KR910004580B1 - 의약용 소입자 에어로졸 리포좀 및 의약용 리포좀-약제 조합물 - Google Patents

의약용 소입자 에어로졸 리포좀 및 의약용 리포좀-약제 조합물 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

의약용 소입자 에어로졸 리포좀 및 의약용 리포좀-약제 조합물
제 1 도 및 제 1a 도는 본 발명의 소입자 에어로졸 리포좀 및 리포좀-약제 조합물을 생성시키는데 유용한 2가지 상업적으로 입수가능한 분무기, 푸리탄 베네트(Puritan Bennett) 분무기를 나타낸 도면이며, 제 1 도는 모델 No. 1920이고 제 1a 도는 모델 No. 1917이다.
제 2 도는 에어로졸 발생장치의 작동을 시작할 때의 에어로졸 저장기내의 리포좀을 확대한 도면이다.
제 3 도는 작동시킨지 60분후 에어로졸 저장기내의 리포좀을 확대한 도면이다.
제 4 도는 작동시킨지 15분후 AGI(All Glass Impinger)내에 수거한 에어로졸 샘플(상기와 같이 확장시킨)을 나타내는 도면이다.
제 5 도는 소입자 크기의 생성이 리포좀의 구조를 변화시키지 않았음을 보이는 제 4 도의 샘플을 확대한 도면이다.
본 발명의 분야는 의약용으로 유리한 소입자 에어로졸 리포좀 및 리포좀-약제 조합물이다.
소입자 에어로졸은 연속상의 기체이고, 대부분의 입자가 1 내지 3μ의 공기역학 질량 중앙 직경과 5μ미만의 직경을 갖는 콜로이드 시스템으로 정의된다.
이러한 입자의 불연속적인 크기 분포의 이점은 이들의 작은 크기와 낮은 침전 속도 때문에, 상당한 퍼센트가 하부 호흡기관으로 흡입된 경우 이들이 투과된 것이라는 점이다. 예를들어, 1.5μ 입자는 허파에서 흡입된 총량의 46%가 침전할 것이며 코 및 상부 공기 통로에서는 36%가 침전할 것이다. 그러한 균일한 침전이 호흡기관의 어느 수준에서의 병변을 치료하게 할 것이다[참고 : Gilbert, B.E.Wilson, S.Z., and Knight. V., 1986, Ribavirin Aerosol Treatment of Influenza Virus Infections. In : Option for the Control of Influenza. UCLA Symposium on Molecular and Cellular Biology. Alan R. Liss. Inc., New York, New York, p.343]
소입자 에어로졸 치료는 다른 투여 경로에 의해 크게 도달될 수 없는 양으로 높은 약제 투여량을 호흡기관의 상피로 전달한다[참고 : Knight, V.1973, Airborne Transmission and Pulmonary Deposition of Respiratory Viruses. In : Viral and Mycoplasmal Infections of the Respiratory Tract. V.Knight. ed. Lea and Febiger. Philadelphia Pennsylvania, p.1]. 순환계로의 약제의후속 정상 흡수 속도가 있다.
수성 환경에 놓여진 무수 인지질은 투과성 장벽으로 작용하는 다층 라멜라 구조내로 자발적으로 결합할 것이다. 이러한 지질 소포, 상기한 리포좀은 서로로부터 분리되는 수성 구획 및 일련의 폐쇄된 집중 지질내에 이층에 의한 외부 매질로 구성된다. 수성 구획의 조성은 리포좀이 형성되는 매질과 같다 ; 이는 지질 이층내에 매우 다양한 물질을 걸리게 할 수 있다. 걸린 물질들은 천연막과 유사한 방법으로 다양한 용해제에 의해 방출될 수 있다. 리포좀은 정상적인 세포막에서 발견되는 물질로부터 제조할 수 있기 때문에, 이들은 포유류 숙주에 대해 비독성인 것으로 이해되고 ; 인체 및 실험용 동물에서의 최근의 연구가 이러한 생각을 지지해 왔다.
리포좀내에 수용성 화합물을 캡슐화 하는 능력은 이들이 약제의담체로서 임상적으로 유용할 수도 있다는 결론을 유도한다. 이러한 예상은 수용성 약제에 대해 완전하게 현실화되지는 않았다. 그러나, 최근의 수불용성 항암 및 항생 화합물을 사용한 연구는 리포좀이 이러한 형태의 약제 전달에 이상적으로 적합할 수 있음을 제안하고 있다. 리포좀과 연합되는 약제의 양은 많으며, 방출은 기계적 수단에 의하거나 성분해에 의해 막이 파열될 때까지 일어나지 않으며, 따라서 시간의 경과에 따라 약제의 방출을 더욱 조절한다. 게다가, 실험용 동물에서는 리포좀의 사용이 약제만으로 관찰되는 독성효과를 실제로 감소시킨다.
리포좀-약제 화합물은 직경이 1μ미만 내지 10μ까지 범위로 크기가 다르며 비교적 큰 경구 또는 정맥내 투여량으로 제공되어 왔다.
본 출원인은 의약용 소입자 에어로졸 리포좀 및 리포좀-약제 조합물에 대하여, 또는 소입자와 리포좀-약제 조합물의 상이한 크기가 작은 리포좀 입자의 더 균일한 분포(직경〈1μ)로 감소될 수 있다는 점에 대하여 발표, 제안 또는 교시하는 어떠한 기술도 발견하지 못하였다. 에어로졸 입자의 크기는 에어로졸 생성기 또는 분무기의 특성을 조작함으로써 이의 효과에 어떠한 손실없이 조절된다. 1 내지 7개의 리포좀 또는 리포좀-약제 입자(직경〈1μ)는 분무될 제제에서 리포좀 물질의 농도에 따라 단일 에어로졸 방울(1 내지 3μ, 공기역학적 질량 중앙 직경)내에 함유될 수 있다.
리포좀은 시험관내 실험에서 여러 시약을 세포내로 도입하는데 유효한 담체이다. 수용성 및 지용성 시약 모두에 대한 담체로서 리포좀을 기술하는 다수의 과학 논문이 발표되어 왔다. 수백개의 다른 물질들이 리포좀내에 걸려 왔다. 리포좀, 이의 제조방법 및 출원에 대한 추가 설명을 위해 문헌[American Laboratory, pages 125 내지 135, 10월, 1985]을 참고한다.
다음 문헌 및 특허가 선행 기술로서 대표적이다 : AMA Drug Evalutation, 5th Edition, pp. 1162-1166 : Annals NYAS, "Liposomes in Therapeutic and Preventive Medicine : The Development of the Drug-Carrier Concept", G.Gregoriadis, 1978, 308 : 343-65 ; Clinical Science and Mol. Med., "Tissue and Hepatic Subcellular Distribution of Liposomes Containing Bleomycin after Intravenous Administration to Patients with Neoplasms", A.W.Segal, G.Gregoriadis, J.P.Lavender, D.Tarin, T.J.Peters, 1976, 51 : 421-25 : J.Infect.Dis., "Liposomal Amphotericin B for the Treatment of Systemic Fungal Infections in Patients with Cancer : A Preliminary Study".G.
Berenstein-Lopez, V.Fainstein, R.Hopfer, K.Mehta, M.Sullivan, M.Keating. M.Rosenblum. R.Metha, M.Luna, E.Hersh, J.Reuben, R.Juliano, G.Bodey. 1985, 151 : 704-10 ; Infect. Immun., "Effect of Liposomal Amphotericin B on Murine Macrophages and Lymphocytes", R.Mehta, K.Mehta, G.Lopez-Berenstein, R.Juliano, 1985, 47 : 429-33 ; The Lancet, "Artificial Surfactant Therapy in Hyaline-Membrane Disease", T.Fujiawara, H.Maeta, S.Chida, T.Morita, Y.Watabe, T.Abe, 1980, 1 : 55-59 ; Pediatrics, "Hyaline Membrane Disease Treated with Bovine Surfactant", J.A.Smyth, I.L.Metcalfe, P.Duffy, F.Possmayer, M.H.Bryan, G.Enhorning, 1983, 71 : 913-17 ; Pediatrics, "Isolation of Human Surfactant from Amniotic Fluid and a Pilot Study of its Efficacy in Respiratory Distress Syndrome", M.Hallman, T.A.Merritt, H.Schneider, B.Epstein, F.Mannino, D.Edwards, L.Gluck, 1983, 71 : 473-82 ; Pediatric Res., "Nebulization of Sonicated Phospholipids for Treatment of Respiratory Distress Syndrome of Infancy", H.H.Ivey, J.Kattinwinkel, S.Roth, 1977, 11 : 301-14 ; The Lancet, "Dry Artificial Lung Surfactant and its Effect on Very Premature Babies", C.J.Morley, A.D.Banham, N.Miller, J.A.Davis, 1981 1 : 64-68 ; The Lancet, "Controlled Trial of Artificial Surfactant to Prevent Resspiratory Destress Syndrome", H.L.Halliday, G.McClure, M.Reid, T.R.J.Lappin, C.Meban, P.S.Thomas, 1984, 1 : 476-78 ;
미합중국 특허 제4,370,349호(동결-건조된 잠재적 리포좀 혼합물을 제조하는 방법이 기재되어 있다) ; 미합중국 특허 제3,873,720호(장쇄 지방산 또는 그의 염기성 아미노산염 및 계란-노른자 인지질을 사용하여 유화시킨 지방, 탄수화물 및 아미노산의 수성 혼합물이 기재되어 있다) ; 미합중국 특허 제4,073,943호(지방 상중의 수불용성 약물학적 활성 시약의 비경구 투여가 기재되어 있다) ; 미합중국 특허 제4,168,308호(지방 상중의 수불용성 약물학적 활성 시약의 비경구 투여가 기재되어 있다) ; 미합중국 특허 제4,536,519호(유화제 및 유화된 화장품이 기재되어 있다) ; 및 미합중국 특허 제4,563,354호(오일과 물 유화액의 비경구 투여가 기재되어 있다).
본 발명은 의약용으로 유리한 특성을 갖는 소입자 에어로졸 리포좀 및 리포좀-약제 조합물에 관한 것이다. 여기에서 사용되는 소입자 에어로졸은 연속상의 기체이고 ; 대부분의 입자가 1 내지 3μ범위의 공기역학적 질량 중앙 직경과 5μ미만의 직경을 갖는 콜로이드 시스템이다. 리포좀은 직경이 1μ미만 내지 10μ까지로 크기가 상이하다. 유리하게는, 리포좀 및 리포좀-약제 조성물의 입자 크기를 에어로졸 분무기에 의해 직경 1μ미만의 크기로 처리한다 ; 이러한 더 작은 리포좀 및 리포좀-약제 입자들은 그들의 약물학적 활성을 보유한다.
리포좀 만으로의 소입자 에어로졸 처리는 리포좀이 폐 계면활성제를 밀접하게 모사할수 있고 이러한 시스템에서 여러 가지 이유로 생긴 결점을 보완할 수 있기 때문에 유리하다.
리포좀-약제 조합물에 의해 제공될 약제는 투여 용량의 범위가 넓다. 일반적으로, 선행 기술의 비-에어로졸 리포좀-약제 조합물에 대해 권고되는 투여량의 약제는 선행 기술 리포좀-약제 조합물의 불리점 없이 소입자 에어로졸 리포좀-약제 조합물에 대해 사용할 수 있다. 리포좀-약제 조합물 에어로졸의 약제의 양은 에어로졸 생성장치의 저장기내의 약제의 농도에 의해 조절한다. 또한 사용되는 약제의 양은 처리기간, 사용되는 약제등에 자우된다. 예를 들어, 24시간 동안 투여량은 약제의필요, 독성, 생물학적 및 화학적 특성, 및 다른 요일에 따라 1ng미만 내지 수 g의 범위일 수 있다. 리포좀-약제 조합물은 수용성 및 지용성 약제 모두를 포함할 수 있다. 따라서, 리포좀 또는 의약용 리포좀-약제 조합물을 함유하는소입자 에어로졸을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 추가의 목적은 리포좀을 에어로졸 분무기에 의해 효력을 손실시키지 않고 상이한 크기로부터 상당히 균일한 소입자 리포좀(직경〈1μ)으로 처리하는 방법을 제공하는 것이다.
또 다른 본 발명의 추가의 목적은, 리포좀이 효력의 손실없이 상이한 크기 내지 상당히 균일한 리포좀-약제 조합물의 소입자를 형성하는 리포좀-약제 조합물을 처리하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 소입자 에어로졸 리포좀을 호흡기관의 상피로 전달함으로써 리포좀을 사용하여 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 매우 다양한 질환에 대해 매우 다양한 질환에 대해 매우 다양한 약제 조합물을 환자에게 유효하게 투여할 수 있는 리포좀-약제 조합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 추가의 목적, 특징 및 이점들은 본 명세서를 통해 자명하며 독특하다.
앞서 기술한 바와 같이, 본 발명은 소입자 에어로졸 리포좀 및 리포좀-약제 조합물, 이들의 에어로졸을 생성시키는 방법, 및 이를 사용하여 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "소입자 에어로졸"은 연속상의 기체이고, 대부분의 입자가 1 내지 3μ의 공기역학적 질량 중앙 직경과 5μ미만의 직경을 갖는 콜로이드 시스템으로 정의한다. 선행 기술의 리포좀약제 조합물은 직경이 1μ미만 내지 10μ까지로 크기가 상이하며 비교적 다량의 경구 또는 정맥내 투여량으로 환자에게 제공되어 왔다. 그러한 투여량은 높고 잠재적으로 독성인 약제의 혈장 농도의 결과가 되나, 호흡기 상피상에는 저농도의 결과가 된다. 예기치않게, 비균일 리포좀 및 리포좀-약제 조합물은 에어로졸 분무기를 사용함으로써 리포좀 및 리포좀-약재 조합물의 효력을 손실시키지 않고 더 균일한 작은 크기로 쉽게 전환시킬 수 있다. 유리하게는, 소입자 에어로졸 리포좀 및 리포좀-약제 조합물이, 흡입되는 경우, 호흡기 상피상의 고농도 및 약제의 다량의 경구 또는 장맥내 투여량과 관련될 수 있는 피크 수준의 위험없이 순환계로의 일정한 흡수 속도를 제공하고, 고투여량의 약제를 다른 투여 경로에 의해 크게 도달될 수 없는 양으로 호흡기관의 상피에 전달한다.
앞에서 언급한 바와 같이, 입자들의 그러한 불연속적 크기 분포의 이점은, 이들의 작은 크기와 낮은 침착 속도 때문에, 상당한 퍼센트로 하부 호흡기관에 흡입된 경우 이들이 침투될 것이라는 점이다. 예를들어, 1.5μ입자는 허파에 흡입된 총량의 46%가 침착할 것이고 코 및 상부 공기 통로에서 36%가 침착할 것이다. 그러한 균일한 침착은 호흡기관의 특정 수준에서의 병변을 치료하며 또한 경구 및 정맥내 주입과 관련된 문제 및 불리점 없이 세포내로 계면을 제공한다.
다음의 표 1에는 리포좀 소입자 에어로졸로 투여할 수 있는 수용성 및 지용성 약제의 대표적 예가 기재되어 있다.
[표 1a]
Figure kpo00001
[표 1b]
Figure kpo00002
[표 1c]
Figure kpo00003
[표 1d]
Figure kpo00004
[표 1e]
Figure kpo00005
[리포좀 제제]
리포좀 및 리포좀-약제 조합물은, 예를들어, 문헌[참고 : American Laboraty, pp.125-135, October, 1985) 및 미합중국 특허 제4, 370, 349호(Evans, et al., January 25. 1983)에 기재된 바와 같은 특정의 적합한 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 문헌은 다양한 양극성 지질이 본 발명에서 사용하기 위한 리포좀을 제조하기에 적합함을 충분히 증명한다.
적합한 지질로는 인지질(예를 들어, 계란 노른자 또는 콩으로부터 유도된 천연 레시틴), 소 뇌로부터 유도된 스핀고마이엘린 또는 합성 레시틴(예를 들어, 디마이리스토일-포스파티딜콜린, 디팔미토일-포스파티딜콜린 또는 디스테아로일-포스파티딜콜린), 또는 불포화 합성 레시틴(예를 들어, 디올레일-포스피티딜콜린 또는 디리놀레일-포스파티딜콜린)이 포함된다. 단일 인지질 또는 인지질들의 혼합물을 사용할 수 있다. 스테롤(예를 들어, 콜레스테롤 또는 엘고스테롤)을 리포좀 2층의 안정성을 증가시키기 위해 가할 수 있고, 양성 또는 음성 변화를 갖는 지질, 예를 들어, 포스파티딜에탄올아민, 소 뇌 갱글리오시드 또는 포스파티드산올 리포좀에 적절한 전하를 부여하고 수성 간막이의 크기를 증가 시키기 위해 사용할 수 있다. 지질의 혼합물을 리포좀을 더욱 유동성으로 하거나 더욱 단단하게 하고 투과 특성을 증가시키거나 감소시키기 위해 사용할 수 있다.
리포좀은 여러가지 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 과정은 통상 인지질 또는 기질 혼합물을 적합한 용기내에 분산시키고, 시판되고 있는 동결-건조장치를 사용하여 진공 또는 동결 건조하에 증발, 회전 증발과 같은 방법에 의해 유기용매, 예를 들어, 에테르, 클로로포름 또는 T-부탄올을 제거한다. 생성되는 지질 필름 또는 무수 지질 분말을 수성 매질, 예를들어, 증류수, 등장성 염수 또는 완충용액중에 분산시키면 리포좀이 형성될 것이다. 예를들어, 포스파티딜콜린을 재-증류 T-부탄올에 용해시키고 병에 옮긴다. 용액을 냉동시키고 통상적인 동결 건조기를 사용하여 전공하에서 용매를 제거한다. 평균한 파이로겐이 없는 증류수를 동결 건조 분말에 가하고 병을 흔들어 분말을 분산시킨다. 생성되는 유백색 현탁액을 현미경으로 시험할 수 있고 현탁액은 크기가 1μ미만 내지 10μ까지 범위인 불균일한 리포좀을 함유하는 것으로 보인다.
특정의 생물학적 활성 화합물을 리포좀과 결합시킬 수 있다. 화합물이 리포좀의 지질 부분과 결합되거나 수성 구획에 존재하는지는 생물학적으로 관심있는 화합물의 물리적 및 화학적 특성에 좌우된다. 리포좀-약제 조합물을 제조하기 위해 사용된 방법은 본 발명에 제한되지 않음을 이해하게 될 것이며 리포좀이 생성되는 어떤 방법도 적용할 수 있다. 기술할 목적으로, 리포좀을 생성하는 3가지 일반적인 방법이 하기에 기재되어 있다. 이들은 화학적 및 물리적 성질에 무관하게 많은 생물학적 활성 화합물을 리포좀과 결합시킬 수 있음과 그러한 리포좀이 소입자 에어로졸에 의해 전달하는데 적용될 수 있음을 설명한다.
방법 I은 지용성 또는 지질-결합된 생물학적 활성 화합물을 혼입시키는데 사용할 수 있다. 예를들어, 유기 용매에 용해시킨 계란-레시틴(포스파티딜콜린) 또는 유사한 인지질을 적합한 플라스크 또는 병에 옮긴다. 바람직한 지용성 화합물을 가하고, 용액을 동결시키고 통상적인 동결-건조기를 사용하여 용매를제거한다. 적합한 수성 매질, 예를들어, 멸균 증류수, 등장성 염수 또는 완충용액을 가한 다음, 용기를 격렬하게 흔들어 리포좀을 형성한다.리포좀을 제조하기 위해 사용된 인지질 또는 인지질의 혼합물은 원하는 바와 같이 활성 화합물의지질 용해도를 증가시키거나 감소시키기 위해 바꿀 수 있고 클로로포름, n-부탄올, t-부탄올, 또는 피리딘과 같은 용매를 화합물과 인지질의상호작용을 촉진시키기 위해 사용할 수 있음을 인지할 것이다. 특정 화합물들의 개개 특성을 조절하기 위해 특정 방법을 맞출 수 있다.
방법 II는 수용성 생물학적 활성 화합물을 혼입시키기 위해 사용할 수 있다. 예를 들어, 재증류된 T-부탄올에 용해시킨 계란 레시틴을 적합한 플라스크 또는 병에 옮긴다. 용액을 냉동시키고 통상적인 동결-건조기를 사용하여 용매를 제거한다. 이어서 리포좀에 걸릴 화합물을 수성 매질중에서 무수 분말에 가하고 무수 분말을 분산시키기 위해 용기를 격렬하게 흔들어 리포좀을 형성한다. 이러한 조건하에서, 4 내지 5%의 수용성 화합물의 걸림이 예상되나 스테롤 및/또는 기질 혼합물중 대전된 엠피파일을 가하여 걸림 효율을 대략 30%까지 증가시킬 수 있다. 외부 매질중에 "유리" 상태로 남아있는 무수 화합물을 다양한 방법 예를들어, 원심분리, 분자체 크로마토그라피 또는 투석에 의해 분리시킬 수 있다. 유리 화합물을 제거하는 것이 바람직한지 아닌지는 의도한 의약용 용도, 화합물의 생물학적 활성, 바람직한 투여량 및 리포좀에 혼입되는 양에 좌우된다.
방법 III은 생물학적 활성 화합물을 그들의 용해도 특성에 관계없이 혼입하기 위해 사용할 수 있다. 이러한 방법에서 화합물은, 지질 잔기를 리포좀에 결합시키고 화합물을 리포좀성 2층에 고정시키기 위해 기간에 공유적으로 결합된다. 포스파티딜에탄올아민과 팔미트산을 이러한 목적을 위해 이용하여 왔으나 본 방법에 여러가지 지질을 적용할 수 있다. 이러한 방법에서, N,N'-디사이클로핵실카보디이미드와 같은 탈수화제의 존재하에 화합물 및 화합물을 유도할 수 있는 지질 유도체, 에를들어, 팔미트산의 N-하이드록시-숙신이미드 에스테르, N-숙시닐-포스파티딜에탄올아민, 또는 대신 포스파티딜에탄올아민을 적합한 용매중에서 혼합하고 반응시킨다. 이어서 화합물의 지질 유도체를 정제하고 리포좀내에 홉입한다. 예를들어, 계란 레시틴 또는 유사한 인지질 및 적정량의 지질 유도 화합물을 유기 용매중에 용해시키고 적합한 플라스크 또는 병에 가한다. 용액을 냉동시키고 동결-건조장치에서 용매를 제거한다.
이어서 무수 분말에 적합한 수성 매질을 가한 다음, 용기를 격렬하게 흔들어 리포좀을 형성한다. 생물학적 활성 화합물의 지질 유도체를 제조하기 위해 매우 다양한 화학 반응을 이용할 수 있고, 생성되는 유도체가 리포좀과 결합될 수 있는 경우 및 화합물의 생물학적 활성이 그 방법에 의해 비가역적으로 파괴되지 않은 경우, 다른 방법이 적합할 것이라는 점을 인지하게 될 것이다. 또한, 몇몇 화합물의 지질 유도체, 예를 들어, 펩타이드, 단백질 또는 호르몬을 유기 용매에 보다는 오히려 수성 매질중에서 가하는 경우 효과적으로 혼입할 수 있음을 인지할 것이다.
[리포좀-약제 조합물]
[실시예 1]
본 발명의 한 측면, 및 본 실시예는 약제가 엔비록심이고 방법 1에 따라 제조한 리포좀-약제 조합물에 관한 것이다. 엔비록심을 함유하는 리포좀에 대하여, 450mg의 포스파티딜콜린을 500ml들이 플라스크의 30ml의 클로로포름에 가하고 120mg의 엔비록심을 용액에 가한다. 용매를 진공하에서 제거하고 지질-약제 혼합물을 60ml의 T-부탄올에 용해시킨다. 상기 용액을 동결시키고 용매를 통상적인 동결-건조장치에서 제거한다. 리포좀을 30ml의 멸균 수중에서 건조된 잔류물을 기게적으로 흔들어 제조한다. 이러한 방법에 의해 제조된 리포좀을 현미경으로 검사하면, 이들은 직경 1μ미만 내지 10μ까지의 크기로 불균일한 것으로 밝혀진다. 이어서, 제제를 소입자 생성용 콜리존 분무기를 사용하는 소입자 에어로졸 생성기내로 도입한다. 부무기를 통화하는 동안 리포좀은 크기가 감소되어 대부분의 리포좀은 직경이 1μ미만이며 상당수가 직경이 0.1μ미만이 된다. 환자에게 전달되는 엔비록심-리포좀 함유 입자의 크기는 에어로졸 생성기의 작동 특성에 의해 조절된다. 이러한 입자의 대부분은 약 1 내지 3μ범위의 공기역학적 질량 중앙 직경과 5μ미만의 직경을 갖는다. 특정 형태의 에어로졸 분무기를 리포좀의 크기를 감소시키기 위해 사용할 수 있으며, 상당수의 에어로졸 분무기가 시판되고 있다. 예를들면, 제 1 도 및 제 1a 도의 푸리탄 분무기를 이러한 분무기의 저장기내로 리포좀 또는 리포좀-약제 조합물을 도입함으로써 사용할 수 있다.따라서, 분무기에 대한 추가의 설명이 필요없는 것으로 생각되며 제시하지 않는다.
제 2 도는 엔비록심-함유리포좀이 처음 제조되었을 때의 사진이며, 이들은 직경이 0.7μ 내지 0.03μ미만까지로 크기가 매우 불균일함을 보인다. 소입자 에어로졸 생성기(SPAG)에 의해 처리하면, 리포좀은 제 3 도 및 제 4 도에서 보여지는 바와 같이 크기가 더 균일해지며, 대부분의 직경이 0.35μ미만이다. 제 5 도는 리포좀이 그들의 리포좀 특성을 보유하고 있음과 소입자 에어로졸로서 생성시킨 후 고전적 구조의 다층판 리포좀임을 설명하는, 제 3 도 및 제 4 도의 리포좀을 확대한 도면이다.
엔비록심은 모든 검출된 리노비루스에 대한 특별한 효력을 갖는 치환된 이미다졸이다 : 억제농도는 일반적으로 0.3 내지 0.9μ/ml 범위이다. 세균을 배양함에 있어 세포에 대한 최대 허용 농도는 4 내지 100μ/ml 범위이며, 결과적으로 50 내지 100범위의 치료학적 비율이 된다. 엔비록심음 폴리오비루스. 에코비루스 및 콕삭키 비루스에 대해서도 활성이다. 상기 약제는 일라이 릴릴 앤드 캄파니에 의해 발견되었다.
엔비록심은 단지 물에 약간 가용성이며(1 내지 2μg/ml)이는 약제의 의약적 용도에서 문제를 제기한다. 이러한 난점은 소입자 에어로졸로서 투여하기에 충분히 작은 입자중의 엔비록심(1-8mg/ml) 및 포스파티딜콜린(15mg/ml)의 리포좀을 제조함으로써 해결한다. 이러한 방법론에 의하여, 6 내지 12mg/hr의 투여량을 호흡기관에 제공할 수 있다. 1일당 1 내지 4 시간의 치료기간이 만족스럽다. 1 일당 투여량을 평균키의성인(70kg)에 대하여 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure kpo00006
표 2는 모든 제안된 투여량이 거의 1mg/kg/1일 미만임을 보여준다. 하기 요약된 동물에서의 내성 연구는 상기 제안된 투여량 보다 수배 많은 투여량으로 부작용이 없음을 보여준다.
[동물 내성 연구 : 약동학]
근육에 대한 시험관내에서의 효능 : 쥐의 여러기관으로부터의 근육을 10-5내지 10-8M 엔비록심을 사용하여 테스트한다. 근육은 아드레날린효능성, 히스타민, 프로스타글란딘 E2 및 많은 다른 생물학적 수용체를 활성화하지 않는다. 염화칼륨과 유사한 투여량 반응 곡선의 비경쟁적 길항작용이 있다.
전해질에 대한 효능. 25mg/kg 이상의 투여량으로, 쥐에서 상당한 감뇨증 있다. 감뇨증은 혈청속에서 칼륨의 증가와 관계가 있으나 나트륨과는 관계가 없다.
마우스에 대한 효능. 50mg/kg의 경구투여량으로 검출가능한 효능이 나타나지 않는다. 더 많은 투여량, 즉 100-400g/kg으로, 다리 박약이 증가되었고, 운동근육활동 및 보행 장해가 감소하였다. 많은 투여량의 효능은 신속하였으며, 수분내에 발생하였다. 많은 다른 시험을 경구투여량으로 수행하고, 일반적으로 100mg/kg가지의 투여량이 잘 허용된다. 특별한 관심은 마우스에서 제 1의 항체 반응에 대한 엔비록신의 면역 제지 활성이 없는 것을 발견한데 있다.
고양이와 개에 대한 효능, 고양이에 대하여는 의미있는 심장혈관 효능이 없다. 1.3, 및 10mg/kg 장맥내 투여량에 따라 개에서 확장기 혈압의 단계적인 약간의 기능 저하고 있다. 엔비록심의 혈장농도는 이러한 정맥내 투여량에 따라 3.0, 8.9 및 19μ/ml이다. 혈액에 대한 생물검사와 생화학적 분석은 유사한 결과를 나타낸다. 상기 연구 및 기타 연구는 인간의 이용과 인간 연구에 대하여 충분한 안전성의 증거로서 받아들일 수 있다.
[실시예 2]
본 발명의 이러한 측면 및 실시예에서의 리바비린은 방법 II에 의하여 제조된 리포좀-약제 조합물내의 약제이다. 리바비린을 함유하는 리포좀에 대해 450mg의 계란 포스파티딜콜린을 500ml들이 둥근바닥 플라스크에 가하고 진공하에서 유기 용매를 제거한다. 30ml의 수성 매질(멸균 포스페이트 완충 염수)중의 리바비린(600mg)을 가하고 기계적으로 흔들어 리포좀을 제조한다. 다시, 리바비린-리포좀은 크기가 불균질하지만 콜리전 분무기를 통과시키면 실시예 1에서 설명한 크기로 리바비린-리포좀의 크기가 감소된다.
[실시예 3]
본 발명의 이러한 측면 및 실시예에서 방법 III, 메토트렉세이트(methotrexate)는 리포좀-약제 조합물내의 약제이다[참고 : Hashimoto, K., Loader, J.E., 및 Kinsky S. C., 1985, 메토트렉세이트-디미리스토일 포스파티딜에탄올아민 유도체 및 글리세로포스포릴에탄올아민 동족체의 합성 및 특성, Biochim. Biophys. Acta 816 : 163-168 : Hashimoto, K., Loader, J. E. , Knight, M.S., 및 Kinsky S. C., 1985, 세포증식의 저해 및 메토트렉세이트-디미리스토일포스파티딜에탄올아민 유도체 함유 리포좀 및 글리세로포스포릴에탄올이만 동족체에 의한 디하이드로폴레이트 환원효소, Biochim, Biophys. Acta 816 : 169-178]
메토트렉세이트(40μmol)을 트리에틸아민(240μmol)을 함유하는 클로로포름 및 에탄올(이후 C/M이라고 표기함)의 1 : 1 용적 혼합물 0.8ml에 용해 시킨다. 이어서 이 용액에 다음과 같이 순차적으로 교반하면서 가한다 ; 디미리스토일-포스파티딜에탄올아민(120μmol)을 C/M 5.6ml에 용해시킨다 ; N-하이드록시속신이미드(200μmol)를 C/M 0.8mol에 용해시킨다 ; N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(200μmol)를 C/M 0.8ml에 용해시킨다. 실온에서 3시간 동안 배양시킨 후, 반응 혼합물을 40℃, 감압하게 회전 중류에 의해 건조시키고 잔류물을 C/M의 2ml에 재용해시킨다.
메토트렉세이트 포스파티딜에탄올아민 유도체의 크로마토그라피적 분리는 8개의 분석용 막층 플레이트(실리카 겔 60F-254, 0.25mm, Brinkmann Instruments, Inc., Westbury, New York)의 각각에 이 분액 250μl를 스트리킹(streaking)하여 실시한다. 이 플레이트는 클로로포름/에탄올/물(용적비 65 : 30 : 5)의 용매계내에서 전개시킨다. 전개후, 4개의 황색 밴드( I 내지 IV)를 볼 수 있어서 또한 산 올리브데이트 시약으로 분무시 포스페이트에 대한 양성적 반응임을 제시해 준다[참고 : Applied Science, Deerfield, Illinois]. 이 밴드들은 약 0.18(I), 0.28(II), 0.39(III), 및 0.49(IV)의 RF값을 가지며, 반면에 포스페이트에 대해 착색되지 않은 반응하지 않은 메토트렉세이트 밴드에 대한 RF값은 0.06이다. 충분한 생물학적 활성을 보여주는 밴드 I은 플레이트로부터 긁어서 메탄올 5㎖에서 현탁시킨다. 원심분리(10분간 750 ×g, 4℃에서)후, 황색 상등액을 회수하고, 압착결정시킨 실리카겔 입자를 또 다른 메탄올 5㎖로 재추출한다. 클로로포름 10㎖를 결합된 상등액에 첨가하고, 이 용액으로 1 ×20㎝컬럼 바닥에 50㎜높이의 유니실(Unisil) 베드상(Clarkson Chemical Co., Williamsport, Pennsylvania)에 층을 만든다.
유니실은 클로로포름으로 충분히 미리 세척한 다음, C/M으로 세척하였다. 이어서 황색 화합물(MTX-CMPE로 표기)을 C/M 20㎖를 통과하여 용출시켰다. 그 용출액을 건고시키고, 잔류물을 C/M 5㎖에서 재용해시키고, -20℃에서 저장한다.
각각 2:1.5:0.2의 몰비로 디올레오일-포스파티딜콜린(DOPC), 콜레스테롤, 및 디세틸포스페이트를 함유한 건조 지질 필름으로부터 리포좀을 생성한다. 필름은 또한 포스페이트 함량을 기준으로 2.5몰%의 MTX-DMPE I로 보충된다. 지질 필름은 10밀리몰(mM)의 리포좀(DOPC) 현탁액을 만들기 위해 충분한 평형 염 용액에서 볼텍싱(vortexing)하여 분산시킨다. MTX-DMPE I은 포스페이트 메토트랙세이트 비가 1이다. 따라서, 이 유도체로부터 제조된 리포좀에서 최후의 메토트랙세이트 밀도는 2.5몰% 메토트랙세이트이다. 번호 4 내지 23의 다른 실시예는 표 3에 제시되어 있으며, 여기에는 리포좀에서의 제조를 위한 바람직한 방법론, 에어로졸 저장기내의 약제의 농도 및 특정 기간후 에어로졸로 전달된 약제량이 제시되어 있다. 전달된 투여량은 대략 경구적 또는 비경구적 투여 경로에 의해 수득되는 약제의 단일용량이다.
[표 3]
소입자 에어로졸에 의해 전달된 대표적 리포좀-함유 화합물의 제안된 전달 투여량
Figure kpo00007
1. 방법: 1) 수불용성 화합물에 대한 방법 I에 대하여
2) 수용성 화합물에 대한 방법Ⅱ에 대하여
3) 지질 이중층의 표면에 대한 화합물의 공유결합에 대한 방법 Ⅲ에 대하여
2. 측정된 투여량은 에어로졸 발생의 최대효율 60% 및 70kg인 어른의 10ℓ 소형 용량, 및 일반적으로 제시되는 투여량에 기초한다.
또한, 한가지 이상의 약제 조합물을 소입자 리포좀 에어로졸과 조합시킬 수 있다.
유리하게는, 리포좀-약제 조합물을 사용한 소입자 에어로졸 처리로 호흡기관에 국한된 감염을 치료할 수 있는 실질적인 농도로써 호흡기관을 통해 약제 및 리포좀을 침착시킬 수 있다. 비루스의 경우에, 감염은 호흡 상피세포에 국한된다. 박테리아 또는 균류의 경우에, 질환은 염증성 삼출액 및 폐포와 폐내의 다른 해부학적 공간 및 다양한 위치의 폐 조직에 발생될 것이다. 에어로졸화 리포좀-약제는 이 부위에 침착할 것이다.
제 1 또는 제 2기 폐 종양의 경우에, 종양 응어리는 에어로졸 리포좀-항암제의 침착 부위에 있게 될 것 이다.
천식의 경우에, 에어로졸화 리포좀 기관지 확장제는 최적 치료효과를 제공하기 위해 연장된 시간동안 지속적인 수준으로 기관세지를 통해 침착될 것이다.
정신병학적으로 유용한 약제, 호르몬, 또는 심장 확장제의 경우에, 에어로졸 리포좀-약제 투여에 이온 전신 흡수는 혈장농도내에 높은 피크가 없이 일정한 속도로 일어남으로써, 잠재적 독성을 피하며 치료학적 효과를 연장시킨다.
에어로졸 리포좀만은 익수자, 화학물질 흡입 중독자의 폐 및 계면활성제가 결핍된 조숙아에 있어서 천연 계면활성제를 대체할 수도 있다.
인플루엔자 또는 다른 왁진은 폐내의 면역반응 세포상에 직접적으로 침착된 소입자 에어로졸 리포좀내에 통상적으로 주어져 국부적 보호 명역응답을 이끌어 낼 수 있다. 또한 체액 항체가 매우 자극될 것이다.
암포테시린 B와 같은 약간의 독성제를 에어로졸 형태의 리포좀내에 혼입시키는 것은 호흡기관의 세포내에 이들의 흡수를 지연시키며, 이들의 치료학적 효과를 감소시키지 않고 독성제의 독성효과를 감소시킨다.
또한 폴리펩티드, 올리고뉴클레오티드, 효소, 또는 국부적 효소에 의해 파괴되거나 불활성화되어지는 다른 화합물의 혼입은 소입자 에어로졸 리포좀내의 혼입되었을 때 이러한 효과로부터 보호되어 이들의 치료효과를 증가시킬 수 있다.
따라서, 다양한 소입자 리포좀 및 리포좀-약제 조합물의 특적 예들은 기술한 목적으로 나타내었지만, 본 발명은 다양한 질환치료를 위해 소입자 리포좀내에 혼입시킬 수 있는 모든 약제 또는 약제 조합물에 적용할 수 있다. 또한 이미 언급한 바와 같이, 소입자 리포좀-약제 조합물의 투여량은 약제, 치료기간 등에 따라 다양하게 변할 것이다.
따라서, 본 발명은 목적을 수행하고 달성하기 위해 잘 적용되며, 본 명세서에서 설명한 것뿐만 아니라 고유의 다른 이점 및 특징을 갖는다. 본 발명을 설명하기 위해 바람직한 태양, 용도, 다양한 질환치료에 대해 예시하였지만, 다음 특허청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 정신 및 영역내에서 변형, 변경 및 다른 용도와 질환의 치료를 행할 수 있다.

Claims (20)

  1. 대부분의 에어로졸 입자가 5μ 미만의 직경을 갖고, 약 1 내지 3μ범위의 공기역학적 질량 중앙 직경을 가지며, 크기가 실질적으로 균일하고 직경이 1μ미만인 리포좀 입자를 함유하는 수성 에어로졸 입자.
  2. 대부분의 에어로졸 입자의 직경은 5μ미만이고, 약 1 내지 3μ범위의 공기 역학적 질량 중앙 직경을 갖는, 리포좀 및 리포좀 막과 상호 작용하는 하나 이상의 친유성 약제(여기에서 리포좀 약제 입자는 크기가 실질적으로 균일하며 직경이 1μ미만이다)를 함유하는 수성 에어로졸 입자.
  3. 수성 에어로졸 입자를 생성시키기에 유효한 분무기에 의해 공기 또는 산소가 풍부한 공기를 사용하여 수성 매질중 리포좀의 불균일한 입자들을 분무시킴을 특징으로 하여, 제 1 항의 수성 에어로졸 입자를 생성시키는 방법.
  4. 약제 및 그의 활성의 손실없이 균일한 에어로졸 입자를 생성시키기에 유효한 분무기중의 공기 또는 산소가 풍부한 공기를 사용하여 수성 매질중의 불균일한 크기를 갖는 리포좀 및 리포좀 막과 상호 작용하는 하나 이상의 약제를 분무시킴을 특징으로 하여, 제 2항 수성 에어로졸 약제 입자를 생성시키는 방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 약제를 항천식제, 항부정맥제, 항진균제, 혈압강하제, 항암제, 항생제, 항당뇨제, 항히스타민제, 구충제, 항비루스제, 강심성 배당체, 호르몬, 면역치료제, 항저혈압제, 스테로이드, 진정제 및 진통제, 정신안정제, 왁진 및 세포 표면 수용체 차단제로 이루어진 그룹중 친유성이거나 유도체화에 의해 친유성이 되는 화합물중에서 선택하는 수성 에어로졸 입자.
  6. 수성 매질중 제 1 항의 리포좀 입자를 함유하는 저장기, 및 에어로졸 입자를 생성시키기에 유효한 저장기와 유동적으로 연결된 공기 또는 산소가 풍부한 공기 공급원을 포함하는 에어로졸 생성장치를 갖는 에어로졸 용기.
  7. 수성 매질중 제 2 항의 리포좀 및 약제 입자를 함유하는 저장기, 및 에어로졸 입자를 생성시키기에 유효한 저장기와 유동적으로 연결된 공기 또는 산소가 풍부한 공기 공급원을 포함하는 에어로졸 생성장치를 갖는 에어로졸 용기.
  8. 에어로졸 저장기내에 수성 매질중의 불균일한 리포좀 입자를 도입하고, 에어로졸 입자를 생성시키기에 유효한 공기 또는 산소가 풍부한 공기를 사용하여 불균일한 리포좀 입자를 에어로졸화함을 특징으로 하여, 제 1 항의 에어로졸 입자를 제조하는 방법.
  9. 에어로졸 저장기내에 수성 매질중 리포좀 및 약제의 불균일한 입자를 도입하고, 에어로졸 입자를 생성시키기에 유효한 공기 또는 산소가 풍부한 공기를 사용하여 리포좀 및 약제의 불균일한 입자를 에어로졸화함을 특징으로 하여, 제 2 항의 에어로졸 입자를 제조하는 방법.
  10. 대부분의 에어로졸 입자의 직경은 5μ미만이고 약 1 내지 3μ범위의 공기역학적 질량 중앙 직경을 가지며, 다중 수성 구획을 갖는 하나 이상의 리포좀 및 리포좀 막과 상호 작용하는 하나 이상의 친유성 약제(이때, 리포좀 약제 입자는 크기가 실질적으로 균일하며 직경이 1μ미만이다.)를 함유하는 수성 에어로졸 입자.
  11. 제 10 항에 있어서, 약제를 항천식제, 항부정맥제, 항진균제, 혈압강하제, 항암제, 항생제, 항당뇨제, 항히스타민제, 구충제, 항비루스제, 강심성 배당체, 호르몬, 면역치료제, 항저혈압제, 스테로이드, 진정제 및 진통제, 정신안정제, 왁진 및 세포 표면 수용체 차단제로 이루어진 그룹중 불용성이거나 유도체화에 의해 친유성이 되는 화합물중에서 선택하는 수성 에어로졸 입자.
  12. 직경이 보다 작은 리포좀을 생성하면서 약제 및 그의 활성에 손실이 없는 크기의 에어로졸 입자를 생성시키기에 유효한 분무기중의 공기 또는 산소가 풍부한 공기를 사용하여 수성 매질중 불균일한 크기를 갖는 리포좀 및 리포좀 막과 상호 작용하는 하나 이상의 약제를 분무시킴을 특징으로 하여, 제 10 항의 수성 에어로졸 약제 입자를 생성시키는 방법.
  13. 약제 및 그의 활성에 손실없이 균일한 에어로졸 입자를 생성시키기에 유효한 분무기중의 공기 또는 산소가 풍부한 공기를 사용하여 수성 매질중 불균일한 크기를 갖는 리포좀 및 선택된 약제를 분무시킴을 특징으로 하여, 제 5 항에 따른 수성 에어로졸을 생성시키는 방법.
  14. 약제 및 그의 활성에 손실없이 균일한 에어로졸 입자를 생성시키기에 유효한 분무기중의 공기 또는 산소가 풍부한 공기를 사용하여 수성 매질중 불균일한 크기를 갖는 리포좀 및 선택된 약제를 분무시킴을 특징으로 하여, 제 11 항에 따른 수성 에어로졸 입자를 생성시키는 방법.
  15. 수성 매질중 제 10 항의 리포좀 및 약제 입자를 함유하는 저장기, 및 에어로졸 입자를 생성시키기에 유효한 저장기와 유동적으로 연결된 공기 또는 산소가 풍부한 공기 공급원을 포함하는 에어로졸 생성장치를 갖는 에어로졸 용기.
  16. 수성 매질중 제 5 항에 따른 리포좀 및 약제 입자를 함유하는 저장기, 및 에어로졸 입자를 생성시키기에 유효한 저장기와 유동적으로 연결된 공기 또는 산소가 풍부한 공기 공급원을 포함하는 에어로졸 생성장치를 갖는 에어로졸 용기.
  17. 수성 매질중 제 11 항에 따른 리포좀 및 약제 입자를 함유하는 저장기, 및 에어로졸 입자를 생성시키기에 유효한 저장기와 유동적으로 연결된 공기 또는 산소가 풍부한 공기 공급원을 포함하는 에어로졸 생성장치를 갖는 에어로졸 용기.
  18. 에어로졸 저장기내에 수성 매질중 불균일한 크기의 리포좀 약제 입자를 도입하고, 에어로졸 입자를 생성시키기에 유효한 공기 또는 산소가 풍부한 공기를 사용하여 불균일한 리포좀 약제 입자를 에어로졸화함을 특징으로 하여, 제 10항의 에어로졸 입자를 제조하는 방법.
  19. 에어로졸 저장기내에 수성 매질중 불균일한 크기의 약제 입자를 도입하고, 에어로졸 입자를 생성시키기에 유효한 공기 또는 산소가 풍부한 공기를 사용하여 하나 이상의 약제를 함유하는 불균일한 입자를 에어로졸화함을 특징으로 하여, 제 5 항에 따른 에어로졸 입자를 제조하는 방법.
  20. 에어로졸 저장기내에 수성 매질중 불균일한 크기의 약제 입자를 도입하고, 에어로졸 입자를 생성시키기에 유효한 공기 또는 산소가 풍부한 공기를 사용하여 하나 이상의 약제를 함유하는 불균일한 입자를 에어로졸화함을 특징으로 하여, 제 11 항에 따른 에어로졸 입자를 제조하는 방법.
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