粒子を含有する薬剤組成物に関する。
従来技術 種々の投与形式において薬剤担体としてマイクロメートルサイズのコロイド粒子 の使用が過去１０年間の多くの研究の対象であった。最近、また、ナノ粒子の製 造に成功しかつそれらが組み込まれた薬剤の摂取を容易にするような大きな可能 性を示した。
コロイド粒子の静脈投与において、粒子はそのサイズおよび表面特性に依存して 種々の器官に回収される。７μｍより大きい直径を有する粒子は通常肺毛細管に より捕らえられる。サイズｌｏｏｎｍ〜５μｍの粒子は網内組織（ＲＥＳ）によ り、主として肝臓により除去される。
これは１分より短い半減期を血液中の粒子に通常付与する非常に速い方法である 。除去の割合は粒子の表面がこれを親水性にさせる物質により被覆されているこ とにより変性されるならば大きく減少される。
１１００ｎより小さい粒子は理論的に、それらがＲＥＳにより迅速に除去されな いならば、血管の内側を裏張りする内皮のギャップを通して組織的な循環を残す ことができる。前記ギャップは種々の毛細血管床において異なるサイズからなる 。膵臓、腸および腎臓の内皮は５０〜６０ｎｍのギャップを有するが、肝臓、膵 臓および骨髄の内皮は約１１００ｎのギャップを有する。幾つかの腫瘍中の血管 はまた腫瘍組織へのナノサイズの粒子の通過を許容するより透過性の内皮を有す ると思われる。また最近、ナノ粒子が溶解可能である薬剤の経口投与後に良好な 吸収を得るために使用可能にすべきであるとの理由で腸の粘膜を通過可能である ことが発見された。
注入可能なナノ粒子の形状の薬剤担体はそれゆえ、とくに腫瘍への薬剤の投与、 かつ抑制された薬剤の解放のためにかつ静脈注射後の薬剤の身体中の分布に効果 を有するような可能性のために、大きな関心があった。
多数の異なる材料が粒子状薬剤担体用のマトリクス材料としての使用に関連して 研究されたけれども、ナノメートルサイズの粒子に使用することが判明したもの は僅か、すなわち幾つかのリポソーム、リボプロティン、とくに低密度リボプロ ティン（ＬＤＬ）、および幾つかの重合材料、主としてポリアルキルシアノアク リレートのみである。
しかしながら、前記公知のナノ粒子担体の使用は多くの問題と関連付けられてい る。リポソームはＲＥＳにより迅速に除去されかつ加えて脆く、不安定でかつ取 扱いが難しいリポソーム形成を引き起こす。ＬＤＬは血液から抽出される短い供 給の粒子である。加えて、非常に疏水性の薬剤のみが先駆薬への第１の変換なし に組み込ませることができる。重合薬剤担体はＲＥＳにより迅速に除去されかつ 加えて組み込まれた薬剤の解放の制御をより困難にする広いサイズ分布において 得られる。
モーリン氏等は国際特許出願公開第ＷＯ９０１０３１８４号公報においてコレス テロールのごとき少なくとも１つの脂質と、免疫変調剤として使用の１つまたは それ以上のサポニンとの間の複合体からなるイスコム−マトリクスを記載してい る。特徴的なイスコム構造、すなわち約１２ｎｍの直径を有する環状サブユニッ トから形成される約４０ｎｍの直径を有する開放球状構造を有するこのマトリク スは補助作用を有すると言われかつ１つまたはそれ以上の抗原とともに使用され ている。同一用途においてまたキルＡのサポニン、樹皮からの抽出物またはキラ ヤ属サポニンが種々の物質、とくにその中の幾つかが補助作用を示しかつ他が構 造付与作用を示すＢ２゜Ｂ３およびＢ４に分割され得ることが示されている。モ ーリン氏等著のネイチャー、第３０８巻、第５９５８号、第４５７頁〜第４６０ 頁（１９８４年）において、最初に現在一般にイスコムと呼ばれる免疫刺激複合 体が記載され、それらは疏水性区域およびトリテルペンサポニンのごときグリコ シドを有する抗原決定基ととくに補助作用を有するキルＡとの間で形成されかつ 免疫遺伝的作用を抗原およびキルＡの普通の混合よりも１０〜１００倍高く付与 する。
意外にも補助剤として、薬剤投与用担体として以前に使用されたと同一の型の粒 子を使用できることが判明した。本発明による薬剤担持粒子は抗原または抗原決 定基を含まずかつそのように判明したならば免疫学的に不活性にしなければなら ない。加えて、一般に薬剤担体としての使用において、補助部分が最小であるな らば、補助成分と担体の使用はしかしながら副作用がないという仮定により除外 されない。しかしながら、補助成分が、薬剤が免疫応答を開始または刺激するエ ピトープを有するので、プロティンまたはペプチド型の薬剤と関連して除去させ ることが重要である。
補助剤は理想的にはそれ自体免疫学的応答を開始せずに他の物質の免疫学的応答 を増加するのに使用される物質に関する。加えて、この明細書において、マトリ クス−担体は１つまたはそれ以上のサポニンと環状サブユニットにより形成され た球状ナノ粒子の形状を有する、含まれるサポニンに依存して、免疫学的に不活 性にするかまたは免疫刺激することができる他の脂質を加えてまた任意に含有す るコレステロールとの間の構造付与複合体に関し、 補助作用なしのマトリクスは、免疫学的に不活性の材料に関し、 イスコムは、マトリクス＋抗原、マトリクスとして同一の粒子構造を有する免疫 刺激複合体に関し、デルファは、マトリクス＋薬剤、マトリクスと同一の構造を 有する薬剤担持粒子に関している。
発明の開示 本発明は、コレステロールのごときステロール、および薬剤投与用の担体として の１つまたはそれ以上のサポニンの複合体からなる不活性の、構造付与補助作用 なしのマトリクスの使用に関し、そのマトリクスは狭いサイズ分布を有する球状 ナノ粒子を形成できる環状の基本構造を有する。
好適な態様によれば、マトリクスはまた１つまたはそれ以上の他の脂質、とくに 燐脂質を含む。
担体粒子は好ましくは３０〜５０ｎｍ、とくに約４０ｎｍのサイズを有する。
本発明による担体粒子の使用により、以下のこと、すなわち、 一良好な再生可能性および均一な投与量を得るために薬剤の投与において非常に 重要である狭い粒子サイズ分布； 一疏水性表面のために循環における抑制された持続時間； 一通常非常に稀に溶解可能でかつ調合が難しい両親媒性および脂肪親和性め薬剤 物質を結合する可能性が達成される。
本発明はまた、コレステロールのごときステロール、および薬学的に活性の物質 がそれに関連付けられる担体としての１つまたはそれ以上のサポニンからなる薬 剤担持粒子に関し、その粒子は狭いサイズ分布の球状ナノ粒子を形成することが できる環状の基本構造を有する。
薬剤担持粒子、デルファは、通常３０〜５０ｎｍ、とくに約４０ｎｍのサイズを 有する。
コレステロールのごときステロールが形成されるべき所望のマトリクスに必要で あることが判明した。有用なステロールはこの文脈において、先駆物質および例 えばβ−シトステロール、スティグマステロールおよびチオコレステロールのよ うなコレステロールの誘導体のごとき所望のマトリクス構造を形成するサポニン に結合するステロールであり、チオコレステロールはチオール半分によって薬剤 を結合するのにとくに使用することができる。
複合体の形成のための当該サポニンは、アール・チェシエ氏及びウルツ代著、化 学有機自然物質、ダブリニー・ヘルツ氏、エッチ・グリーゼバツハ氏及びジー・ ダブリュー・カービー氏編集、第３０巻（１９７３年）に記載されたサポニンの ごとく疏水性区域を有する構造形成サポニンである。特に関心があるのは、非常 に極性のあるサポニン、好ましくは極性の酸ビスデスモシド、例えばキラヤ属樹 皮からのサポニン抽出物のごとき極性のトリテルペンサポニンである。補助作用 のない純粋なサポニンがとくに好ましく、それは８〜１１個の炭水化物グループ を有するキラヤ・サポナリア・モリアの抽出物から国際特許出願公開箱ＷＯ９０ １０３１８４号公報によす得られた物質、すなわち１８６２の分子量を有するＢ ４ｂおよび任意に１９８８の分子量を有するＢ２である。
サポニン断片ＬＴ１５およびＬＴ１７は国際特許出願公開箱ＷＯ９０１０３１８ ４号公報に記載された薄層分析方法と同様なりロマトグラフイ条件を使用する予 備コラムクロマトグラフィ法に基づいて二者択一方法により同一の抽出物から得 られた。
ステロールに加えてマトリクスが１つまたは幾つかの他の脂質からなるのが好都 合である。脂質の例として記載され得るのは脂肪またはトリグセリドまたは５０ 個までの炭素原子を有する脂肪酸、例えば酪酸、カプロン酸、カプリン酸、カプ リル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキシン 酸、ベヘン酸、リグノセリン酸またはへキサデセニツク酸、不飽和ヒドロキシ脂 肪酸のごとき３０個までの炭素原子を有する不飽和脂肪酸を含有する混合グリセ リド：グリセロールエーテル、ワックス、すなわちより高い脂肪酸のエステルお よび一価のアルコール；ホスファチジン酸の誘導体、すなわちレシチン、セファ リン、イノシトールホスファチド、１４．Ｌ５，１６，１７，１８．１９または ２０個の炭素原子を有するスフィンゴシン誘導体のごときグリセロールホスフェ ートの誘導体のごとき燐脂質：グリコリピド、イソプレノイド、スルフオリビド 、カロチノイド、ステロイド、ステロール、コレステロール、カブロスタノール 、フィトステロール例えばスティグマステロール、シトステロール、ミコトカロ ール、例えばエルゴステロール、胆汁酸例えばコール酸、ジオキシコール酸、ケ ノジオキシコール酸、リトコール酸ステロイドグリコシド、ビタミンＡのエステ ルまたはその混合物である。とくに好ましいのは、ホスファチジルエタノールア ミン、ホスファチジルコリンのごとき燐脂質である。
もちろん、担体粒子を製造するのに使用される出発化合物はできるだけ毒性が低 いことが望ましい。しかしながら、その安定性のために形成されたマトリクスは 通常含有成分の合計よりかなり低い毒性を示す。
上述のごとく、デルファの構造はマトリクスの構造と同一である。負に焼き付け られる電子顕微鏡によって開放球状構造が現れ、それは３０〜５０ｎｍ、とくに ３５〜４２ｎｍの直径を有し、１０〜１２ｎｍの直径を有する多少の環状ユニッ トから作られている。添付の電子顕微鏡図について第１図、第３図および第６図 は薬学的に活性の物質の投与に関して本発明により使用され得る種々の担体マト リクスを示す。第２図、第４図、第５図および第７図は十分に定義されない複合 体を示しそして第８図は定義されたＣ　ｏ　Ｑ　＋。−デルファを示す。これか ら理解されるのは、すべての担体マトリクスならびに薬剤担持粒子が適切に狭い サイズ間隔内に同一の規則的な構造を示すということである。
代表的なデルファはコレステロール、Ｂ４ｂまたはＢ４ｂおよびＢ２の混合物の ごとき１つまたはそれ以上のサポニン成分、薬学的に活性の物質および脂質、通 常燐脂質からなる。３０〜５０ｎｍの粒子サイズを有するかかる代表的なデルフ ァはサポニン：コレステロール：燐脂質：薬剤１：（０，１〜１０）：　（０〜 １０）：　（０゜１〜５０）の分子比を有し、そこでサポニン比率は１０〜１０ ０％Ｂ４ｂおよび残部がＢ２がっ任意に他のサポニンからなる。通常のデルファ はｌ：１：０．５：０゜５の分子組成を有し、サポニンはＢ４ｂである。
直径１０〜１２ｎｍを有するサイズの環状粒子を有するマトリクスまたはデルフ ァの製造のために、種々の成分、サポニン：コレステロール：燐脂質間の比率は 変更することができる。
担体として使用される構造付与マトリクス、ならびにデルファは、溶媒中での可 溶化またはステロールのコロイド形状への変換、１つまたは複数のサポニンの添 加および任意の追加の添加剤、とくに薬学的に活性の物質の添加により国際特許 出願公開第ＷＯ９０１０３１８４号公報に記載の方法により製造することができ 、かつ次いで溶媒が除去されるかまたは濃度が減少されそしてその成分が溶解不 能である溶液、例えば水溶液に複合体が変換される。これは親和力クロマトグラ フィ、ゲル濾過または遠心分離、限外濾過、透析、電気泳動法によりまたは溶媒 の蒸発によりまたは希釈による溶媒の濃度の減少により行われる。マトリクスお よびデルファはそれぞれ、次いで例えば密度グラディエンドによるゲル濾過また は遠心分離によりステロールまたはサポニンの超過量から純化される。可溶剤と して、超過量において使用される胆汁酸を基礎にしたツイツタージエントまたは デタージエントのごとき、カチオンまたはアニオンまたは双性イオンデタージエ ントのごとき非イオンまたはイオンのごときデタージエントを使用することがで きる。代表的な例は上述した国際特許出願公開第ＷＯ９０１０３１８４号公報に 記載されている。可溶剤は薬学的に活性の物質が形成されるようなデルファ複合 体に一体化されるのに十分に疏水性の特性を有するときの条件において除去され る。幾つかの表面活性物質はマトリクスの形成をかなり容易にする。それらは極 性の主グループおよび非極性の脂肪鎖、例えばホスファチジルコリン（負電荷さ れた）およびホスファチジルエタノールアミン（正電荷された）を有する生物膜 脂質からなっている。可溶剤はまたそれ自体、アルコール、有機溶媒またはへブ タン１．２．３−トリオール、ヘキサン−１，２，３−トリオール、酢酸または トリフルオロ酢酸のごとき小さな両親媒性分子のごとき溶媒にすることができる 。好ましくは、エチルアルコール、ジオキサン、エーテル、クロロホルム、アセ トン、ベンゼン、酢酸、二硫化炭素、ＭＥＧＡ−１０（Ｎ−デカノイル−Ｎ−メ チルグルカミン）およびβ−オクチルグルコシドを使用することができる。
一般に、マトリクスから可溶剤を除去することが必要であり、それは例えば透析 、限外濾過、蒸発またはコラムクロマトグラフィ技術により行うことができる。
幾つかの場合において、また、当該の薬学的に活性の物質の結合後に得られた薬 剤担持粒子を生理的に受容し得る溶液を付与する濃度に希釈することができる。
本発明による薬剤担持粒子は上記のようなマトリクス複合体の形成中にしかもま た担体材料の形成後に疏水性の相互作用により担体マトリクスに薬学的に活性の 物質を組み込むことにより製造することができる。薬学的に活性の物質は疏水性 の相互作用に加えて、以前に形成されたマトリクスに一体化された適宜な機能グ ループにそれ自体公知の方法における化学的結合により担体マトリクスに結合す ることができる。
薬学的に活性の物質を結合するのに適した機能グループの例として−ＮＨ２、Ｓ Ｈ，Ｃ０ＯＨ，ＯＨを記載することができる。多数のグループおよび結合方法が 雑誌、免疫学的方法、第５９巻（１９８３年）、第１２９頁〜第１４３頁及び第 ２８９頁〜第２９９頁；酸素学力法、第９３巻、第２８０頁〜第３３３頁；およ び分析生化学、第１１６巻、第４０２頁〜第４０７頁（１９８１年）に記載され ている。
本発明により担体マトリクスに組み込むことができる薬学的に活性の物質は種の 組成物および種々のサイズから形成することができる。それらは孤立性のユニッ トとして組み込むかまたは他の分子と組み合わせて組み込まれている。結合は疏 水性相互作用または共有結合にょす発生し得る。例として記載され得るのは、４ ００ｋｄまでの分子量を有する大きなグリコプロティンおよび疏水性相互作用に より結合され得る幾つかのアミノ酸を有するオリゴペプチドである。天然のプロ ティン、トリテルペノイドおよびフラビン等が疏水性相互作用により組み込むこ とができる。ある物質、例えば多数のプロティン、ポリおよびオリゴペプチドは 疏水性領域が変性特性の種々の処理により露出された後に疏水性の相互作用によ り組み込むことができる。組み込まれた脂肪親和性成分、例えばホスファチジル −エタノールアミンへの共有結合または砂糖、アルデヒド等への共有結合により 非疏水性分子をデルファ複合体に組み込むことができる。
本発明はまた、薬学的に受容し得る賦形剤と組み合わせて上記のように薬剤担持 粒子からなる薬剤組成物に関する。通常種々の型の薬剤の１部分である多数の従 来の薬剤用賦形剤が使用可能である。デルファ粒子は例えば水溶液中に懸濁させ るかまたは調合中に凍結乾燥させることができる。デルファを含有する薬剤の型 の例としては以下の例をあげることができる。
注入流体、注射および注入物質および非経口投与用埋め込み錠剤。
「溶液ノ、ゲル、軟膏および局所投与用クリーム。
カプセル、錠剤、糖衣錠および経口投与用混合物。
薬剤の種々の調合におけるデルファの濃度は含まれる。
薬剤および投与方法に依存して変化させることができる。
通常１ｍｇまたは１ｇの薬剤調合は０．０１〜１００ｍｇのデルファを含有する ことができる。
本発明による薬剤担持粒体のデルファは薬剤物質の経口および非経口投与に使用 することができる。さらに、デルファは全身性の作用に向けられる薬剤物質の、 局部投与、例えば眼、鼻および皮膚を介して使用することができる。また非常に 稀に溶融可能な薬学物質がデルファに組み込むことができる。溶解が極めて難し い物質の例は補酵素Ｑ１°、ならびにニフェジピンであり、それらは現在それら の可溶性特性により注射液として市場で入手することができない。コルチコステ ロイドおよびステロイドホルモンのグループに溶解するのが困難な他の物質があ る。そのうえ幾つかの細胞成長抑止剤、例えばエトポシドがあり、それらは稀に 溶融可能である。
デルファはまた生物学的半減期を有する薬剤の非経口投与に使用することができ る。これらは、経口投与が酵素低下により不可能であるので、繰り返し注入を付 与することにより投与させねばならない。デルファ粒子からの前記薬剤の抑制さ れた解放はより少ない注入を可能にする。薬学的に活性の物質の例として記載さ れ得るのは、インシュリン、成長ホルモン、カルシトニン、ＧＨＲＨ（成長−ホ ルモン−解放−ホルモン）である。
本発明による薬剤担持粒子を使用するための他の好適な分野は、薬剤、とくに細 胞成長抑止剤の非経口目標の制御投与に対するものである。
薬剤担持粒子のデルファにおいて、成分は種々の分子との幾つかの組み合わせの １部分にすることができ、そしてこれに関して含有成分は試験された細胞（マク ロファージおよび細胞１Ｗｅｈｅ　ｉ　１１０からの細胞）により組み込まれる ことが示された。免疫蛍光法および電子顕微鏡法により、複合体を細胞内に生じ させることができるが、対応するプロティンの微胞が崩壊された。その結果とし て、これはデルファ粒子が非常に安定していることを意味する。注入場所からの 摂取および搬送は迅速でかつ本発明による担体マトリクスに結合された成分は、 例えば排液リンパ器官のごとき種々の器官に搬送される。
腹膜組織内の投与後に比較的多量の成分が膵臓中に見出すことができる。他の器 官は心臓、肝臓、胆汁、膵臓、腎臓、尿管および膀胱、肺である。１つのおよび 同−粒子内の種々の成分の組み合わせは種々の成分が種々の課題を有するので、 相乗作用を付与することができ；１つの成分は例えば一定の器官または細胞の型 または粘膜の貫通に関して目標にしそして他の成分は細胞に影響を及ぼすことが 可能である。かかる複合体中の成分は１つのおよび影響を及ぼされる同一の細胞 により摂取することができる。
本発明による担体マトリクス、ならびに同一方法において形成されたデルファは 、抗体媒介免疫（ＡＭＩ）もまた細胞媒介免疫（ＣＭＩ）もその中に含有されて いる成分に対して出現しないことを特徴とする。免疫応答が担体マトリクスに対 して現れないので、例えば鼻、結膜または経口における局部用途において例えば 粘膜の通過を阻止するかまたは非経口用途において生物体に組み込まれる担体ま たはデルファおよび薬剤の吸収およびさらに他の分布を阻止する免疫学的反応な しで繰り返される場合に種々の薬剤用の担体として使用することができる。
副作用を生じる免疫学的反応はしたがって回避することができる。
薬剤組成物の製造に関してキットを設けることができ、該キットは、任意に表面 活性物質と組み合わせて、本発明による構造付与マトリクスの粒子の別個の包装 、および薬学的に受容し得る賦形剤からなる。
本発明を添付図面を参照して構造付与担体マトリクスおよび薬剤担持粒子の以下 の製造および使用の例によりさらに詳細に説明する。
図面の簡単な説明 第１図はキルＡ、コレステロールおよびホスファチジルエタノールアミンから例 ２において製造されるような本発明の担体マトリクスの電子顕微鏡写真を２００ ．０００の倍率において示す図である。
第２図ないし第４図はキルＡおよび３つの異なるステロール、すなわちスティグ マステロール、β−シトステロールおよびラノステロールから例３にしたがって 製造された他の３つの担体マトリクスの電子顕微鏡写真を約７５．０００の倍率 において示す図である。
第５図ないし第７図はキルＡ、ホスファチジルコリンおよびそれぞれスティグマ ステロール、β−シトステロールおよびラノステロールの１つから例４において 製造されるような他の３つの担体マトリクスの電子顕微鏡写真を約７５，０００ の倍率において示す図である。
第８図は例５により製造された、Ｃ０Ｑ１ｏを含有するデルファ粒子電子顕微鏡 写真を約７５，０００の倍率において示す図である。
第９図は、例６ｂ）にしたがって製造された、アムフオテリシンＢを含有するデ ルファ粒子の電子顕微鏡写真を約７５，０００の倍率において示す図である。
第１０図は例９に示されたデルファ粒子を分析することにより得られた種々の断 片の吸収およびカウントに関するグラフ図である。
第１１図は、例６ｄ）にしたがって製造された、アムフオテリシンＢを含有する デルファ粒子の電子顕微鏡写真を約７５，０００の倍率において示す図である。
第１２図は第１１図に示されたデルファ粒子を分析することにより得られた種々 の断片の吸収およびカウントに関するグラフ図である。
発明を実施するための最良の形態 以下の実施例において例１〜４は所望の薬剤がそれに共有結合で結合され得る担 体粒子の製造に関し、例５〜６は薬剤が疏水性相互作用によりマトリクスに組み 込まれた粒子であるデルファ粒子の直接製造に関し、例７〜８は薬剤が担体マト リクスに共有結合で結合されるデルファ粒子の製造に関するものである。
例１　デルファ担体 非疏水性薬剤用担体を以下のように製造する。Ｈ，０中で１０．０ｍｇのコレス テロール（’Ｈ−コレステロールの十痕跡）と、１０．Ｏｍｇのホスファチジル エタノールアミンと、２００ｍｇのＭＥＧＡ−１０（Ｎ−デカノイル−Ｎ−メチ ルアミン）とからなる１０００μｍの脂質混合物をＨａｄ（１０％ｗ　／　ｗ　 ）中に溶解された５００ｍｇのＬＴ１５（スウェーデン国、ストックホルムに所 在のカールシャムン・リピドテクニク社から得られたサポニン断片）と混合させ 、そして容量をＰＢＳ（０，０２Ｍ燐酸塩緩衝塩水、１５０ｍＭ　ＮａＣ１゜ｐ Ｈ７，４）により５〜１０ｍ１に調整させる。混合物はこれが５Ｘ５１　ＰＢＳ 　（２４〜２８時間周囲温度、その後＋４℃）に対して透析される前に４〜２４ 時間シェーカー上で培養させる。
形成された担体複合体が１０”Ｃで、スクロースグラディエンド、１０〜５０％ ｗ　／　ｗ、１８時間、４００．Ｏｏｏｒｐｍ（ロータＴＳＴ４１．１４）で超 過材料から純化された。グラディエンドは以下の表１にしたがって担体粒子（’ Ｈ−コレステロールおよび電子顕微鏡、ＥＭ）に関して分析される１７の断片に おいて下から空にされる。担体粒子を含有する断片はプールされかつ包含された 成分（コレステロール、ホスファチジルエタノールアミンおよびサポニン）の正 確な量が決定される。担体粒子は例えばペレット化（１８時間、４０．ＯＯＯｒ ｐｍ　（ＴＳＴ４１．１４）、１０℃）すルコとニヨリ濃縮することができる。
ペレット化された担体は適宜な緩衝剤中で、例えば１０ｍｇ／ｍｌの要求された 濃度に溶解されそして使用まで＋４℃（１ケ月）または−７０゜（長期間の保管 ）の温度で保管される。
表１ 断片Ｎｏ、　コレステロール　粒子 （ｃｐｍ）　（ＥＭ） ６　１１８０７　＋士士士＋ ７　６８０２　＋士士＋ ８　２５７７　＋＋十 ９　９６８　＋十 ＬＴ１５がＬＴ１５とＬＴ１７の混合物により代用された場合に同一の作用が得 られる。
例２　デルファ担体 非疏水性薬剤用担体を以下のように製造する。ＨｚＯ中で１０．０ｍｇのコレス テロール（”Ｈ−コレステロールの十痕跡）と、ｉｏ、Ｏｍｇのホスファチジル エタノールアミンと、２００ｍｇのＭＥＧＡ−１０（Ｎ−デカノイル−Ｎ−メチ ルグルカミン）とからなる１０００μｌの脂質混合物をＨ，０（１０％ｗ　／　 ｗ　）中に溶解された５００ｍｇのキルＡ（ルレオの、イスコテツクからのスピ ゴット）と混合させ、そして容量をＰＢＳ　（０゜０２Ｍ燐酸塩緩衝塩水、１５ ０ｍＭ　ＮａＣ１，ｐＨ７゜４）により５〜１０ｍ１に調整させる。混合物はこ れが５Ｘ５１　ＰＢＳ　（２４〜２８時間周囲温度、その後＋４℃）に対して透 析される前に４〜２４時間振動において培養される。担体粒子は濃縮され、分析 されかつ例１により保管される。分析の結果は以下の表２に示されている。
表２ 断片Ｎｏ、　ＣＰＭ　ＥＭ （３Ｈ−コレステロール）　（マトリクス構造）４　２５６２　＋十 ５　２２８０１　＋士± ６　４４１０１　＋＋十 ７　１７９００　＋十十 ８　５７１７　＋十十 ９　２３９４　＋十 第１図は断片５の担体マトリクス、すなわち、はぼ１０ｎｍの直径を有する環状 基本構造から形成された、直径３０〜５０ｎｍのサイズの球状関連複合体を２０ ００００倍の倍率において示す。
同一作用はキルＡに代えてＢ２およびＢ４ｂの各々２５０ｍｇ、または純粋なり ４ｂ５００ｍｇが使用される場合に達成される。
例３　デルファ担体 非疏水性薬剤用担体マトリクスを以下のように製造する。Ｈ２Ｏ中で１．０ｍｇ のスティグマステロールと２０ｍｇのＭＥＧＡ−１０からなる１００μｍの溶液 を５゜０ｍｇのキルＡと混合することにより例２におけると同様に製造した。
混合物はこれがＰＢＳ　（２４〜２８時間周囲温度、その後＋４°Ｃ）に対して 透析される前に４〜２４時間シェーカー上で培養される。ＥＭは担体複合体が形 成されたことを証明する。形成された複合体が１０℃でスクロースグラディエン ド、１０〜５０％ｗ　／　ｗ、１８時間、４００、ＯＯｒｐｍ　（ロータＴＳＴ ４１，１４）でまたは１０℃で４０００Ｏｒｐｍ　（ロータＴＳＴ４１，１４） で１８時間２０％ｗ　／　ｗスクロースにより沈降分離により純化された。沈降 分離された複合体はＰＳＢ中に溶解された。第２図は、ここで部分的に関連付け られるように、得られた基本構造を７５，０００の倍率において示す。
上記例においてスティグマステロールがβ−シトステロールモノマーにより置き 換えられるならば、環状基本構造の担体粒子（１０〜１２ｎｍ）が、第３図に示 されるように得られる。スティグマステロールがその代わりにラノステロールに より置き換えられるならば基本構造は第４図による他の関連の形状において得ら れる。
この例においてキルＡＪＬＴ１５またはＬＴ１５およびＬＴ１７の混合物により 置き換えられる場合に同様な構造が得られる。
例４　デルファ担体 非疏水性薬剤用担体マトリクスを例２にしたがって５゜０ｍｇのキルＡと混合さ れたＨ２Ｏ中で１．０ｍｇのスティグマコレステロールと、１．０ｍｇのホスフ ァチジルコリンと、２０ｍｇのＭＥＧＡ−１０とからなる１００μｍの溶液から 製造する。混合物は５Ｘ５１　ＰＢＳ（２４〜２８時間周囲温度、その後＋４℃ ）に対して透析される前に４〜２４時間シェーカー内で培養される。
担体複合体が形成されるという事実はＥＭにより証明される。形成された複合体 がスクロースグラディエンド、ｉｏ℃で１０〜５０％ｗ／ｗ、１８時間、４００ ．００Ｏｒｐｍ（ロータＴＳＴ４１．１４）でまたは１０℃において４０．ＯＯ Ｏｒｐｍ　（ロータＴＳＴ４１，１４）で１８時間２０％ｗ　／　ｗスクロース による沈降分離を介して又は沈降分離によって純化される。沈降分離された複合 体はＰＢＳ中に溶解される。第５図は得られたハニカム構造の電子顕微鏡写真を ７５，０００倍の倍率において示す。
他方で、上記例においてスティグマステロールがβ−シトステロールにより置き 換えられるならば第６図による球状の担体粒子が第１図に示されたものと同様の 構造により得られる。スティグマステロールがその代わりにラノステロールによ り置き換えられるならば材料の主要部分が沈澱させられる（第７図参照）。
これらの例は試験されたステロールからスティグマコレステロールが燐脂質の不 存在において沈澱なしに透明な溶液である「最良の」沈澱を有することを示す。
ラノステロールおよびβ−シトステロールはＥＭ写真にに示された複合体に加え てより少ない沈澱を引き起こした。
燐脂質が添加されたときラノステロールおよびスティグマコレステロールはそれ ぞれ、材料の大部分がキルＡとどのような複合体も形成しないことを示すオパー ルのような光を放つようになった。β−シトステロールは他方でキルＡおよび燐 脂質と良好に定義されたマトリクスを形成した。
例５　ＣｏＱ、、−デルファ ２　ｍ　ｇのＣｏＱｌｏをＨ，Ｏ中で約２５μｍ（７）すＤＯホルム中に溶解さ せかつ４．０ｍｇのコレステロール（３Ｈ−コレステロールの十痕跡）と、４． ０ｍｇのホスファチジルコリンと、８０　ｍ　ｇのＭＥＧＡ−１０とからなる４ ００μｍの脂質混合物と混合させる。クロロホルムは穏やかな窒素気泡により蒸 発させられるが混合物を勢いよく攪拌する。温度は２５〜３５℃に保持される。
クロロホルムが除去されたときＨ，０（１０％ｗ　／　ｗ　）中に溶解された１ 　０ｍｇのキルＡ（スピゴット）が添加され、容量はＰＢＳ　（ホスファト緩衝 （０，０２Ｍ）。
１５０ｍＭ　ＮａＣ１，ｐＨ８，４）により２ｍｌに調整される。混合物は３Ｘ ５１　ＰＢＳ（暗室中で、周囲温度）に対して透析される前に２〜４時間（暗室 中で）で振動において培養される。
形成されたＣ　ＯＱ　１ｏ担持粒子が１０℃においてスクロースグラディエンド 、１０〜５０％ｗ　／　ｗ、１８時間、４００．０００ｐｐｍ　（ロータＴＳＴ ４１．１４）で超過材料から純化される。グラディエンドは各々ＣｏＱｔ。
（Ａ３３０）およびデルファ担体粒子（’Ｈ−コレステロールおよび電子顕微鏡 ）に関して分析される１７の断片において下から空にされる。Ｃ０ＱＩＯデルフ アを含有する断片はプールされかつＣｏ　Ｑ　１°の正確な濃度が測定される。
３Ｈ−コレステロールはグラディエンド中で各断片から５０μｍのサンプルを取 り、４ｍｌの閃光流体（オプチファーゼ・ハイセーフＩＩ、ファーマシアーＬＫ Ｂ）と混合しそしてβ−カウンタ（バックベータ、ＬＫＢ）において６０秒間カ ウントすることにより測定される。結果は以下の表３に示している。
表３ 断片Ｎｏ、　ＣＰＭ　Ａ３３０　ＥＭ （３Ｈ−コレステトル）　（ＣｏＱ、。）　（マトリクス構造）１　２２　０． ０５５　− ２　２３　０．０５６　− ３　３２　０．０５３　− ４　３０　０．０８１　− ５　２５　０．０８０　−６ ７　１２１２０　０．６５３　＋＋＋ ８　９６２４　０．３９７　＋＋＋ ９　３６００　０．１６７　＋＋ １０１５１３０．１２４　＋ １１１５７８０．２８９　＋ １２　１０２３　０．３８２　（＋） １３　５０７　０．３５７　− １４　４０８　０．２１３　− １５　４３７　０．３８４　− １６　２７５　０．４９９　− １７　２９４　１．２２５　− れたデルファ構造、３０〜５０ｎｍの電子顕微鏡写真を約７５，０００の倍率に おいて示す。
キルＡに代えてＢ２およびＢ４ｂの各々５ｍｇが使用される場合に同一の結果が 得られる。
例６　アムフオテルシンＢデルファ アムフオテルシンＢデルファ粒子を製造するために１ｍｇのアムフオテルシンＢ を７５μｍ中に溶解させかつ１ｍｌのＰＢＳの容量中で ａ）コレステロールおよびホスファチジルコリンの各々２ｍｇと混合させかつｌ ｏｍｇのＢ４ｂ　（ＬＴ１５）と混合させ： ｂ）コレステロールおよびホスファチジルコリンの各々３ｍｇと混合させかつ１ ５ｍｇのＢ４ｂ　（ＬＴ１５）と混合させ； Ｃ）コレステロールおよびホスファチジルコリンの各々２ｍｇと混合させかつ８ ｍｇのＢ４ｂ　（ＬＴ１５）および２ｍｇの８２　（ＬＴ１７）と混合させ；ま たはｄ）コレステロールおよびホスファチジルコリンの各々３ｍｇと混合させか つ１２ｍｇのＢ４ｂ（ＬＴ１５）および３ｍｇの８２（ＬＴ１７）と混合させる 。
複合体を作りかつ例１に説明したように分析した。
スクロース密度グラディエンド遠心分離から得られた断片がコレステロール（ｃ ｐｍ）、４０５ｎｍ　（アムフオテルシンＢ）での吸収および構造（ＥＭ）に関 して分析され、かつアムフオテルシンＢがデルファ粒子中に効率良く結合したこ とを示した。ＬＴ１５およびアムフオテルシンＢのみの使用は幾らか統合された デルファを生じ、ＬＴ１７の添加が非統合粒子を付与することを助けた。
第９図は、上記の方法ｂ）にしたがって製造されたアムフオテリシンＢデルファ 粒子の電子顕微鏡写真を約７５．０００の倍率において示し： 第１０図は前記方法ｂ）により製造された種々の断片の分析からそれぞれ得られ た吸収およびカウントのグラフを示し； 第１１図は、方法ｄ）にしたがって製造されたアムフオテラシンＢデルファ粒子 の電子顕微鏡写真を約７５゜０００の倍率において示し： 第１２図は前記方法ｄ）により製造されたアムフォテラシンＢデルファ粒子から 得られた種々の断片の分析からそれぞれ得られた吸収およびカウントのグラフを 示す。
ＬＴ１７のより大きい比率は、第１２図のグラフで第２ピークとして見ることが できる、増加したサブユニット（１０〜１２ｎｍ）量を付与する。
例７　ＬＨＲＨ−デルファ ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン解放ホルモン）を分子免疫学、第１７巻、第７４９ 頁〜第７５６頁（１９８９年）にり一氏等により記載された、マレイドヘキサノ イルＮ−ヒドロキシスクシニミデスタ−（ＭＨ５）によってシスティンを介して の結合原理にしたがって担体マトリクスに結合させた。
ペプチドを以下にしたがって減少させる。１ｍｇのペプチドを４００μｌｏ、１ Ｍ燐酸ナトリウム緩衝剤ｐＨ８，０中に溶解させた。ジチオトレイトル（ＤＴＴ ）の２５０ｘモル超過を添加させかつ混合物を３０〜６０分間周囲温度で培養さ せる。ペプチドをＯ，ＩＭ　ＥＤＴＡを含有する、脱気Ｎ２飽和０．１Ｍ燐酸ナ トリウム緩衝剤ｐＨ６，６６により平衡させられたセファデックスＧ−１０（ウ プサラのファーマシア）でのゲル濾過によりＤＴＴから分離させる。
例２による担体マトリクスを以下のようにＭＨ５変性させる。すなわち、４５０ μｍ０．１Ｍ燐酸ナトリウム緩衝剤、ｐＨ６，６６中の２．０ｍｇ担体をマトリ クス中のホスファチジルエタノールアミンに対するＭＨ５（５０μｌ　ＤＭＳＯ ）の１０〜１００Ｘモル超過と混合させた。反応混合物は１時間周囲温度で穏や かに攪拌された。ＭＨ５の超過量および他の反応生成物が、０゜ＬＭ　ＥＤＴＡ を含有する、脱気Ｎ２飽和０．１Ｍ燐酸ナトリウム緩衝剤ｐＨ６，６６により平 衡させられたセファデックスＧ−２５においてゲル濾過により除去された。減少 されたペプチドを有する溶液はペプチド対ホスファチジルエタノールアミンの５ Ｘモル超過比においてＭＨ５活性担体と混合される。結合は１８〜２４時間の攪 拌の間中継続させる。
ＬＨＲＨ−デルファはスクロースグラディエンド、１０〜５０％ｗ／ｗ、１８時 間、４００．ＯＯＯｒｐｍ（ロータＴＳＴ４１．１４）、１０℃で超過材料がら 純化される。グラディエンドは各々ＬＨＲＨおよびデルファ粒子（”Ｈ−コレス テロールおよび電子顕微鏡）に関して分析される１７の断片において下から空に される。
ＬＨＲＨ−デルファ粒子を含有する断片はプールされかつ濃度が測定される。
例８　ビオチンーデルファ ０．１Ｍカーボネート緩衝剤、ｐＨ８，８中の１ｍｇ（２，０ｍｇ／ｍｌ）の担 体（例２により作られた）をホスファチジルエタノールアミンに関連して１０× １の超過においてＮ−ヒドロキシースクシニミデビオチン（ＤＭＳＯ中の１ｏｍ ｇ／ｍｌ）と混合させた。混合物を１５分間周囲温度で培養させる。ビオチン− デルファー粒子をスクロースグラディエンド、１０〜５０％Ｗ／Ｗ、１８時間、 ４００，０００ｐｐｍ　（ロータＴＳＴ４１．１．４）、１０℃で超過材料から 純化させる。グラディエンドを各々ＬＨＲＨおよびデルファ粒子（’Ｈ−コレス テロールおよび電子顕微鏡）、　（以下の表４参照）、およびビオチンに関して 分析される１７の断片において下から空にする。ビオチンーデルファ粒子を含有 する断片をプールしかつ量を測定する。
表４ 断片Ｎｏ、　ＣＰＭ（３Ｈ−コレステ叶ル）ＥＭ（マトリクス構造）６　１４９ ９３　＋＋ ７　２６３１５　＋＋＋ ８　８２３９　＋十 断片５〜１０からなるプールをＥＬＩＳＡ中においてビオチンに関して分析させ る。
被覆：５０ｍＭカーボネート緩衝剤、ｐＨ９，６中のマウスアンチ−ビオチン（ 単一クローン）、４℃夜通し。
希釈試験（プールおよび非ビオチニレートマトリクス）：シェーカー上で、ＰＢ Ｓツイーン（０，０５％）中で１１５０、ｌ／１５０，１／４５０等、１時間、 周囲温度。
結合：シェーカー上で、アビデンーＨＲＰ　（セイヨウワサビペロキシダーゼ） ＰＢＳツイーン（０，０５％）中で１／２０００．１時間、周囲温度。
成長：０．１Ｍアセテート、Ｐｈ６．Ｏ中のＴＢＭ（テトラメチルベンジジン） ０．１０ｍｇ／ｍｌおよびＨ２Ｏ２（０，００６％）。
表５ 希釈試験　ＢＳ（プール）　ＡＢＳ（制御マトリクス）１１５０　１．９９７　 ０．０９７ １／１５０　２．１０７　０．０７８ １／４５０　１，８７４　０．１０６ １／１３５０　１．２０１　０．０９９１／４０５０　１．８１６　０．１００ １／１２１５０　０．２０６　０．０８９１／３６４５０　０．０９６　０．０ ９０１／１０９３５０　０．１０３　０．１１５以下の試験が本発明によるデル ファによって投与後の身体中の薬剤の分布を示す。
担体が免疫学的に不活性であることを示すための生物試験 ＬＴ］５ ＬＴ１５はカールシャムンス・リビドテクニクＡＢから得られたキルＡの補助作 用奪回断片である。
キルＡのような、従来のサポニン補助剤は例えば皮下注射前に抗原と混合される とき抗原に対する免疫応答を強化する。ＬＴ１５（Ｂ４ｂ製造と非常に似ている ）が補助活性サポニンから奪われることを確認するために補助活性のための以下 の試験がマウスにおいて実施された。
５匹のマウスの３つのグループが、 ａ）１０μｙｇのＬＴ１５ ｂ）１０μｕｇのキルＡ Ｃ）塩水 に加えたインフルエンザウィルスグリコプロティン（リューブグレン等、１９８ ７年）から作られた１μｙｇのプロティンミセルにより免疫にさせられた。免疫 化後２週間マウスは採血されかつ血清がウィルス性のプロティン（抗原およびマ ウスイムノグロブリンの検出のための市販の酵素−結合兎抗マウス製剤で被覆さ れたミクロチンプレートを使用する標準エリーザ技術）に対する抗体に関して分 析された。以下の表６に示された結果はＬＴ１５ならびに単純な塩水が非奪取キ ルＡ製剤に対比してプロティンミセルに対する抗体応答を強化しなかった。
表６ グループ　抗体量（任意の単位） ａ）　７１４＋−３９７ ｂ）　１０５５＋−３４７ ｃ）　８００＋−３６７ 種々のビオチン−担体 マウスへのビオチンの投与は種々の担体を使用する。
担体マトリクスが薬剤担体として使用されるとき免疫学的に不活性であることを 確認するために比較試験がビオチンーデルファとして投与されたビオチンにより かつ免疫学的に不活性の担体により行われた。マウスはインフルエンザウィルス からの表面プロティンを含有する免疫学的に活性の担体−それぞれ、イスコムお よびミセル−により担持されたビオチンにより皮下注射された。３μｇ担体−ビ オチンによる免疫化後、すべてのマウスはビオチンに対して高い（イスコム）ま たは中位高い（ミセル）血清力価を有した。８週間後、マウスはビオチン−デル ファー粒子により「ブースター投与」が付与された。
２週間後、血清サンプルが採られかつビオチンーデルファの投与前後のビオチン に対する抗体量が比較された。
動物の制御グループが両方の場合にビオチンーデルファにより注射された。表７ から明らかなように、ビオチンーデルファの投与は動物が免疫学的に活性の担体 に関連付けられたビオチンにたいして主として免疫にされた場合におけると同様 でなくビオチンに対して抗体応答についての作用を持たなかった。活性担体によ るブースター後ビオチンに対する血清力価は５〜１０倍に増加された（表７には 示されない）。
表７ １次投与　２次投与 ビオチン調合　ビオチンに対　ビオチン調合　ビオチンに対する抗体応答　する 抗体応答 ビオチン−イスコム２９９９±４６７　ビオチンーデルファ３１０１±３１７（ ３３匹のマウス’）　（１８２４−３７８１）（１１匹のマウス）　（２３０１ −３４７６）ビオチン−ミセル　９７３±４７０　ビオチンーデルファ　８５０ −４８６（３３匹のマウス）　（２９１±１９７１）（１１匹のマウス＞　（３ ９８−１９７８）ビオチンーデルファ　５９±１３　ビオチンーデルファ　４９ ±５（３４匹のマウス）　（４２−８９）　（１１匹のマウス）　（４２−５７ ）マウス中のＣ０Ｑｓｏのオートラジオグラフィデルファー粒子が例５による１ ｍｌのＨａＯの容量において１ｍｇのＣｏＱ、。、２ｍｇの３Ｈ−コレステロー ル、２ｍｇのホスファチジルコリン、ｌ　ＯｍｇのＭＥＧＡ−１０および１０ｍ ｇのＬＴ１５により製造された。
断片５〜７がプールされそしてコレステロールの含有量が０．７３ｍｇのコレス テロール／　ｍ　ｌであるように′Ｈ−活性によって測定された。ＣｏＱ、、の 含有量は≦０．１ｍｇ／ｍｌであるように評価された。
４匹の雌のマウスが０．４ｍｌの上記混合物により頚部に皮下注射された。マウ スは犠牲にされかつ１５分、２時間、６時間および２４時間後オートラジオグラ フィのために切開された。
２４時間後粒子はまだ注射器の場所に存在し、それはコレステロールが粒子に関 連付けられることを示す。自由なコレステロールの投与と比較して高いレベルの コレステロールが肝臓および血液中に；さらに肺内に；かつさらに膵臓、骨髄お よび局部リンパ器官内見出された。
血液中のレベルが２４時間まで継続して増加したことが観察された。
これから結論付けられることは、コレステロールが主として粒子結合されるとい うことであり、純粋なコレステロールが注射されるならば副腎皮質中にコレステ ロールの濃度がある。
マウスへのＣ０Ｑ１ｏの投与 補酵素Ｑ　（ＣｏＱ）中のイソプレン鎖の長さは種々の動物種族において変化す る。ＣＯＱ　ｅはかくして鎖中に９個のイソプレンユニットを含みかつＣｏＱ、 。
１０ユニツトを含む。人間はＣＯＱ　＋。のみを製造しこれに反してラットおよ びマウスは約９５％のＣｏ　Ｑ　ｅおよびＣｏＱ、、を製造する。ＣｏＱ、、の 低い内因性濃度によりマウスは以下の試験において実験に関して選ばれた。
１５ＮＭＲＩマウス（雌）、１２．２０ｇ±０．９０ｇが例５によるキルＡに代 えてＢ２十Ｂ４ｂにより、すなわち７３μｇ／ｍｌの（：、　ＯＱ　ｒ　ｏを含 有する０、２ｍｌの調合により作られた１４．６μｇ　ＣＯＱ　１ｏ−デルファ （０，８ｍｇ／ｋｇ）により皮下注射された。Ｔ＝０゜０、５．　ｌ、３．５お よび８時間において血液サンプルが採られかつＴ＝Ｏ，０，５，１，３，および ８時間において器官がまた除去された（心臓、肝臓、腎臓および膵臓）。内因性 レベルを測定するために６（マウス）の制御グループが空のデルファ複合体、す なわち対応する量における担体のみにより注射された。血液サンプルおよび器官 はＴ＝０．５および７時間でこの制御グループから採られた。比較として血清お よび器官がまた３匹の非処理マウスから採られた。血液は遠心分離されかつ血漿 および器官が分析されるまで一２０℃の温度に保持された。ＣＯＱ＋ｏの化学分 析がジエイ・クロマトグラフィ、第４２５巻、（１９８８年）、第８７頁〜第９ ７頁、ビーオー・エングルンド氏により記載された方法にしたがって液体クロマ トグラフィにより実施された。器官サンプルはインターン標準を含有する１０容 量１−プロパンにおいてボッターＳホモジエナイザーにより均質化された。液体 相が液体クロマトグラフィに注射された。化学分析は血清および心臓中のＣ：Ｏ Ｑｌ。含量の増加を示した（表８参照）。コレステロールを分析するために液体 相からサンプル１　ｍ　ｌが８ｍｌの閃光流体（オルファーゼ・ハイセーフＩＩ 、ファーマシアＬＫＢ）と混合されかつβ−カウンタ（バックベータ、ＬＫＢ） において２０００秒間カウントされた。器官サンプル（３Ｈ−コレステロール） 中の放射能を測定することにおいて性質の異なる放射能が肝臓サンプル中にのみ 記録された。
以下が実験から結論付けられ得る、すなわち、Ｃｏ　Ｑ　ｓ。部分が８時間、か つ多分より長く血清中で連続的に増加されるので、デルファ複合体はＲＥＳによ って即座に除去されない。
デルファ複合体は心臓中のＣ０ＱＪＯが複合体のコレステロールの対応する増加 が見出されることなく増加する傾向があるので心臓へＧ　ｏ　Ｑ　Ｊ。を供給し たと考えられる。
デルファ複合体および／または含まれたコレステロールは最高の放射能割合を示 した肝臓を経由して除去されると思われる。
表８ マウス　時間　膵臓　腎臓　肝臓　心臓　血清Ｎｏ、　ｈ　μｇ／ｇ　、ｕ／ｇ 　μｇ／ｇ　ｕｇ／ｇ　ｕｇｌｇｌ（制御）　０．５　６．７７０１１．５００ ３．０５０２１．００００．０３４２　ＩＩ　Ｏ，５７，１００１０，９００２ ，６１０４０，８０００，０５４３ＩＩ　Ｏ，５６，８２０９，７６０３，０５ ０２１，３０００，０３１４ＩＩ　７．０６．６２０１１．８００５．１６０１ １．２０００．０４１５　ＩＩ　７，０７．０４０１３．５００２．７９０１１ ．４０００．０３３６　／ｌ　７．０　８．０２０１１．１００２．４１０１０ ．１０００．０１５７（非処理）　−７，９７０１０，５００３，８３０４７， ４０００，０４５８ＩＩ　−７，２７０１１，４００２，７８０１０，８０００ ，０２２９ＩＩ　−７，２５０１０，６００３，０００４４，７０００，０２０ １００，５７，３００１１，５００３，２４０１２，３００１１　０．５　８． ２７０１２．３００３．４４０４５．１０００．０１９１２　０．５　６．５６ ０１０．５００２．７３０１１．８０００．０３０１３　１．０　７．８８０１ ０．６００３．３６０１１．３０００．０４８１４　１．０　７．３００１１． ２００３．１１０９．５２００．０６０１５　１．０　７．３５０１０．７００ ３．８５０４０．２０００．０１９１６　３．０　８．１３０１０．８００２． ９００４７．６０００．１９５１７　３．０　８．３４０１１．０００２．８７ ０４５．４０００．１８４１８　３．０　７．０６０１１．３００３．１５０３ ７．８０００．１３１１９　５．０　８．２００１１．１００３．０７０４９． ９００２０　５．０　７．２４０１１．１００３．９５０４６．７０００．１８ ６２１　５．０　７．１４０９．９５０３．７４０４１．３０００．２４７２２ 　８．０　８，０９０１１．６００４．０２０４０．６０００．２０６２３　８ ．０　８．７７０１１．８００３．３８０４４．６０００．２６６２４　８．０ 　７．１２０１１．８００２．７２０４７．８０００．２０３ｂ 国際調査報告 １＊ｌｅ＋ｗｓ１１ｍｓｌ＾−１ｅｓ１４ｍｍ＆ＰＣＴ／ＳＥ　９２１００３６ ７：：；　＝：ｗ’Ｚ’ｆｉｌ＠ｌ二；＝；ｉ乙ｇ　、ｍｍＭ：′ｍ″：１６ｍ ”ｏ：”ｅｓ　”１１１：ゴー九７；“Ｔ＠　ｅｌｌｍ　ｂ　|＠”Ｍフ！７１ ：２マチ１，１２７憂ｉ°１°１“Ｔ−−１−ｈ　ｈＩＭＩＯ１１１１ｃｓｉ番 −ｍ−１＋ｍ−・−一・−１−ａｎ　ｗＷｍ　ａ−陣轡−−−−−−嚇一一頓鴫 一フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、 ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ、ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ、　ＵＳ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）コレステロールのようなステロールと、薬剤投与用の担体としての１つまた はそれ以上のサポニンとの複合体からなる不活性の、構造付与補助作用なしのマ トリクスの使用法において、そのマトリクスが狭いサイズ分布を有する球状ナノ 粒子を形成できる環状の基本構造を有することを特徴とするマトリクスの使用法 。 ２）マトリクスには１つまたはそれ以上の他の脂質、とくに燐脂質を含有させた ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載のマトリクスの使用法。 ３）担体粒子を好ましくは３０〜５０ｎｍ、とくに約４０ｎｍのサイズにしたこ とを特徴とする請求の範囲第１項または第２項に記載のマトリクスの使用法。 ４）マトリクスをコレステロールおよび任意にサポニンＢ２またはＬＴ１７と組 み合わせて、サポニンＢ４ｂまたはＬＴ１５から形成させ、加えて該マトリクス には燐脂質を含有させたことを特徴とする請求の範囲第１項ないし第３項のいず れか１項に記載のマトリクスの使用法。 ５）燐脂質をホスフアチジルエタノールアミンまたはホスフアチジルコリンにし たことを特徴とする請求の範囲第２項ないし第４項のいずれか１項に記載のマト リクスの使用法。 ６）マトリクスには１つまたはそれ以上の補助作用活性サポニンをも含有させた ことを特徴とする請求の範囲第１項ないし第５項のいずれか１項に記載のマトリ クスの使用法。 ７）コレステロールのようなステロールと、免疫化に向けられない薬学的に活性 の物質を結合させた担体としての１つまたはそれ以上のサポニンとの複合体から なる不活性の構造付与、補助作用なしのマトリクスからなる薬剤担持粒子におい て、その粒子が狭いサイズ分布の球状ナノ粒子を形成することができる環状の基 本構造を有することを特徴とする薬剤担持粒子。 ８）マトリクスには同様に１つまたはそれ以上の他の脂質、とくに燐脂質を含有 させたことを特徴とする請求の範囲第７項に記載の薬剤担持粒子。 ９）球状粒子を通常３０〜５０ｎｍ、とくに約４０ｎｍのサイズにしたことを特 徴とする請求の範囲第７項または第８項に記載の薬剤担持粒子。 １０）マトリクスには１つまたはそれ以上の補助活性サポニンをも含有させたこ とを特徴とする請求の範囲第７項ないし第９項のいずれか１項に記載の薬剤担持 粒子。 １１）薬学的に活性の物質を共有または疏水性の結合によリマトリクスに接続さ せたことを特徴とする請求の範囲第７項ないし第９項のいずれか１項に記載の薬 剤担持粒子。 １２）薬学的に活性の物質をＣｏＱ１０にしたことを特徴とする請求の範囲第７ 項ないし第１１項のいずれか１項に記載の薬剤担持粒子。 １３）薬学的に活性の物質をアムフオテリシンＢにしたことを特徴とする請求の 範囲第１項ないし第１１項のいずれか１項に記載の薬剤担持粒子。 １４）薬学的に受容し得る賦形剤と組み合わせて請求の範囲第７項ないし第１３ 項のいずれか１項に記載の薬剤担持粒子からなる薬剤組成物。
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