JP2855594B2 - 脂質粒子形成マトリックス及びその製造方法 - Google Patents
脂質粒子形成マトリックス及びその製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は脂質粒子形成マトリックスに関するものであ
り、該脂質粒子形成マトリックスは水と相互作用すると
き生体内で１型式のリポソームを形成することにより生
体活性剤の解放を行うものである。以下に生体内で形成
されるバイオソーム（または脂質粒子）と記載した２重
層の球状脂質およびバイオソーム形成マトリックス（BF
M）と記載した脂質マトリックスは投与前に生体外です
でに調合された水相または凍結乾燥形状において脂質小
胞を形成するリポソームとは別個の概念である。本発明
はこれらの脂質マトリックス（BFM）の製造方法および
使用方法に関するものである。
り、該脂質粒子形成マトリックスは水と相互作用すると
き生体内で１型式のリポソームを形成することにより生
体活性剤の解放を行うものである。以下に生体内で形成
されるバイオソーム（または脂質粒子）と記載した２重
層の球状脂質およびバイオソーム形成マトリックス（BF
M）と記載した脂質マトリックスは投与前に生体外です
でに調合された水相または凍結乾燥形状において脂質小
胞を形成するリポソームとは別個の概念である。本発明
はこれらの脂質マトリックス（BFM）の製造方法および
使用方法に関するものである。
発明の背景 非経口補給系は当該技術分野において通常の知識を有
する者には広く知られておりそして薬剤の長期間の搬送
について容認された概念である。これらの補給系は生体
分解性ポリマー系または脂質調合物、例えば油溶液およ
び油懸濁液に基礎を置いている。しかしながら、これら
の補給系は薬剤の解放過程が終了した後に脂質またはポ
リマー担体が長期間にわたってまだ注入場所にありかつ
移植物質のごときある系に関しては、それらを手術によ
り除去させねばならないために、重大な欠点を有してい
る。更に、油またはポリ乳酸およびポリグリコール酸の
ような生体分解性ポリマーのいずれもはそれらが系に含
有させるべき生体活性材料に対して特別な物理化学特
性、例えば溶解性、安定性、融和性を要求するために、
それらの使用が制限されている。
する者には広く知られておりそして薬剤の長期間の搬送
について容認された概念である。これらの補給系は生体
分解性ポリマー系または脂質調合物、例えば油溶液およ
び油懸濁液に基礎を置いている。しかしながら、これら
の補給系は薬剤の解放過程が終了した後に脂質またはポ
リマー担体が長期間にわたってまだ注入場所にありかつ
移植物質のごときある系に関しては、それらを手術によ
り除去させねばならないために、重大な欠点を有してい
る。更に、油またはポリ乳酸およびポリグリコール酸の
ような生体分解性ポリマーのいずれもはそれらが系に含
有させるべき生体活性材料に対して特別な物理化学特
性、例えば溶解性、安定性、融和性を要求するために、
それらの使用が制限されている。
それゆえ、非経口治療は非常に高い極性と非極性の双
方の生体活性材料に適用し得る生体活性材料用の搬送系
を必要とし、該搬送系は長期の時間枠にわたって変化す
ることができる薬剤解放用の量制御機構を有する。かか
る搬送系の特徴は薬剤の解放と生体分解性とが同時に発
生することにある。
方の生体活性材料に適用し得る生体活性材料用の搬送系
を必要とし、該搬送系は長期の時間枠にわたって変化す
ることができる薬剤解放用の量制御機構を有する。かか
る搬送系の特徴は薬剤の解放と生体分解性とが同時に発
生することにある。
生体活性材料の非経口投与はしばしば内科医または看
護婦により行う必要があり、多くの人がそのような治療
を心地良いものではないと認めているために、他の投与
経路に適用し得る薬剤搬送形態の開発に多くの努力がな
されている。さらに非常に一般的な投与経路は腸（口、
直腸）であるが、過去10年の間に非経口経路に代えて鼻
腔内または経皮搬送系を開発する幾つかの試みがあっ
た。
護婦により行う必要があり、多くの人がそのような治療
を心地良いものではないと認めているために、他の投与
経路に適用し得る薬剤搬送形態の開発に多くの努力がな
されている。さらに非常に一般的な投与経路は腸（口、
直腸）であるが、過去10年の間に非経口経路に代えて鼻
腔内または経皮搬送系を開発する幾つかの試みがあっ
た。
生体活性膜を通しての吸収はパイパスしている異なる
各種の膜の性質が変化すると共に使用される生体活性材
料の性質が変化するため非常に複雑な方法である。腸内
に投与される多くの薬剤も胃腸管から吸収されるとき高
い生体内変化を示すか、またはその薬剤の物理化学特
性、分子の大きさまたは消化管内の分解過程の敏感性の
ために、または胃腸管の制限された部分における特別な
吸収機構のために限定された不安定な吸収能力を示す。
更に、鼻腔内または皮膚に投与された生体活性材料は不
安定で不規則な吸収を示し、そして多くの搬送調合物は
吸収促進剤の添加を必要とし、該吸収促進剤はある場合
に局部的な副作用のために鼻の粘膜または皮膚に有害で
ある。
各種の膜の性質が変化すると共に使用される生体活性材
料の性質が変化するため非常に複雑な方法である。腸内
に投与される多くの薬剤も胃腸管から吸収されるとき高
い生体内変化を示すか、またはその薬剤の物理化学特
性、分子の大きさまたは消化管内の分解過程の敏感性の
ために、または胃腸管の制限された部分における特別な
吸収機構のために限定された不安定な吸収能力を示す。
更に、鼻腔内または皮膚に投与された生体活性材料は不
安定で不規則な吸収を示し、そして多くの搬送調合物は
吸収促進剤の添加を必要とし、該吸収促進剤はある場合
に局部的な副作用のために鼻の粘膜または皮膚に有害で
ある。
このような欠点が原因で、腸，鼻，皮膚の治療は不規
則な吸収性を除去する搬送系、特に吸収能力が制限され
ているため腸経路を通して投与することができない生体
活性材料について、それらの物理化学特性、分子の大き
さまたは起源に関係なく、各種の生体活性材料を取り込
むために柔軟に適用させることができる搬送系を必要と
する。
則な吸収性を除去する搬送系、特に吸収能力が制限され
ているため腸経路を通して投与することができない生体
活性材料について、それらの物理化学特性、分子の大き
さまたは起源に関係なく、各種の生体活性材料を取り込
むために柔軟に適用させることができる搬送系を必要と
する。
薬剤吸収についての脂質の影響を示す幾つかの論文が
発表されている。そこでは人または動物のいずれかにお
いて経口吸収の促進を示す種々の結果が得られている。
それらは例えば、 油水エマルジョン中のグリセオフルビン｛ベイツ氏お
よびセクエリイア氏著、薬剤科学ジャーナル、1975年、
第64巻、第793頁（Bates and Segueria,J.Pharm.Sci.,1
975,64,793）｝と、 油水エマルジョン中のセフオキシチン｛パリン氏等
著、薬剤国際ジャーナル、1986年、第33巻、第99頁（Pa
lin et al.,Int.J.Pharm.,1986,33,99）｝と、 ホスファチジルコリンとコレステロールのリポソーム
中および油水マイクロエマルジョン中のインシュリン
｛パテル氏およびライマン氏著、エス・イー・ビー・エ
ス論文、1976年、第62巻、第60頁（Patel and Ryman,FE
BS Letters,1976,62,60）およびチヨ氏およびフリン氏
著、ランセット、1989年、12月号、第23頁ないし第30頁
（Cho and Flynn,Lancet,1989,Dec.23/30）｝と、 マイクロエマルジョン中のサイクロスポリン｛タール
氏およびヤルコースキー氏著、薬剤研究、1989年、第６
巻、第40頁（Tarr and Yalkowsdy,Pharm.Res.1989,6,4
0）｝と、 リソホスファチジルコリンを有する溶液中でのインシ
ュリンの鼻腔吸収の促進｛イラム氏等著、薬剤国際ジャ
ーナル、1989年、第57巻、第49頁（Illum et al.,Int.
J.Pharm.,1989,57,49）｝である。
発表されている。そこでは人または動物のいずれかにお
いて経口吸収の促進を示す種々の結果が得られている。
それらは例えば、 油水エマルジョン中のグリセオフルビン｛ベイツ氏お
よびセクエリイア氏著、薬剤科学ジャーナル、1975年、
第64巻、第793頁（Bates and Segueria,J.Pharm.Sci.,1
975,64,793）｝と、 油水エマルジョン中のセフオキシチン｛パリン氏等
著、薬剤国際ジャーナル、1986年、第33巻、第99頁（Pa
lin et al.,Int.J.Pharm.,1986,33,99）｝と、 ホスファチジルコリンとコレステロールのリポソーム
中および油水マイクロエマルジョン中のインシュリン
｛パテル氏およびライマン氏著、エス・イー・ビー・エ
ス論文、1976年、第62巻、第60頁（Patel and Ryman,FE
BS Letters,1976,62,60）およびチヨ氏およびフリン氏
著、ランセット、1989年、12月号、第23頁ないし第30頁
（Cho and Flynn,Lancet,1989,Dec.23/30）｝と、 マイクロエマルジョン中のサイクロスポリン｛タール
氏およびヤルコースキー氏著、薬剤研究、1989年、第６
巻、第40頁（Tarr and Yalkowsdy,Pharm.Res.1989,6,4
0）｝と、 リソホスファチジルコリンを有する溶液中でのインシ
ュリンの鼻腔吸収の促進｛イラム氏等著、薬剤国際ジャ
ーナル、1989年、第57巻、第49頁（Illum et al.,Int.
J.Pharm.,1989,57,49）｝である。
ココナツ油中のプロプラノロール｛パリン氏等著、薬
剤薬学ジャーナル、1989年、第41巻、第579頁（Palin e
t al.,J.Pharm.Pharmacol.,1989,41,579）｝に関して吸
収の減少が認められ、またグリコール酸塩およびレシチ
ンを基礎にした混合ミセルに組み込まれたビタミンＫに
関しては作用がないことが認められた｛ウイン氏等、薬
剤薬学ジャーナル、1989年、第41巻、第257頁（Winn et
al.,J.Pharm.Pharmacol.,1989,41,257）｝。さらに、
ローランド氏およびウッドリー氏｛生化学生物物理学ア
クタ、1980年、第620巻、第400頁（Biochem.Biophyts.A
cta,1980,620,400）｝は多くのリポソーム系が胃腸管内
でまったく不安定であり、リポソームに組み込まれた薬
剤がそれ自体の薬剤に比較して同一の吸収性を付与した
ことを示した。最近熱力学的研究において、リポソーム
中に取込まれたヒトインシュリン−DEAE−デキストラン
錯体がリポソーム中に取り込まれていないヒトインシュ
リンより非常に安定した系を提供することができること
を示した。しかしながら、これが実際に生体内で作用す
る証拠は示されてない｛マノスロイ氏等著、薬剤開発工
業薬学、1990年、第16巻、第837頁（Manosroi et al.,D
rug Dev.Ind.Pharm.,1990,16,837）｝。
剤薬学ジャーナル、1989年、第41巻、第579頁（Palin e
t al.,J.Pharm.Pharmacol.,1989,41,579）｝に関して吸
収の減少が認められ、またグリコール酸塩およびレシチ
ンを基礎にした混合ミセルに組み込まれたビタミンＫに
関しては作用がないことが認められた｛ウイン氏等、薬
剤薬学ジャーナル、1989年、第41巻、第257頁（Winn et
al.,J.Pharm.Pharmacol.,1989,41,257）｝。さらに、
ローランド氏およびウッドリー氏｛生化学生物物理学ア
クタ、1980年、第620巻、第400頁（Biochem.Biophyts.A
cta,1980,620,400）｝は多くのリポソーム系が胃腸管内
でまったく不安定であり、リポソームに組み込まれた薬
剤がそれ自体の薬剤に比較して同一の吸収性を付与した
ことを示した。最近熱力学的研究において、リポソーム
中に取込まれたヒトインシュリン−DEAE−デキストラン
錯体がリポソーム中に取り込まれていないヒトインシュ
リンより非常に安定した系を提供することができること
を示した。しかしながら、これが実際に生体内で作用す
る証拠は示されてない｛マノスロイ氏等著、薬剤開発工
業薬学、1990年、第16巻、第837頁（Manosroi et al.,D
rug Dev.Ind.Pharm.,1990,16,837）｝。
手術後の傷またはヤケドの治療のように、ある場合に
おいて、局部的に生体活性材料を投与する必要のある治
療がある。これらの場合に、生体活性材料を局部的に搬
送する必要性が存在すると共に手術後に別の調合物の投
与ができないので制御可能な方法で生体活性材料を長期
間にわたって搬送する必要性とが存在し、そしてヤケド
の傷の場合のように、繰り返し投与されるごとにその都
度痛みが患者に痛烈な不快を生じさせる。更に、長距離
の薬剤の搬送を有する膣中のごとき身体の他の区域への
局部的な適用は治療の利点を示す。
おいて、局部的に生体活性材料を投与する必要のある治
療がある。これらの場合に、生体活性材料を局部的に搬
送する必要性が存在すると共に手術後に別の調合物の投
与ができないので制御可能な方法で生体活性材料を長期
間にわたって搬送する必要性とが存在し、そしてヤケド
の傷の場合のように、繰り返し投与されるごとにその都
度痛みが患者に痛烈な不快を生じさせる。更に、長距離
の薬剤の搬送を有する膣中のごとき身体の他の区域への
局部的な適用は治療の利点を示す。
生体活性材料をリポソームとして形成された脂質と水
の球状構造体中に取り込むことができることは当業者に
は良く知られている。リポソームは水または水成緩衝仕
切り室によって分離された２重層脂質の１つまたは１つ
以上の中心球体からなる構造体として形成されている。
従って、リポソームの形成とその製造は生体外で実施さ
れる技術に制限されている。
の球状構造体中に取り込むことができることは当業者に
は良く知られている。リポソームは水または水成緩衝仕
切り室によって分離された２重層脂質の１つまたは１つ
以上の中心球体からなる構造体として形成されている。
従って、リポソームの形成とその製造は生体外で実施さ
れる技術に制限されている。
リポソームについての多くの特許および科学的論文が
発表され、そして燐脂質のような両親媒性化合物と組み
合わせて各種の脂質誘導体を応用する技術分野が当業者
には良く知られている。リポソームは溶媒、減少圧力、
２相系、凍結乾燥、超音波処理等を使用する各種の方法
により形成させることができる｛ウイーナー氏等著、薬
剤開発工業薬学、1989年、第15巻、第1523頁（Weiner e
t al.,Drug Dev.Ind.Pharm.1989,15,1523）｝。これら
の方法に与えられた製造技術は非常に複雑である。安定
したリポソーム構造体を形成するために薬剤分子の物理
化学的特性の見地から特別な要求のため、制限された数
の薬剤のみが生体外で形成されたリポソームに適用可能
である。リポソームの大部分の用途は口、鼻、肺のごと
き他の投与経路に試みがなされているけれどもこれまで
非経口投与と美容スキンケア製品に制限されていた。非
経口投与の適用は静脈投与および薬剤を標的に当てるこ
とに目標がおかれ、そして補給部分からわずかに離れた
範囲にのみ制限された方法で薬剤の解放を行うことに焦
点が合わされていた。従って、リポソームの適用は生体
外における生体活性材料の取り込みとその形成に制限さ
れている。
発表され、そして燐脂質のような両親媒性化合物と組み
合わせて各種の脂質誘導体を応用する技術分野が当業者
には良く知られている。リポソームは溶媒、減少圧力、
２相系、凍結乾燥、超音波処理等を使用する各種の方法
により形成させることができる｛ウイーナー氏等著、薬
剤開発工業薬学、1989年、第15巻、第1523頁（Weiner e
t al.,Drug Dev.Ind.Pharm.1989,15,1523）｝。これら
の方法に与えられた製造技術は非常に複雑である。安定
したリポソーム構造体を形成するために薬剤分子の物理
化学的特性の見地から特別な要求のため、制限された数
の薬剤のみが生体外で形成されたリポソームに適用可能
である。リポソームの大部分の用途は口、鼻、肺のごと
き他の投与経路に試みがなされているけれどもこれまで
非経口投与と美容スキンケア製品に制限されていた。非
経口投与の適用は静脈投与および薬剤を標的に当てるこ
とに目標がおかれ、そして補給部分からわずかに離れた
範囲にのみ制限された方法で薬剤の解放を行うことに焦
点が合わされていた。従って、リポソームの適用は生体
外における生体活性材料の取り込みとその形成に制限さ
れている。
薬剤の経口搬送の組成物はイエセール氏の国際特許出
願公表第W086/05694号公報に開示されており、該組成物
は非エステル化脂肪酸と、14ないし18炭素原子を有する
脂肪酸を備えたモノグリセリドと、脂肪酸成分が14ない
し18炭素原子を有するリソホスファチジルコリンと薬剤
とからなっている。これら単鎖成分は本発明における脂
質成分の少なくとも１つの不可欠な２重層形成体ではな
い。
願公表第W086/05694号公報に開示されており、該組成物
は非エステル化脂肪酸と、14ないし18炭素原子を有する
脂肪酸を備えたモノグリセリドと、脂肪酸成分が14ない
し18炭素原子を有するリソホスファチジルコリンと薬剤
とからなっている。これら単鎖成分は本発明における脂
質成分の少なくとも１つの不可欠な２重層形成体ではな
い。
米国特許第4,610,868号明細書は水溶性化合物が組み
込まれるリポソームを製造する方法を開示している。し
かしながら、この特許発明は、本発明に相違して最初か
ら存在する球状の構造体に関する。該特許発明はバイオ
ソームを化学的または物理的な処理を行うことなしに自
然発生的に形成させる本発明と相違している方法で有機
媒体を使用する。
込まれるリポソームを製造する方法を開示している。し
かしながら、この特許発明は、本発明に相違して最初か
ら存在する球状の構造体に関する。該特許発明はバイオ
ソームを化学的または物理的な処理を行うことなしに自
然発生的に形成させる本発明と相違している方法で有機
媒体を使用する。
リポソームの形成を開示している他の文献はヨーロッ
パ特許第158,441号明細書、同第260,241号明細書及び国
際特許出願公表第WO87/07502号公報である。ヨーロッパ
特許第158,441号明細書によれば、本発明に相違して、
少なくとも１つの水混和可能な液体（例えばグリセロー
ル、エタノール）と５ないし40％の水とが少なくとも１
つの脂質膜（例えばダイズレシチンおよび卵黄レシチン
のごとき燐脂質）に添加されている。ヨーロッパ特許第
260,241号明細書は水の存在においてリポソームを形成
する乾燥脂質に基づいた固形材料を開示している。この
組成物は、例えば、リポソーム構造を破壊すべきでない
凍結乾燥または噴霧乾燥により脱水されねばならない。
従って、リポソーム構造は、本発明の相違して、最初か
ら存在する。国際特許出願公表第WO87/07502号公報は少
なくとも１つの揮発性液体推進剤と少なくとも１つの脂
質成分とからなるプロ−リポソーム調合物を開示してい
る。またこの場合に離散粒子が脱水により形成され、し
たがってリポソームは最初から存在する。
パ特許第158,441号明細書、同第260,241号明細書及び国
際特許出願公表第WO87/07502号公報である。ヨーロッパ
特許第158,441号明細書によれば、本発明に相違して、
少なくとも１つの水混和可能な液体（例えばグリセロー
ル、エタノール）と５ないし40％の水とが少なくとも１
つの脂質膜（例えばダイズレシチンおよび卵黄レシチン
のごとき燐脂質）に添加されている。ヨーロッパ特許第
260,241号明細書は水の存在においてリポソームを形成
する乾燥脂質に基づいた固形材料を開示している。この
組成物は、例えば、リポソーム構造を破壊すべきでない
凍結乾燥または噴霧乾燥により脱水されねばならない。
従って、リポソーム構造は、本発明の相違して、最初か
ら存在する。国際特許出願公表第WO87/07502号公報は少
なくとも１つの揮発性液体推進剤と少なくとも１つの脂
質成分とからなるプロ−リポソーム調合物を開示してい
る。またこの場合に離散粒子が脱水により形成され、し
たがってリポソームは最初から存在する。
投与前に生体外で系が形成される現在公知のリポソー
ム技術は系が全く不安定である欠点を有し、温度または
調合物中に存在する他の構成要素のような要因が２重層
構造体を損傷することによりリポソームの性質を変えて
しまう。卵黄燐脂質から構成されるリポソームは２、３
ヵ月以上経過すると周囲温度で生体外において物理的に
安定しなくなり、普通の実施においてこれらの調合物の
適用を２、３ヵ月以内に制限されていることが良く知ら
れている（上記ウイーナー氏等の文献参照）。本発明に
よるマトリックスを適用することにより上述した安定性
の問題は回避することができる。
ム技術は系が全く不安定である欠点を有し、温度または
調合物中に存在する他の構成要素のような要因が２重層
構造体を損傷することによりリポソームの性質を変えて
しまう。卵黄燐脂質から構成されるリポソームは２、３
ヵ月以上経過すると周囲温度で生体外において物理的に
安定しなくなり、普通の実施においてこれらの調合物の
適用を２、３ヵ月以内に制限されていることが良く知ら
れている（上記ウイーナー氏等の文献参照）。本発明に
よるマトリックスを適用することにより上述した安定性
の問題は回避することができる。
発明の開示 上述の課題は本発明に関する搬送系を使用することに
より満たすことができる。本発明は生体内で形成するバ
イオソームに関するもので、公知の脂質の薬剤搬送系に
比較して多くの利点を有している。
より満たすことができる。本発明は生体内で形成するバ
イオソームに関するもので、公知の脂質の薬剤搬送系に
比較して多くの利点を有している。
本発明は脂質マトリックス中に生体活性材料を取り込
む工程または吸収させる工程を使用する方法および／ま
たは利用する方法に関するものである。かかる取り込み
および吸収工程は人間および動物における薬剤調合物と
して、または化粧品または食料品の栄養調合物として使
用することができる。
む工程または吸収させる工程を使用する方法および／ま
たは利用する方法に関するものである。かかる取り込み
および吸収工程は人間および動物における薬剤調合物と
して、または化粧品または食料品の栄養調合物として使
用することができる。
発明を実施するための好適な態様 本発明による脂質粒子形成マトリックスは異なる極性
のクラスから選ばれた少なくとも２つの脂質成分の系か
ら構成し、脂質成分の少なくとも１つを２重層形成体と
し、過剰な水の系と相互に作用するとき離散的な脂質粒
子を自然発生的に形成させることを特徴とするものであ
る。脂質成分はその化学的組成が知られ且つ制御される
脂質である。系において、脂質成分の少なくとも１つは
両親媒性で極性を有し、そして少なくとも１つの脂質成
分は非極性である。
のクラスから選ばれた少なくとも２つの脂質成分の系か
ら構成し、脂質成分の少なくとも１つを２重層形成体と
し、過剰な水の系と相互に作用するとき離散的な脂質粒
子を自然発生的に形成させることを特徴とするものであ
る。脂質成分はその化学的組成が知られ且つ制御される
脂質である。系において、脂質成分の少なくとも１つは
両親媒性で極性を有し、そして少なくとも１つの脂質成
分は非極性である。
両親媒性で極性を有する脂質成分は好ましくはホスフ
ァチジルコリンでありそして非極性の脂質成分は好まし
くはモノー、ジーおよびトリーグリセリドまたはその混
合物から選定されている。室温において、脂質粒子形成
マトリックスは液体粘稠度または半固体粘稠度である。
ァチジルコリンでありそして非極性の脂質成分は好まし
くはモノー、ジーおよびトリーグリセリドまたはその混
合物から選定されている。室温において、脂質粒子形成
マトリックスは液体粘稠度または半固体粘稠度である。
極性を有するクラスの脂質成分の量は脂質系の５ない
し80％（w/w）の範囲に、好ましくは10ないし60％（w/
w）の範囲にすべきである。
し80％（w/w）の範囲に、好ましくは10ないし60％（w/
w）の範囲にすべきである。
極性で両親媒性を有するクラスの脂質成分の量は脂質
系の５ないし80％（w/w）の範囲に、好ましくは25ない
し50％（w/w）の範囲にすべきである。
系の５ないし80％（w/w）の範囲に、好ましくは25ない
し50％（w/w）の範囲にすべきである。
脂質粒子形成マトリックスは薬剤、除草剤、殺虫剤、
肥料、食品および化粧品用成分または添加剤の群から選
ぶことができる生体活性材料を含有している。生体活性
材料の量はマトリックスの70％（w/w）以下、好ましく
は50％（w/w）以下である。
肥料、食品および化粧品用成分または添加剤の群から選
ぶことができる生体活性材料を含有している。生体活性
材料の量はマトリックスの70％（w/w）以下、好ましく
は50％（w/w）以下である。
脂質粒子マトリックス中にはどのような化学的または
物理的な処理または作動なしで離散粒子がマトリックス
から自然発生的に形成される。
物理的な処理または作動なしで離散粒子がマトリックス
から自然発生的に形成される。
脂質粒子形成マトリックスを形成するとき、両親媒性
で極性を有する脂質または非極性の脂質を生体活性材料
とそれ自体でまたは溶液中において混合させ、そして好
ましくは非極性の脂質を生体活性材料と両親媒性で極性
を有する脂質との混合物に混合させる。
で極性を有する脂質または非極性の脂質を生体活性材料
とそれ自体でまたは溶液中において混合させ、そして好
ましくは非極性の脂質を生体活性材料と両親媒性で極性
を有する脂質との混合物に混合させる。
脂質粒子形成マトリックスは生体活性材料用の担体系
として、特に、口、直腸、鼻、膣、目または非経口の賦
形剤、クリーム、軟膏、カプセルおよび錠剤のような薬
物組成物の担体系として使用することができそしてそれ
らは経口、腸、非経口、鼻、膣内、目の投与または皮
膚、傷または粘膜への局部的な投与のための薬物組成物
を製造するために使用することができる。
として、特に、口、直腸、鼻、膣、目または非経口の賦
形剤、クリーム、軟膏、カプセルおよび錠剤のような薬
物組成物の担体系として使用することができそしてそれ
らは経口、腸、非経口、鼻、膣内、目の投与または皮
膚、傷または粘膜への局部的な投与のための薬物組成物
を製造するために使用することができる。
特性「２重層形成体」は公知の物理的パラメータであ
り、そして適宜な物理化学的方法（例えば表面バランス
方法）により容易に形成させることができる。離散脂質
粒子の形成は偏光を使用する顕微鏡のごとき物理的およ
び／または化学的方法、または屈折方法により行うこと
ができる。
り、そして適宜な物理化学的方法（例えば表面バランス
方法）により容易に形成させることができる。離散脂質
粒子の形成は偏光を使用する顕微鏡のごとき物理的およ
び／または化学的方法、または屈折方法により行うこと
ができる。
本発明は脂質マトリックスに取り込められる生体活性
材料に関するもので、そして物理化学特性、分子の大き
さ、または起源、すなわち合性材料、バイオ技術材料等
の見地から特別なクラスの生体活性材料に制限されるも
のではない。脂質成分の変量はバイオソームが形成され
る制御機構を備えると共にバイオソーム形成量に対する
制御機構を備え、バイオソームの形成量は取り込められ
た生体活性材料の迅速な解放または持続させた解放の制
御要因として作用する。
材料に関するもので、そして物理化学特性、分子の大き
さ、または起源、すなわち合性材料、バイオ技術材料等
の見地から特別なクラスの生体活性材料に制限されるも
のではない。脂質成分の変量はバイオソームが形成され
る制御機構を備えると共にバイオソーム形成量に対する
制御機構を備え、バイオソームの形成量は取り込められ
た生体活性材料の迅速な解放または持続させた解放の制
御要因として作用する。
本発明のマトリックスは請求項１に示したような一般
的な用語においてのみ定義することができる。本発明に
よるマトリックスと周知の脂質系との間の差異は過剰の
水成媒体と接触してバイオソームを自然発生時に形成さ
せることができることにある。従って、ａ）少なくとも
２つの異なる脂質クラスから形成された脂質成分を使用
し、ｂ）これらの脂質成分を水と相互作用させるとき生
体内でバイオソームを形成する脂質マトリックスに構成
することにより、本発明による系を得ることができる。
的な用語においてのみ定義することができる。本発明に
よるマトリックスと周知の脂質系との間の差異は過剰の
水成媒体と接触してバイオソームを自然発生時に形成さ
せることができることにある。従って、ａ）少なくとも
２つの異なる脂質クラスから形成された脂質成分を使用
し、ｂ）これらの脂質成分を水と相互作用させるとき生
体内でバイオソームを形成する脂質マトリックスに構成
することにより、本発明による系を得ることができる。
生体活性材料は、本発明の範囲内で、生物学的に活性
の物質のごときその最も広い意味において定義され、そ
して人間および／または動物用の薬物、化粧品、ならび
に農業分野（農薬、除草剤および／または肥料）に使用
されている。同様に食料品のごとき分野も含まれてい
る。
の物質のごときその最も広い意味において定義され、そ
して人間および／または動物用の薬物、化粧品、ならび
に農業分野（農薬、除草剤および／または肥料）に使用
されている。同様に食料品のごとき分野も含まれてい
る。
どのような種類の生体活性物質をも使用することがで
きる。従って本発明は生体活性剤を含有している脂質粒
子形成マトリックスの原理に焦点を合わせてあり、生体
活性剤とバイオソーム形成マトリックスの構成体は各種
のマトリックス成分の物理化学的特性に基礎が置かれて
いる。
きる。従って本発明は生体活性剤を含有している脂質粒
子形成マトリックスの原理に焦点を合わせてあり、生体
活性剤とバイオソーム形成マトリックスの構成体は各種
のマトリックス成分の物理化学的特性に基礎が置かれて
いる。
生体活性物質が上述した分野内の使用にどのような意
味によっても制限されず、該生体活性物質は上述したも
の以外の目的にも使用させることができることは当業者
にとって明らかである。更に、人間および動物の薬物に
おいては薬理的に活性の物質、塩、溶媒、鏡像異性体、
またはその多形体が使用でき、それらはその起源に合成
またはバイオ合成されている物質を含んでいる。農業分
野において除草剤として使用される物質、または穀物の
刺激体として作用する物質を使用することができる。ま
た種々の寄生虫（農業）に効果を有する物質が含まれて
いる。食品分野において本発明は食品の消費はまたは貯
蔵に関連してビタミン、防腐剤、スパイスまたは他の味
覚保有剤のごとき添加剤を保護および／または解放する
ためにこれらの添加剤を混入するのに使用することがで
きる。
味によっても制限されず、該生体活性物質は上述したも
の以外の目的にも使用させることができることは当業者
にとって明らかである。更に、人間および動物の薬物に
おいては薬理的に活性の物質、塩、溶媒、鏡像異性体、
またはその多形体が使用でき、それらはその起源に合成
またはバイオ合成されている物質を含んでいる。農業分
野において除草剤として使用される物質、または穀物の
刺激体として作用する物質を使用することができる。ま
た種々の寄生虫（農業）に効果を有する物質が含まれて
いる。食品分野において本発明は食品の消費はまたは貯
蔵に関連してビタミン、防腐剤、スパイスまたは他の味
覚保有剤のごとき添加剤を保護および／または解放する
ためにこれらの添加剤を混入するのに使用することがで
きる。
以下の定義を使用する。
脂質−１つまたはそれ以上の脂肪酸を結合するかまた
は結合させることができるグリセロール、スフインゴシ
ン、コレステロール等またはその誘導体のようなアシル
担体からなる天然または合成化合物に関する一般的な用
語である。また実施的な炭化水素部分を含有する同様の
分子を含ませることができる。
は結合させることができるグリセロール、スフインゴシ
ン、コレステロール等またはその誘導体のようなアシル
担体からなる天然または合成化合物に関する一般的な用
語である。また実施的な炭化水素部分を含有する同様の
分子を含ませることができる。
バイオソーム形成マトリックス（BFM）について使用
される脂質はそれらの極性に依存する異なる脂質クラス
に分類することができる。即ち； 非極性の脂質クラス−これらは極性ヘッド基を有して
いない。非極性の脂質成分の例はモノー、ジーおよびト
リアシルグリセロール、コレステロール、脂肪アルコー
ルまたはコレステロールエステルのような炭化水素、ま
たは非膨張両親媒性化合物である。
される脂質はそれらの極性に依存する異なる脂質クラス
に分類することができる。即ち； 非極性の脂質クラス−これらは極性ヘッド基を有して
いない。非極性の脂質成分の例はモノー、ジーおよびト
リアシルグリセロール、コレステロール、脂肪アルコー
ルまたはコレステロールエステルのような炭化水素、ま
たは非膨張両親媒性化合物である。
極性の脂質クラス−これらは極性ヘッド基を有し、そ
して燐脂質または糖脂質のような表面活性を有してい
る。水とそれらの特別な相互作用に依存してそれらはさ
らに膨張両親媒性化合物および溶解可能な両親媒性化合
物に細分されている。
して燐脂質または糖脂質のような表面活性を有してい
る。水とそれらの特別な相互作用に依存してそれらはさ
らに膨張両親媒性化合物および溶解可能な両親媒性化合
物に細分されている。
両親媒性の脂質クラス−表面活性である燐脂質および
糖脂質のごときものである。
糖脂質のごときものである。
２重層形成脂質クラス−水の存在において２重層構造
体に導く分子ジオメトリ−を有するホスファチジルコリ
ン（PC）、スフインゴミエリン、ホルフアチジルイノシ
トール（PI）のような両親媒性脂質である。
体に導く分子ジオメトリ−を有するホスファチジルコリ
ン（PC）、スフインゴミエリン、ホルフアチジルイノシ
トール（PI）のような両親媒性脂質である。
バイオソーム形成マトリックス（BFM）に使用される
脂質はそれらの異なる極性により特徴付けられた脂質ク
ラスの混合物からなっている。燐脂質または糖脂質のよ
うな極性の脂質およびモノー、ジ−およびトリグリセリ
ドのような非極性の脂質は系の主要成分であるが、コレ
ステロール、脂肪酸、脂肪アルコールおよびそのエステ
ルのようなステロールならびに他の脂質クラスをも利用
することができる。上述したように異なるクラスからの
脂質の混合物はダイズ油、コーン油、またはダイズレシ
チンおよび卵レシチンのような商業用材料と混同すべき
でない。良好な脂質クラスを得るために油またはレシチ
ンのような商業用材料は分別されそしてその後に以下の
実施例において詳細に説明するように異なる脂質クラス
をそれに混合させる。
脂質はそれらの異なる極性により特徴付けられた脂質ク
ラスの混合物からなっている。燐脂質または糖脂質のよ
うな極性の脂質およびモノー、ジ−およびトリグリセリ
ドのような非極性の脂質は系の主要成分であるが、コレ
ステロール、脂肪酸、脂肪アルコールおよびそのエステ
ルのようなステロールならびに他の脂質クラスをも利用
することができる。上述したように異なるクラスからの
脂質の混合物はダイズ油、コーン油、またはダイズレシ
チンおよび卵レシチンのような商業用材料と混同すべき
でない。良好な脂質クラスを得るために油またはレシチ
ンのような商業用材料は分別されそしてその後に以下の
実施例において詳細に説明するように異なる脂質クラス
をそれに混合させる。
さらに、脂質の誘導体もまた上述した脂質と組み合わ
せて使用することができる。この例の１つはホスファチ
ジルエタノールアミンに結合されたポリエチレングリコ
ールであり、ホスファチジルエタノールアミンは血流に
注入後リポソームの循環時間を延長することを示した。
かかる誘導体の他の例は腸内の生体活性物質用の吸収促
進剤として作用するパルミトイルカルニチンである。
せて使用することができる。この例の１つはホスファチ
ジルエタノールアミンに結合されたポリエチレングリコ
ールであり、ホスファチジルエタノールアミンは血流に
注入後リポソームの循環時間を延長することを示した。
かかる誘導体の他の例は腸内の生体活性物質用の吸収促
進剤として作用するパルミトイルカルニチンである。
バイオソーム形成マトリックス（BFM）の形成を始動
させるための好適な方法において、生体活性物質を選択
した脂質に混合させ、その後これに異なる極性の脂質を
混合させる。この極性／非極性の変更は特別な場合に必
要であると同様な多数のサイクルだけ継続されることが
でき、異なる極性を有する脂質の範囲を含んでいる。
させるための好適な方法において、生体活性物質を選択
した脂質に混合させ、その後これに異なる極性の脂質を
混合させる。この極性／非極性の変更は特別な場合に必
要であると同様な多数のサイクルだけ継続されることが
でき、異なる極性を有する脂質の範囲を含んでいる。
バイオソーム形成マトリックス（BFM）に生体活性物
質を取り込むための好適な方法は両親媒性脂質の量が一
般に５ないし80％（w/w）の合計範囲にある均質調合物
を形成させるために両親媒性脂質に生体活性物質を混合
させることにある。かかる両親媒性脂質は自然発生的に
２重層を形成することができる。その例はホスファチジ
ルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジ
ルイシトールまたはホスファチジルセリンまたはその混
合物のような両親媒性でかつ極性の脂質クラスである。
質を取り込むための好適な方法は両親媒性脂質の量が一
般に５ないし80％（w/w）の合計範囲にある均質調合物
を形成させるために両親媒性脂質に生体活性物質を混合
させることにある。かかる両親媒性脂質は自然発生的に
２重層を形成することができる。その例はホスファチジ
ルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジ
ルイシトールまたはホスファチジルセリンまたはその混
合物のような両親媒性でかつ極性の脂質クラスである。
外因性の水と両親媒性脂質との直接の相互作用を阻止
または遅延させるために、バイオソーム形成マトリック
ス（BFM）また１つまたはそれ以上の非極性の脂質クラ
スを含有すべきである。かかる非極性の脂質の例はモノ
−、ジ−またはトリグリセロール、コレステロールまた
はそのエステルである。
または遅延させるために、バイオソーム形成マトリック
ス（BFM）また１つまたはそれ以上の非極性の脂質クラ
スを含有すべきである。かかる非極性の脂質の例はモノ
−、ジ−またはトリグリセロール、コレステロールまた
はそのエステルである。
内因性の水、エタノールまたは他の溶媒は生体活性物
質がかかる媒体を混入させることを必要とする場合にバ
イオソーム形成マトリックス（BFM）中に小量（バイオ
ソーム形成に十分でない）だけ存在させることができ
る。
質がかかる媒体を混入させることを必要とする場合にバ
イオソーム形成マトリックス（BFM）中に小量（バイオ
ソーム形成に十分でない）だけ存在させることができ
る。
バイオソーム形成マトリックス（BFM）の構成は各生
体活性物質の可溶化の目的に合った脂質クラスの適切な
選択および／または組み合わせを含むだけでなく、脂肪
酸の分散の適切な選択、すなわち利用される脂質クラス
に付着されるアシル基を含んでいる。アシル基の量の変
化は以下の実施例で見られるように異なる物理化学特性
を与える。
体活性物質の可溶化の目的に合った脂質クラスの適切な
選択および／または組み合わせを含むだけでなく、脂肪
酸の分散の適切な選択、すなわち利用される脂質クラス
に付着されるアシル基を含んでいる。アシル基の量の変
化は以下の実施例で見られるように異なる物理化学特性
を与える。
主要な２重層形成脂質クラスの幾何学的形状、すなわ
ち、炭化水素後部の立体配置に関して有効なヘッド基区
域を変化させることにより、付与された水成環境におい
てバイオソーム形成マトリックス（BFM）から形成され
るバイオソームの量が影響されかつ制御される。
ち、炭化水素後部の立体配置に関して有効なヘッド基区
域を変化させることにより、付与された水成環境におい
てバイオソーム形成マトリックス（BFM）から形成され
るバイオソームの量が影響されかつ制御される。
バイオソームの形成に影響を及ぼしかつバイオソーム
の形成を制御する第２の方法はバイオソーム形成マトリ
ックス（BFM）の非極性部分における炭化水素鎖の構
造、従って流動性を変化させることによるものである。
これは内因性の両親媒性の脂質と外因性の水成媒体との
相互作用の量に影響を及ぼす。
の形成を制御する第２の方法はバイオソーム形成マトリ
ックス（BFM）の非極性部分における炭化水素鎖の構
造、従って流動性を変化させることによるものである。
これは内因性の両親媒性の脂質と外因性の水成媒体との
相互作用の量に影響を及ぼす。
かくして、ａ）生体外で生体活性化合物を混入させ、
ｂ）生体内でバイオソーム形成により生体活性化合物を
解放させるために特別なバイオソーム形成マトリックス
（BFM）用の脂質成分の慎重な選択が要求されている。
これは脂質クラスの選択ならびに脂肪酸の残留物の分配
を含み、それゆえ分析的に純粋でかつ良好な特徴を有す
る脂質を必要とする。以下の実施例は本発明の範囲を制
限することなしに脂質およびその組み合わせの選択によ
るマトリックスの変形例を示す。
ｂ）生体内でバイオソーム形成により生体活性化合物を
解放させるために特別なバイオソーム形成マトリックス
（BFM）用の脂質成分の慎重な選択が要求されている。
これは脂質クラスの選択ならびに脂肪酸の残留物の分配
を含み、それゆえ分析的に純粋でかつ良好な特徴を有す
る脂質を必要とする。以下の実施例は本発明の範囲を制
限することなしに脂質およびその組み合わせの選択によ
るマトリックスの変形例を示す。
かくして、本発明はとくに生体活性材料の薬剤搬送の
ための新たな概念であるバイオソーム形成マトリックス
（BFM）の構成及び性質に関するものである。本発明は
バイオソーム形成マトリックス（BFM）が口、直腸、
鼻、皮膚調合物の吸収促進のような薬剤搬送形態または
非経口経路を介してまたは局部的、例えば膣内または傷
に制御された方法での搬送のような薬剤搬送形態のため
の潜在的な適用を示すので、バイオソーム形成マトリッ
クス（BFM）の適用を特殊な投与経路に制限するもので
はない。
ための新たな概念であるバイオソーム形成マトリックス
（BFM）の構成及び性質に関するものである。本発明は
バイオソーム形成マトリックス（BFM）が口、直腸、
鼻、皮膚調合物の吸収促進のような薬剤搬送形態または
非経口経路を介してまたは局部的、例えば膣内または傷
に制御された方法での搬送のような薬剤搬送形態のため
の潜在的な適用を示すので、バイオソーム形成マトリッ
クス（BFM）の適用を特殊な投与経路に制限するもので
はない。
生体内でのバイオソームの形成後、制御可能な量によ
って、バイオソーム形成マトリックス（BFM）に取り込
められるかまたはそれに連係された薬剤分子は薬剤を薬
理的に作用させることができるようにするため、いった
んバイオソームが血液循環に現われると急速に遊離す
る。これはリポソームの構造がアルブミン、トランスフ
ェリンおよびマクログロブリンのようなプラズマプロテ
インと急速に相互作用することが知られているだけでな
く、特殊なホスホリパーゼにより生体内で加水分解され
ることも知られている（ウイーナー氏等著、薬剤開発工
業薬学、1989年、第15巻、第1523頁｛Wiener et al.,Dr
ug dev.Ind.Pharm.,1989,15,1523｝）点により支持され
ている。
って、バイオソーム形成マトリックス（BFM）に取り込
められるかまたはそれに連係された薬剤分子は薬剤を薬
理的に作用させることができるようにするため、いった
んバイオソームが血液循環に現われると急速に遊離す
る。これはリポソームの構造がアルブミン、トランスフ
ェリンおよびマクログロブリンのようなプラズマプロテ
インと急速に相互作用することが知られているだけでな
く、特殊なホスホリパーゼにより生体内で加水分解され
ることも知られている（ウイーナー氏等著、薬剤開発工
業薬学、1989年、第15巻、第1523頁｛Wiener et al.,Dr
ug dev.Ind.Pharm.,1989,15,1523｝）点により支持され
ている。
本発明によれば、高い極性ならびに非極性の生体活性
材料の双方を、柔軟な方法において、脂質マトリックス
構造に非極性の脂質と両親媒性化合物の組み合わせによ
って混入させることができそしてバイオソーム形成マト
リックス（BFM）を含有するこれらの薬剤は、バイオソ
ーム形成マトリックス（BFM）が水と相互作用すると
き、バイオソームを形成し、かくして血管外の吸収促進
または吸収制御または生体分解と混合された非経口薬剤
の解放制御に適する薬剤搬送系を発生させる。
材料の双方を、柔軟な方法において、脂質マトリックス
構造に非極性の脂質と両親媒性化合物の組み合わせによ
って混入させることができそしてバイオソーム形成マト
リックス（BFM）を含有するこれらの薬剤は、バイオソ
ーム形成マトリックス（BFM）が水と相互作用すると
き、バイオソームを形成し、かくして血管外の吸収促進
または吸収制御または生体分解と混合された非経口薬剤
の解放制御に適する薬剤搬送系を発生させる。
本発明は各種のクラスの生体活性材料に適用し得る改
良されたかつ柔軟な薬剤搬送系を提供する。ビタミンB1
2（シアノコボラミン）の生体内における解放実験はバ
イオソーム形成マトリックス（BFM）組成物の作用とし
て異なるバイオソーム形成量でバイオソーム形成マトリ
ックス（BFM）を得ることができることを示した。さら
に、制御可能な解放を有する非経口薬剤搬送は本発明の
使用するヘパリン断片（商標名、フラグミン）のような
高い水溶性の生体活性材料についても認められた。疎水
性の担体と非常に親水性の高い生体活性物質との結合は
これまで示されていなかった。当業者には本発明の脂質
薬剤搬送担体｛すなわち、バイオソーム形成マトリック
ス（BFM）｝のこの新規かつ独特の特性は非常に予測で
きないと考えねばならない。これを確認する結果は実施
例9,10および15に示されている。更に、合成の低分子量
の物質、すなわちバスピロン（実施例22参照）ならびに
高分子量の化合物、すなわち補酵素Q10（実施例23参
照）を混入することができることを示している。
良されたかつ柔軟な薬剤搬送系を提供する。ビタミンB1
2（シアノコボラミン）の生体内における解放実験はバ
イオソーム形成マトリックス（BFM）組成物の作用とし
て異なるバイオソーム形成量でバイオソーム形成マトリ
ックス（BFM）を得ることができることを示した。さら
に、制御可能な解放を有する非経口薬剤搬送は本発明の
使用するヘパリン断片（商標名、フラグミン）のような
高い水溶性の生体活性材料についても認められた。疎水
性の担体と非常に親水性の高い生体活性物質との結合は
これまで示されていなかった。当業者には本発明の脂質
薬剤搬送担体｛すなわち、バイオソーム形成マトリック
ス（BFM）｝のこの新規かつ独特の特性は非常に予測で
きないと考えねばならない。これを確認する結果は実施
例9,10および15に示されている。更に、合成の低分子量
の物質、すなわちバスピロン（実施例22参照）ならびに
高分子量の化合物、すなわち補酵素Q10（実施例23参
照）を混入することができることを示している。
バイオソーム形成マトリックスとよばれる本発明にお
ける脂質マトリックスの原理により生体活性材料を混入
することにより、従来の薬剤投与形式または搬送系と比
較して以下の利点が得られる。
ける脂質マトリックスの原理により生体活性材料を混入
することにより、従来の薬剤投与形式または搬送系と比
較して以下の利点が得られる。
１）脂質マトリックスと生体活性材料とから成り、該生
体活性材料は化学構造、即ち生体活性を変えることなし
に広い範囲の分子量を有する極性または非極性の生体活
性材料を混入することができる柔軟な方法において構成
することができる薬剤搬送系。
体活性材料は化学構造、即ち生体活性を変えることなし
に広い範囲の分子量を有する極性または非極性の生体活
性材料を混入することができる柔軟な方法において構成
することができる薬剤搬送系。
２）バイオソーム形成マトリックス（BFM）と生体活性
材料とから成り、該生体活性材料は生体内でバイオソー
ムを形成しかつ非極性で両親媒性の脂質誘導体を組み合
わせることによりバイオソーム形成の量を変えることが
できる薬剤搬送系。
材料とから成り、該生体活性材料は生体内でバイオソー
ムを形成しかつ非極性で両親媒性の脂質誘導体を組み合
わせることによりバイオソーム形成の量を変えることが
できる薬剤搬送系。
３）脂質マトリックスと生体活性材料とから成り、該生
体活性材料を血管外吸収促進、非経口薬剤搬送または長
期間の局部的な薬剤搬送のような多目的用途に使用させ
ることができ、脂質を組み合わせることによりその目的
を柔軟な方法で達成させることができる薬剤搬送系。
体活性材料を血管外吸収促進、非経口薬剤搬送または長
期間の局部的な薬剤搬送のような多目的用途に使用させ
ることができ、脂質を組み合わせることによりその目的
を柔軟な方法で達成させることができる薬剤搬送系。
４）脂質マトリックスと生体活性材料とから成り、該生
体活性材料は熱力学的に安定である薬剤搬送系。
体活性材料は熱力学的に安定である薬剤搬送系。
５）薬剤と担体とが同時に減少される薬剤搬送系。
６）プロテイン、ペプチド、多糖類のような高分子量の
化合物の経口投与を改善することができる薬剤搬送系。
化合物の経口投与を改善することができる薬剤搬送系。
本発明は脂質マトリックス、すなわちバイオソーム形
成マトリックスの構造に関し、該バイオソーム形成マト
リックスは投与後生体内でバイオソームを形成し、そし
てバイオ利用性の改善、長期間の解放目的または制御可
能な解放目的のごとき特別の理由に必要とされる場合に
適宜な生体活性材料を組み込むことができる。
成マトリックスの構造に関し、該バイオソーム形成マト
リックスは投与後生体内でバイオソームを形成し、そし
てバイオ利用性の改善、長期間の解放目的または制御可
能な解放目的のごとき特別の理由に必要とされる場合に
適宜な生体活性材料を組み込むことができる。
各種の変形例および同等物を本発明の精神および範囲
から逸脱することなしに本発明の化合物、その構成およ
び方法において用いることができ、本発明を以下の特別
な実施例に限定するものではない。
から逸脱することなしに本発明の化合物、その構成およ
び方法において用いることができ、本発明を以下の特別
な実施例に限定するものではない。
実施例 実施例１ ダイズ（Ｉ）からの1.25gの燐脂質を1.25gのグリセリ
ド混合部（II）に添加させ、そして60℃で12時間静かに
撹拌させる。次いで2.50gのトリグリセリド（III）を添
加させそして全体の混合物を60℃で１時間撹拌させる。
ド混合部（II）に添加させ、そして60℃で12時間静かに
撹拌させる。次いで2.50gのトリグリセリド（III）を添
加させそして全体の混合物を60℃で１時間撹拌させる。
実施例２ ダイズ（Ｉ）からの1.25gの燐脂質を1.25gのグリセリ
ド混合物（II）に添加させ、そして60℃で12時間静かに
撹拌させる。次いで2.50gのトリグリセリド（III）を添
加させそして全体の混合物を60℃で１時間撹拌させる。
ド混合物（II）に添加させ、そして60℃で12時間静かに
撹拌させる。次いで2.50gのトリグリセリド（III）を添
加させそして全体の混合物を60℃で１時間撹拌させる。
実施例３ ダイズ（Ｉ）からの1.25gの燐脂質を1.25gのグリセリ
ド混合物（II）に添加させ、そして60℃で12時間静かに
撹拌させる。次いで2.50gのトリグリセリド（III）を添
加させそして全体の混合物を60℃で１時間撹拌させた。
ド混合物（II）に添加させ、そして60℃で12時間静かに
撹拌させる。次いで2.50gのトリグリセリド（III）を添
加させそして全体の混合物を60℃で１時間撹拌させた。
実施例４ ダイズ（Ｉ）からの1.25gの燐脂質を1.25gのグリセリ
ド混合物（II）に添加させ、そして60℃で12時間静かに
撹拌させる。次いで2.50gのトリグリセリド（III）を添
加させそして全体の混合物を60℃で１時間撹拌させる。
ド混合物（II）に添加させ、そして60℃で12時間静かに
撹拌させる。次いで2.50gのトリグリセリド（III）を添
加させそして全体の混合物を60℃で１時間撹拌させる。
実施例５ ダイズ（Ｉ）からの1.25gの燐脂質を1.25gのグリセリ
ド混合物（II）に添加させ、そして60℃で12時間静かに
撹拌させる。
ド混合物（II）に添加させ、そして60℃で12時間静かに
撹拌させる。
実施例６ ダイズ（Ｉ）からの1.25gの燐脂質を1.25gのグリセリ
ド混合物（II）および1.16エタノールに添加させる。合
計混合物を60℃で６時間静かに撹拌させる。0.16gのト
リグリセリド（III）を添加させそして全体の混合物を
上昇させた温度で更に１時間撹拌させる。
ド混合物（II）および1.16エタノールに添加させる。合
計混合物を60℃で６時間静かに撹拌させる。0.16gのト
リグリセリド（III）を添加させそして全体の混合物を
上昇させた温度で更に１時間撹拌させる。
実施例７ 15mgのシアノコバラミン（B12）を1.25gのグリセリド
混合物（II）に添加させそして静かに60℃で３時間撹拌
させる。ダイズ（Ｉ）からの1.25gのホスファチジルコ
リンを添加させ、そして撹拌を60℃で６時間継続する。
2.50gのトリグリセリド（III）を添加させ、そして次い
で全体の混合物を上昇させた温度で更に１時間撹拌させ
る。
混合物（II）に添加させそして静かに60℃で３時間撹拌
させる。ダイズ（Ｉ）からの1.25gのホスファチジルコ
リンを添加させ、そして撹拌を60℃で６時間継続する。
2.50gのトリグリセリド（III）を添加させ、そして次い
で全体の混合物を上昇させた温度で更に１時間撹拌させ
る。
実施例８ 15mgのシアノコバラミン（B12）を1.25gのグリセリド
混合物（II）に添加させ、そして静かに60℃で３時間撹
拌させる。ダイズ（Ｉ）からの1.25gのホスファチジル
コリンを添加させ、そして撹拌を60℃で６時間継続す
る。2.50gのトリグリセリド（III）を添加させかつ全体
の混合物を上昇させた温度で更に１時間撹拌させる。
混合物（II）に添加させ、そして静かに60℃で３時間撹
拌させる。ダイズ（Ｉ）からの1.25gのホスファチジル
コリンを添加させ、そして撹拌を60℃で６時間継続す
る。2.50gのトリグリセリド（III）を添加させかつ全体
の混合物を上昇させた温度で更に１時間撹拌させる。
実施例９ 下記の表Ｉにおいて、粘度、溶融温度および溶融エン
タルピーを実施例１ないし８による組成物について測定
した。
タルピーを実施例１ないし８による組成物について測定
した。
粘度は25℃でボーリンブイオーアールレオメータ（Bo
hlin VOR rheometer）で測定した。Tm（位相遷移温度）
およびΔＨ（遷移でエンタルピー変化）は微分走査熱量
測定によって得られた。
hlin VOR rheometer）で測定した。Tm（位相遷移温度）
およびΔＨ（遷移でエンタルピー変化）は微分走査熱量
測定によって得られた。
表Ｉにおいて見ることができるように、使用した脂質
の組み合わせならびに脂肪酸組成物の作用としてバイオ
ソーム形成マトリックス（BFM）に関して各種の物理化
学特性を得ることができる。これは物理的特性の広い多
様性を示すバイオソーム形成マトリックス（BFM）の製
造を可能にする。
の組み合わせならびに脂肪酸組成物の作用としてバイオ
ソーム形成マトリックス（BFM）に関して各種の物理化
学特性を得ることができる。これは物理的特性の広い多
様性を示すバイオソーム形成マトリックス（BFM）の製
造を可能にする。
実施例９ 30mgのシアノコバラミン（B12）を2.50のモノグリセ
リド混合物（II）に添加させ、そして混合物を静かに60
℃で３時間撹拌させる。ダイズ（Ｉ）からの2.50gのホ
スファチジルコリンを添加させ、そして撹拌を60℃で６
時間継続する。5.00gのトリグリセリド（III）を添加さ
せ、そして全体の混合物を上昇させた温度で更に１時間
撹拌させる。
リド混合物（II）に添加させ、そして混合物を静かに60
℃で３時間撹拌させる。ダイズ（Ｉ）からの2.50gのホ
スファチジルコリンを添加させ、そして撹拌を60℃で６
時間継続する。5.00gのトリグリセリド（III）を添加さ
せ、そして全体の混合物を上昇させた温度で更に１時間
撹拌させる。
実施例10 30mgのシアノコバラミン（B12）を2.50gのモノグリセ
リド混合物（II）に添加させ、そして混合物を静かに60
℃で３時間撹拌させる。ダイズ（Ｉ）からの2.50gのホ
スファチジルコリンを添加させ、そして撹拌を60℃で６
時間継続する。5.00gのトリグリセリド（III）を添加さ
せかつ全体の混合物を上昇させた温度で更に１時間撹拌
させる。
リド混合物（II）に添加させ、そして混合物を静かに60
℃で３時間撹拌させる。ダイズ（Ｉ）からの2.50gのホ
スファチジルコリンを添加させ、そして撹拌を60℃で６
時間継続する。5.00gのトリグリセリド（III）を添加さ
せかつ全体の混合物を上昇させた温度で更に１時間撹拌
させる。
図１は外部の水の添加後４分の実施例９による調合物
の顕微鏡写真（倍率＝60×）を示す。図から明らかな通
り、水相と脂質相との間の中間面にバイオソーム形成マ
トリクスからバイオソームとして示した脂質小胞が形成
され、そして外部の水との接触後すぐに引き起こされる
自然発生的な「発芽」機構によってその作用が発生する
と考えられている。
の顕微鏡写真（倍率＝60×）を示す。図から明らかな通
り、水相と脂質相との間の中間面にバイオソーム形成マ
トリクスからバイオソームとして示した脂質小胞が形成
され、そして外部の水との接触後すぐに引き起こされる
自然発生的な「発芽」機構によってその作用が発生する
と考えられている。
図２は外部の水の添加後10秒の実施例10による調合物
の顕微鏡写真（倍率＝60×）を示す。図から見ることが
できるように、脂質相、すなわちバイオソーム形成マト
リックス中に芋虫状の構成体が形成され、該構成体は水
と脂質との間の中間面に向かって移動する。その後、こ
れらの構成体は水と脂質との間の中間面において、本発
明においてバイオソームとして示した球状の脂質小胞に
「発芽」作用により急速に変換される。
の顕微鏡写真（倍率＝60×）を示す。図から見ることが
できるように、脂質相、すなわちバイオソーム形成マト
リックス中に芋虫状の構成体が形成され、該構成体は水
と脂質との間の中間面に向かって移動する。その後、こ
れらの構成体は水と脂質との間の中間面において、本発
明においてバイオソームとして示した球状の脂質小胞に
「発芽」作用により急速に変換される。
実施例９および10おいてバイオソーム形成マトリック
ス（BFM）からのビタミンB12の生体内解放が試験され
た。バイオソーム形成マトリックス（BFM）調合物を20
℃で水に添加させ、次いで水相中のビタミンB12の濃度
を測定する前に３分間振動させた。その調合物を120分
間そのままにしておき、その後繰返し分析を行った。明
瞭な水相を得るために濃度測定の前に遠心分離が45,000
rpmで30分間行われた。結果は表IIに示されている。
ス（BFM）からのビタミンB12の生体内解放が試験され
た。バイオソーム形成マトリックス（BFM）調合物を20
℃で水に添加させ、次いで水相中のビタミンB12の濃度
を測定する前に３分間振動させた。その調合物を120分
間そのままにしておき、その後繰返し分析を行った。明
瞭な水相を得るために濃度測定の前に遠心分離が45,000
rpmで30分間行われた。結果は表IIに示されている。
明らかなように、２つのバイオソーム形成マトリック
ス（BFM）調合物から非常に急速でかつ自然なビタミンB
12の解放が得られた。更に、脂質組成物に依存して、異
なる解放特性が得られた。脂肪酸組成物の僅かな変化の
みで異なる解放特性を付与した。上記表IIに示した実験
による脂質粒子、すなわち実施例９および10から形成さ
れたバイオソームはマルバーン装置（Malvern equipmen
t）を使用するサイズ分析を受けた。そこで得られた結
果が表IIIに示されている。
ス（BFM）調合物から非常に急速でかつ自然なビタミンB
12の解放が得られた。更に、脂質組成物に依存して、異
なる解放特性が得られた。脂肪酸組成物の僅かな変化の
みで異なる解放特性を付与した。上記表IIに示した実験
による脂質粒子、すなわち実施例９および10から形成さ
れたバイオソームはマルバーン装置（Malvern equipmen
t）を使用するサイズ分析を受けた。そこで得られた結
果が表IIIに示されている。
表IIIから明らかなように実施例10と比較して実施例
９に最初に小さなバイオソームが自然発生的に形成され
た。さらに、小さなバイオソーム形成マトリクスに急速
な薬剤解放が見られる（表II参照）。他の関心のある現
象は小さなバイオソームの形成のための時間について表
IIIに示されている。この作用の長い遅れ時間は実施例
９と比較して実施例10に見られ、長い遅れ時間はバイオ
ソーム形成マトリックス（BFM）中の脂質組成物によっ
てこの作用を制御することが可能であることを示してい
る。
９に最初に小さなバイオソームが自然発生的に形成され
た。さらに、小さなバイオソーム形成マトリクスに急速
な薬剤解放が見られる（表II参照）。他の関心のある現
象は小さなバイオソームの形成のための時間について表
IIIに示されている。この作用の長い遅れ時間は実施例
９と比較して実施例10に見られ、長い遅れ時間はバイオ
ソーム形成マトリックス（BFM）中の脂質組成物によっ
てこの作用を制御することが可能であることを示してい
る。
実施例11 ダイズ（Ｉ）からの2.50gのホスファチジルコリンお
よび7.50gのモノグリセリド混合物（II）を60℃で６時
間静かに撹拌させる。1.25gの水を添加させかつ撹拌を
上昇させた温度で更に時間継続する。
よび7.50gのモノグリセリド混合物（II）を60℃で６時
間静かに撹拌させる。1.25gの水を添加させかつ撹拌を
上昇させた温度で更に時間継続する。
実施例12 ダイズ（Ｉ）からの2.50gのホスファチジルコリンお
よび7.50gのモノグリセリド混合物（II）を60℃で６時
間静かに撹拌させる。1.25gのフラグミン（スウェーデ
ン国に所在のカビ ファーマシア社製の高分子量ヘパリ
ン断片の商標名）溶液（120mg/g水）を添加させ、そし
て撹拌を上昇させた温度で更に１時間だけ継続する。
よび7.50gのモノグリセリド混合物（II）を60℃で６時
間静かに撹拌させる。1.25gのフラグミン（スウェーデ
ン国に所在のカビ ファーマシア社製の高分子量ヘパリ
ン断片の商標名）溶液（120mg/g水）を添加させ、そし
て撹拌を上昇させた温度で更に１時間だけ継続する。
実施例13 ダイズ（Ｉ）からの2.50gのホスファチジルコリンお
よび7.50gのモノグリセリド混合物（II）を60℃で６時
間静かに撹拌させる。0.625gのフラグミン（スウェーデ
ン国に所在のカビ ファーマシア社製の高分子量ヘパリ
ン断片の商標名）溶液（120mg/g水）を添加させ、そし
て撹拌を上昇させた温度で更に１時間だけ継続する。
よび7.50gのモノグリセリド混合物（II）を60℃で６時
間静かに撹拌させる。0.625gのフラグミン（スウェーデ
ン国に所在のカビ ファーマシア社製の高分子量ヘパリ
ン断片の商標名）溶液（120mg/g水）を添加させ、そし
て撹拌を上昇させた温度で更に１時間だけ継続する。
実施例14 ダイズ（Ｉ）からの2.50gのホスファチジルコリンお
よび7.50gのモノグリセリド混合物（II）を60℃で６時
間静かに撹拌させる。1.25gのフラグミン（スウェーデ
ン国に所在のカビ ファーマシア社製の高分子量ヘパリ
ン断片の商標名）溶液（120mg/g水）を添加させ、そし
て撹拌を上昇させた温度で更に１時間だけ継続する。
よび7.50gのモノグリセリド混合物（II）を60℃で６時
間静かに撹拌させる。1.25gのフラグミン（スウェーデ
ン国に所在のカビ ファーマシア社製の高分子量ヘパリ
ン断片の商標名）溶液（120mg/g水）を添加させ、そし
て撹拌を上昇させた温度で更に１時間だけ継続する。
実施例15 ダイズ（Ｉ）からの2.50gのホスファチジルコリンお
よび7.50gのモノグリセリド混合物（II）を60℃で６時
間静かに撹拌させる。0.625gのフラグミン（スウェーデ
ン国に所在のカビ ファーマシア社製の高分子量ヘパリ
ン断片の商標名）溶液（120mg/g水）を添加させ、そし
て撹拌を上昇させた温度で更に１時間だけ継続する。
よび7.50gのモノグリセリド混合物（II）を60℃で６時
間静かに撹拌させる。0.625gのフラグミン（スウェーデ
ン国に所在のカビ ファーマシア社製の高分子量ヘパリ
ン断片の商標名）溶液（120mg/g水）を添加させ、そし
て撹拌を上昇させた温度で更に１時間だけ継続する。
37℃で水中に形成されたバイオソームのサイズ分布が
マルバーン装置（Malven equipment）を使用して実施例
15のものに関して決定された。バイオソーム形成マトリ
ックス（BFM）調合物を17時間水中で静かに振動させ、
これに脂質相を水相から分離するために遠心分離を追随
させた。結果は表IVに示されている。
マルバーン装置（Malven equipment）を使用して実施例
15のものに関して決定された。バイオソーム形成マトリ
ックス（BFM）調合物を17時間水中で静かに振動させ、
これに脂質相を水相から分離するために遠心分離を追随
させた。結果は表IVに示されている。
実施例15のものはまた皮下注射によりラビットに投与
された。血液サンプルが集められ、そしてフラグミン
（商標名）のプラズマ濃度が時間の関数として分析され
た。結果は表Ｖに示されている。
された。血液サンプルが集められ、そしてフラグミン
（商標名）のプラズマ濃度が時間の関数として分析され
た。結果は表Ｖに示されている。
表Ｖに見ることができるように、フラグミン（商標）
の一定の解放と長時間の解放が生体内で得られた。それ
は本発明によって一定の量で非常に水溶性の高い高分子
量化合物を生体内に搬送することができるものと考えら
れている。
の一定の解放と長時間の解放が生体内で得られた。それ
は本発明によって一定の量で非常に水溶性の高い高分子
量化合物を生体内に搬送することができるものと考えら
れている。
実施例16ないし23は本発明の柔軟性を示す本発明に基
づく各種の調合物を示す。これらの実施例は各生体活性
化合物が異なる物理化学特性を有する場合のビタミンB1
2のような非常に複雑な分子ならびに例えばパスピロン
のような低分子量化合物、および例えばヘパリン断片
（フラグミン、商標名）のような高分子量分子を混入す
ることができることを示す。
づく各種の調合物を示す。これらの実施例は各生体活性
化合物が異なる物理化学特性を有する場合のビタミンB1
2のような非常に複雑な分子ならびに例えばパスピロン
のような低分子量化合物、および例えばヘパリン断片
（フラグミン、商標名）のような高分子量分子を混入す
ることができることを示す。
実施例16 150mgのシアノコバラミン（B12）を12.50gのモノグリ
セリド混合物（II）に添加させ、そして静かに60℃で３
時間撹拌させる。ダイズ（Ｉ）からの12.50gのホスファ
チジルコリンを添加させ、そして撹拌を60℃で６時間継
続する。25.00gのトリグリセリド（III）を添加させ、
次いで全体の混合物を上昇温度で更に１時間撹拌させ
る。
セリド混合物（II）に添加させ、そして静かに60℃で３
時間撹拌させる。ダイズ（Ｉ）からの12.50gのホスファ
チジルコリンを添加させ、そして撹拌を60℃で６時間継
続する。25.00gのトリグリセリド（III）を添加させ、
次いで全体の混合物を上昇温度で更に１時間撹拌させ
る。
実施例17 150mgのシアノコバラミン（B12）を12.50gのモノグリ
セリド混合物（II）に添加させ、そして静かに60℃で３
時間撹拌させる。ダイズ（Ｉ）からの12.50gのホスファ
チジルコリンを添加させ、そして撹拌を60℃で６時間継
続する。25.00gのトリグリセリド（III）を添加させ、
そして全体の混合物を上昇温度で更に１時間撹拌させ
る。
セリド混合物（II）に添加させ、そして静かに60℃で３
時間撹拌させる。ダイズ（Ｉ）からの12.50gのホスファ
チジルコリンを添加させ、そして撹拌を60℃で６時間継
続する。25.00gのトリグリセリド（III）を添加させ、
そして全体の混合物を上昇温度で更に１時間撹拌させ
る。
実施例18 150mgのシアノコバラミン（B12）を33.30gのモノグリ
セリド混合物（II）に添加させ、そして静かに60℃で３
時間撹拌させる。ダイズ（Ｉ）からの11.10gのホスファ
チジルコリンを添加させ、そして撹拌を60℃で６時間継
続する。5.60gの水を添加させ、そして全体の混合物を
上昇させた温度で更に１時間撹拌させる。
セリド混合物（II）に添加させ、そして静かに60℃で３
時間撹拌させる。ダイズ（Ｉ）からの11.10gのホスファ
チジルコリンを添加させ、そして撹拌を60℃で６時間継
続する。5.60gの水を添加させ、そして全体の混合物を
上昇させた温度で更に１時間撹拌させる。
実施例19 15mgのシアノヒドロキシコバラミン アセテートを1.
25gのグリセリド混合物（II）に添加させ、そして静か
に60℃で３時間撹拌させる。ダイズ（Ｉ）からの1.25g
のホスファチジルコリンを添加させ、そして撹拌を60℃
で６時間継続する。2.50gのトリグリセリド（III）を添
加させ、そして全体の混合物を上昇させた温度で更に１
時間撹拌させる。
25gのグリセリド混合物（II）に添加させ、そして静か
に60℃で３時間撹拌させる。ダイズ（Ｉ）からの1.25g
のホスファチジルコリンを添加させ、そして撹拌を60℃
で６時間継続する。2.50gのトリグリセリド（III）を添
加させ、そして全体の混合物を上昇させた温度で更に１
時間撹拌させる。
実施例20 15mgのシアノヒドロキシコバラミン アセテートを1.
25gのグリセリド混合物（II）に添加させ、そして静か
に60℃で３時間撹拌させる。ダイズ（Ｉ）からの1.25g
のホスファチジルコリンを添加させ、そして撹拌を60℃
で６時間継続する。2.50gのトリグリセリド（III）を添
加させ、そして全体の混合物を上昇させた温度で更に１
時間撹拌させる。
25gのグリセリド混合物（II）に添加させ、そして静か
に60℃で３時間撹拌させる。ダイズ（Ｉ）からの1.25g
のホスファチジルコリンを添加させ、そして撹拌を60℃
で６時間継続する。2.50gのトリグリセリド（III）を添
加させ、そして全体の混合物を上昇させた温度で更に１
時間撹拌させる。
実施例21 ダイズ（Ｉ）からの2.50gのホスファチジルコリンお
よび7.50gのモノグリセリド混合物（II）を60℃で６時
間静かに撹拌させる。2.0mlのフラグミン（スウェーデ
ン国に所在のカビ ファーマシア社製の高分子量ヘパリ
ン断片の商標名）溶液（334mg/g水）を添加させ、そし
て撹拌を上昇させた温度で更に１時間だけ継続する。
よび7.50gのモノグリセリド混合物（II）を60℃で６時
間静かに撹拌させる。2.0mlのフラグミン（スウェーデ
ン国に所在のカビ ファーマシア社製の高分子量ヘパリ
ン断片の商標名）溶液（334mg/g水）を添加させ、そし
て撹拌を上昇させた温度で更に１時間だけ継続する。
実施例22 10mgのバスピロン塩酸を50mgのモノグリセリド混合物
（II）に添加させ、そして混合物を60℃で１時間静かに
撹拌させる。200mgのジグリセリド（III）およびダイズ
（Ｉ）からの250mgのホスファチジルコリンを添加さ
せ、そして撹拌を60℃で３時間継続する。500mgのトリ
グリセリド（IV）を添加させ、そして合計の混合物を上
昇した温度で更に10分間撹拌させる。
（II）に添加させ、そして混合物を60℃で１時間静かに
撹拌させる。200mgのジグリセリド（III）およびダイズ
（Ｉ）からの250mgのホスファチジルコリンを添加さ
せ、そして撹拌を60℃で３時間継続する。500mgのトリ
グリセリド（IV）を添加させ、そして合計の混合物を上
昇した温度で更に10分間撹拌させる。
実施例23 20mgの補酵素Q10を200mgのジグリセリド（II）および
ダイズ（Ｉ）からの250mgのホスファチジルコリンに添
加させ、そして混合物を60℃で６時間静かに撹拌させ
る。500mgのトリグリセリド（III）を添加させ、そして
合計の混合物を上昇した温度で更に１時間撹拌させる。
ダイズ（Ｉ）からの250mgのホスファチジルコリンに添
加させ、そして混合物を60℃で６時間静かに撹拌させ
る。500mgのトリグリセリド（III）を添加させ、そして
合計の混合物を上昇した温度で更に１時間撹拌させる。
図面の簡単な説明 図１は本発明の実施例９による調合物の顕微鏡写真を
示す説明図である。
示す説明図である。
図２は本発明の実施例10による調合物の顕微鏡写真を
示す説明図である。
示す説明図である。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/00,9/08 - 9/107 A61K 9/127,47/24,47/44 B01J 13/00,13/02
Claims (15)
- 【請求項１】生体活性材料と、異なる極性のクラスから
選ばれた少なくとも２つの脂質成分の特定の系とから構
成し、少なくとも１つの脂質成分を脂質系の５ないし50
％（w/w）の量の両親媒性で極性を有する２重層形成燐
脂質にし、少なくとも１つの脂質成分を非極性のモノグ
リセリド、ジグリセリド、又はトリグリセリド若しくは
その混合物にし、外部の水又は水成媒体との接触後に水
相と脂質相との間の中間面に離散脂質粒子を自然発生的
に形成させることを特徴とする水を有しない液体又は半
固体の脂質粒子形成マトリックス。 - 【請求項２】非極性の脂質成分には8:0カプリレートお
よび10:0のカプラートの混合物を有するトリグリセリド
を含有させたことを特徴とする請求項１に記載の脂質粒
子形成マトリックス。 - 【請求項３】非極性の脂質成分には18:2リノレアート、
18:1オレアートおよび16:0パルミタートの混合物を有す
るトリグリセリドを含有させたことを特徴とする請求項
１又は請求項２に記載の脂質粒子形成マトリックス。 - 【請求項４】非極性の脂質成分には8:0カプリレートお
よび10:0カプラートの混合物を有するモノグリセリドを
含有させたことを特徴とする請求項１ないし請求項３の
いずれか１項に記載の脂質粒子形成マトリックス。 - 【請求項５】両親媒性で極性を有する２重層形成燐脂質
の量を脂質系の10から50％（w/w）までの範囲にさせた
ことを特徴とする請求項１に記載の脂質粒子形成マトリ
ックス。 - 【請求項６】両親媒性で極性を有する２重層形成燐脂質
の量を脂質系の25から50％（w/w）までの範囲にさせた
ことを特徴とする請求項５に記載の脂質粒子形成マトリ
ックス。 - 【請求項７】両親媒性で極性を有する２重層形成燐脂質
をホスファチジルコリンにしたことを特徴とする請求項
１に記載の脂質粒子形成マトリックス。 - 【請求項８】両親媒性で極性を有する２重層形成燐脂質
を50％（w/w）の量のホスファチジルコリンにしたこと
を特徴とする請求項７に記載の脂質粒子形成マトリック
ス。 - 【請求項９】生体活性材料を薬剤、除草剤、殺虫剤、肥
料、食品および化粧品用の成分または添加剤の群から選
択したことを特徴とする請求項１に記載の脂質粒子形成
マトリックス。 - 【請求項１０】生体活性材料の量をマトリックスの70％
（w/w）以下、好ましくは50％（w/w）以下にしたことを
特徴とする請求項１または請求項９に記載の脂質粒子形
成マトリックス。 - 【請求項１１】両親媒性で極性を有する脂質成分または
非極性の脂質成分を生体活性それ自体と混合させるか、
または溶液中で混合させることを特徴とする請求項１な
いし請求項10のいずれか１項に記載の脂質粒子形成マト
リックスの製造方法。 - 【請求項１２】１つまたは複数の非極性の脂質と生体活
性材料とをまず最初に混合させ、その後その混合物を両
親媒性で極性を有する１つまたは複数の脂質と混合させ
ることを特徴とする請求項11に記載の脂質粒子形成マト
リックスの製造方法。 - 【請求項１３】薬剤用の担体系として請求項１ないし請
求項10のいずれか１項に記載の脂質粒子形成マトリック
スを使用する脂質粒子形成マトリックスの使用方法。 - 【請求項１４】請求項１ないし請求項10のいずれか１項
に記載の脂質粒子形成マトリックスを含有すると共に担
体を含有する口、直腸、鼻、膣、目または非経口に投与
するための賦形剤、クリーム、軟膏、カプセルおよび錠
剤のような薬物組成物。 - 【請求項１５】腸、非経口、鼻、膣内、目に投与するた
めのまたは皮膚、傷口または粘膜膜体に局部的に投与す
るための薬剤組成物を製造するために請求項１ないし請
求項10のいずれか１項に記載の脂質粒子形成マトリック
スを使用する脂質粒子形成マトリックスの使用方法。
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